Einleitung
Spacer sind Inhalierhilfen für Dosieraerosole, die entwickelt wurden, um die Applikation von Wirkstoffen in die Atemwege zu verbessern [1 ]
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[5 ]. Unter dem Begriff „Spacer“ werden verschiedene dem Dosieraerosol vorgeschaltete Hohlraumsysteme subsumiert [1 ]
[4 ]
[5 ].
Sie werden verwendet, wenn Patienten ein Dosieraerosol nicht optimal einsetzen können, beispielsweise, weil sie die Auslösung des Sprühstoßes und die Inhalation zeitlich nicht zu koordinieren vermögen [1 ]
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[9 ]. Ein weiteres Einsatzgebiet für Spacer ist die Vermeidung von sprayassoziierten Irritationen, zum Beispiel durch einen Kältereiz („cold freon effect“) im Mund-Rachen-Raum [9 ]
[10 ]. Von großer Bedeutung ist die Reduktion der oropharyngealen Deposition insbesondere von inhalativen Glukokortikoiden (ICS). Dies vermindert Nebenwirkungen.
Die ersten Dosieraerosole, Medihaler EPI und Medihaler ISO, eingeführt im Jahre 1956, verfügten über ein im Vergleich zu heutigen Präparaten sehr langes (7,6 cm) Mundstück [1 ].
Das erste Dosieraerosol wurde also quasi mit einem Spacer geboren (siehe [Abb. 1 ]).
Abb. 1 Das erste Dosieraerosol „Medihaler Iso“, das aus einer kunststoffbeschichteten Glasampulle, einem 50 µl Dosierventil und einem langen Mundstückadapter aus Kunststoff bestand (mit freundlicher Genehmigung der 3M UK).
Bereits 1958 wurde bei den ersten Asthma-Behandlungen mit ICS (aerosolisiertes Prednisolon und Hydrocortison) eine zusätzliche Mundstückverlängerung (14 inches, 35,56 cm) in Verbindung mit einem Dosieraerosol eingesetzt, um die Deposition dieser Steroide im Mund-Rachen-Raum zu reduzieren [6 ]. Dieses Mundstück verringerte zwar die applizierte Dosis, verbesserte aber das Verhältnis von extrathorakaler Deposition zur intrathorakalen Deposition. Spacer sind also so alt wie die Dosieraerosole, deren Funktion sie unterstützen sollen.
Die Qualität der Dosieraerosole hat sich im Lauf der Zeit verbessert. Der entscheidende Fortschritt bei der Entwicklung der Dosieraerosole ging einher mit der Umstellung von FCKW-Treibgasen (Fluorchlorkohlenwasserstoffe) auf HFA-Treibmittel (Hydrofluoroalkane) um die Jahrtausendwende [11 ]
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[16 ]
[17 ]. Die umwelt- und ozonschädigenden FCKW-Treibgase wurden ersetzt durch HFA, die umweltverträglicher sind. Heute werden höhere Lungendepositionswerte mit HFA-Dosieraerosolen erzielt als mit den historischen FCKW-Präparaten. Einige der modernen Dosieraerosole setzen das Aerosol in einer Qualität frei, die einen Spacer hinsichtlich der Mund-Rachen-Deposition nicht zwingend erforderlich macht. Auch die Auswirkungen von Koordinationsfehlern auf die Lungendeposition werden durch Aerosole mit kleinen Partikeln (Tröpfchen und Feststoff) vermindert [12 ]. Andererseits wurde nicht bei allen Dosieraerosolen diese Möglichkeit einer grundsätzlichen Produktverbesserung genutzt [10 ]
[17 ]. Dadurch sind heute Dosieraerosole im Markt, die sehr unterschiedliche Aerosolqualitäten aufweisen, die auch relevant sind in Bezug auf die Frage, ob die Anwendung eines Spacers für das jeweilige Applikationssystem notwendig ist oder nicht. Für die meisten Dosieraerosole gilt, dass wir deren spezifische aerosolphysikalische Eigenschaften nicht kennen bzw. diese dem Verordnenden nicht kommuniziert werden.
Ebenso wie die Dosieraerosole wurden die Spacersysteme im Laufe der Zeit verbessert und an aktuelle Erkenntnisse und Entwicklungen angepasst [1 ].
Veränderungen im Bereich der Devicezulassungen haben einen Einfluss auf die Auswahl einer Spacer-Dosieraerosol-Kombination.
Diese Veränderungen im Bereich der Devices, der Aerosolqualität und der zulassungsrechtlichen Rahmenbedingungen machen den Spacer zu einem aktuellen Thema. Diese Übersicht soll den aktuellen Stellenwert der Spacernutzung in der Inhalationstherapie bei Erwachsenen hervorheben.
Spacer spielen eine zentrale Rolle in der Therapie von Kindern unter 6 Jahren, weil die kognitiven Voraussetzungen für eine koordinierte Inhalation nicht gegeben sind und die systemische Steroiddosis so gering wie möglich sein sollte. Die Sinnhaftigkeit der Spacernutzung in dieser Altersgruppe ist unstrittig und braucht daher keine Neubetrachtung. Einzelne Aspekte aus diesem Artikel können aber auch für die Spaceranwendung bei Kindern hilfreiche Informationen liefern.
Material und Methoden
Die systematische Literaturrecherche wurde für den Zeitraum von 1956 bis 2016 durchgeführt, mit dem Ziel, sämtliche Literatur zu den verschiedenen Spacerdevices und Nebenwirkungen der Anwendung von Dosieraerosolen zu erfassen. Als Suchbegriffe wurden verwandt: “add-on device”, “holding chamber”, “valved holding chamber”, “tube spacer”, “spacer”, “throat deposition”, “MDI coordination” in Verbindung mit den Begriffen: “MDI”, “metered dose inhaler”, “pMDI”, “p&b” (press and breathe) und “Dosieraerosol”, da der Begriff Spacer auch in vielen anderen technischen Bereichen genutzt wird. Das Suchergebnis wurde auf Vollständigkeit überprüft durch den Vergleich mit zitierter Literatur aus Review-Artikeln zum Thema Spacer und gegebenenfalls ergänzt. Ferner wurde Literatur genutzt, die von den Autoren über Jahre gesammelt und archiviert wurde.
Ergebnisse
Was ist ein Spacer?
Ein Spacer ist eine Inhalierhilfe und ein Zubehörteil für Dosieraerosole. Spacer bestehen in der Regel aus Plastik oder Metall und sind sehr unterschiedlich hinsichtlich Form und Größe [1 ]
[3 ].
Die Aufgabe eines Spacers ist es, große Partikel (Treibmitteltröpfchen mit Wirkstoff oder Wirkstoff in fester Form), die das Mundstück des Dosieraerosols verlassen, aus der Sprühwolke abzufangen und durch eine räumliche und zeitliche Verlängerung der Wegstrecke zwischen Dosieraerosolmundstück und Mundraum des Patienten die Masse und Geschwindigkeit der Partikel zu reduzieren. Diese nun kleineren und langsameren Partikel werden nur noch zu einem geringen Teil im Mund-Rachen-Raum abgeschieden. Lokale Nebenwirkungen, die durch die Deposition von Wirkstoff im Mundraum eintreten können, werden minimiert [1 ]
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[4 ]
[5 ]. Eine weitere primäre Aufgabe des Spacers besteht darin, die Koordination zwischen Auslösen des Gerätes und dem Inhalationsbeginn zu entkoppeln. Diesen Effekt zeigen aber nur Spacer ab einem bestimmten Volumen.
Was bewirken Spacer?
Vermeidung einer hohen oropharyngealen Deposition von ICS und somit Vermeidung lokaler Nebenwirkungen (Soor)
Die Häufigkeit, einen Mund-Rachen-Soor infolge der Inhalation von ICS zu entwickeln, wird in der Literatur sehr unterschiedlich angegeben.
Barnes et al. kommen in einem Review-Artikel über die Wirksamkeit und Sicherheit von ICS zu dem Ergebnis, dass die Häufigkeit von Candidiasis oder Soor nach Anwendung von ICS für erwachsene Patienten bei 5 % liegt [17 ].
Eine US-Studie untersuchte in einer retrospektiven Analyse, wie häufig eine begleitende antimykotische Behandlung für Patienten erforderlich war, die mit ICS behandelt wurden. 2,6 % der ICS-Patienten wurden so begleitend therapiert, was nahelegt, dass die ICS-Nebenwirkung behandlungsbedürftig war [18 ].
Kaliner et al. (2005) konnten als Ergebnis eines Delphi-Prozesses folgende Verteilung der Häufigkeit lokaler Nebenwirkungen nach der Anwendung von ICS ermitteln: Orale Candidiasis (5,6 %), Husten (5,3 %), Soor (4,8 %) und Dysphonie (4,1 %) [19 ].
In einem weiteren Übersichtsartikel wurden in Deutschland zugelassene ICS hinsichtlich ihrer Pharyngitis-/Soor-Wahrscheinlichkeit aufgelistet. Diese lag bei 4 – 14 % [20 ].
In einer zahlenmäßig umfangreichen retrospektiven Datenbank-Analyse (n = 12 897 vs. n = 26 834) wurde die Häufigkeit des Auftretens einer oralen Candidiasis bei der Anwendung von HFA-BDP-Dosieraerosol (HFA-BDP = Hydrofluoroalkane-Beclometasondipropionat) verglichen mit FP/SAL-Diskus® (FP/SAL = Fluticasonpropionat/Salmeterolxinafoat). Oropharyngeale Candidiasis trat in der HFA-BDP-Gruppe bei 2,7 % der Patienten auf gegenüber 3,2 % in der FP/SAL-Kohorte [21 ].
Es gibt möglicherweise wirkstoffspezifische Unterschiede bezüglich der Häufigkeit des Auftretens oropharyngealer Nebenwirkungen. Diese wurden auch schon in Metaanalysen beschrieben [22 ]. Allerdings wurden bei der Interpretation der Ergebnisse die produkt- bzw. devicespezifischen Eigenschaften wie Partikelgröße der Wirkstoffteilchen (Feststoffe oder Treibgasgemische, Tröpfchen) oder Austrittsgeschwindigkeiten, die zu einer unterschiedlichen Mund-Rachen-Deposition führen können, nicht berücksichtigt [22 ].
Eine hohe oropharyngeale Deposition ist zu erwarten, wenn Aerosolteilchen mit einer hohen Partikelmasse inhaliert werden und/oder wenn diese eine hohe Geschwindigkeit haben. Partikel mit einer hohen Masse sind zum Beispiel Teilchen mit einem aerodynamischen Teilchendurchmesser von > 3 – 10 µm. Bei Dosieraerosolen sind dies meist Tröpfchen, in denen der Wirkstoff im Treibmittel gelöst oder suspendiert vorliegt. Aufgrund der Massenträgheit fliegen diese Teilchen geradeaus und können somit nicht dem Atemstrom folgen. Sie deponieren durch Aufprall (Impaktion) im Mund-Rachen-Raum.
Eine Reduktion der oropharyngealen Deposition durch die Verwendung eines Spacers ist möglich, weil dieses Hilfsmittel in der Lage ist, die Geschwindigkeit und/oder die Teilchengröße des Aerosols deutlich zu reduzieren. Der Haupteffekt der Spacer besteht darin, große, nicht respirable Partikel zurückzuhalten. Spacer mit größeren Volumina stellen zudem mehr respirable Partikel zur Verfügung. Die Verdunstung der Treibgaströpfchen, in denen je nach Wirkstärke mehr oder weniger Wirkstoff als Suspension oder in gelöster Form vorliegt, findet im Hohlraum des Spacers und nicht im Mund-Rachen-Raum statt.
Die Teilchen verlieren im Spacer an Geschwindigkeit und werden kleiner, da die großen Tröpfchen verdampfen und somit kleinere Wirkstoffpartikel (Restpartikel) entstehen.
Jede Verlängerung der Wegstrecke zwischen Mundstück des Dosieraerosols und Patient (Mund) begünstigt die Teilchengrößenreduktion durch die umgebende Luft (Verdunstung und damit Massenreduktion) und die Verminderung der Teilchengeschwindigkeit (Bremseffekt). Selbst einfachste Hilfsmittel zeigen diesen Effekt [23 ]
[24 ]. Wilkes et al. konnten zeigen, dass ein simples Papprohr (Länge 11,5 cm) aus dem Zentrum einer Toilettenpapierrolle eine deutliche Erhöhung des Feinpartikelanteils (Teilchen < 4,7 µm) und eine Reduktion der Mund-Rachen-Deposition bewirkt [23 ]. Auch einfache Plastikflaschen unterschiedlicher Größe (237 ml, 500 ml, 1000 ml, 1500 ml), als Spacer umfunktioniert, zeigen diesen Effekt und führen zu einer drastischen Reduktion der oropharyngealen Deposition [24 ]. Sheth et al. untersuchten in vitro die Wirkstofffreisetzung bei der Anwendung eines Dosieraerosols (HFA-BDP, 80 µg) und des Dosieraerosols plus Spacer (AeroChamber® ) im Vergleich zu verschiedenen kostenlosen Abstandshaltern (Toilettenpapierrolle, Papierhandtuchrolle, zusammengerolltes Papier, kleine und große Plastikflaschen und Vernebler-Reservoir-Tube). Im Hinblick auf die freigesetzte respirable Masse waren Plastikflaschen und die verschiedenen Papierrollen dem AeroChamber® überlegen [25 ].
Als gesichert gilt, dass die oropharyngeale Deposition durch die Verwendung eines Spacers weitgehend reduziert wird und somit auch die oropharyngealen Irritationen und Nebenwirkungen. Die Größenordnung der Reduktion ist abhängig von verschiedenen Spacereigenschaften. Insgesamt gilt, dass Spacersysteme die oropharyngeale Deposition um das 7 – 20fache verringern, also von ca. 70 % auf bis zu 5 % [2 ].
Vermeidung von Heiserkeit
Heiserkeit (Dysphonie) ist eine häufige Nebenwirkung der ICS-Inhalation [17 ]. Es gibt große Unterschiede hinsichtlich der Inzidenzraten bei verschiedenen Studien, die durch methodische Faktoren zu erklären sind [26 ]
[27 ]. Auch werden unterschiedliche Inzidenzraten für verschiedene ICS und Devices beschrieben [26 ]. Da aber die ICS mit unterschiedlichen Devices appliziert wurden und selbst unter gleichen Devices enorme Depositionsunterschiede auftreten können, sind die Ergebnisse nicht eindeutig und allgemeingültig.
Als Ursache für das Auftreten von Heiserkeit bei Anwendung von ICS werden eine Stimmbandmyopathie oder Mukosaveränderungen angenommen, andere Ursachen sind jedoch nicht auszuschließen [27 ]. Bei einer Routine HNO Untersuchung werden diese Veränderungen unerkannt bleiben.
In einer Studie inhalierten 255 Patienten ein ICS (BDP oder Budesonid [BUD]). Die Kontrollgruppe enthielt 100 Patienten, die keine ICS inhalierten. 58 % der ICS-Gruppe berichtete von Heiserkeit bzw. anderen Rachensymptomen im Vergleich zu 13 % in der Kontrollgruppe. Es waren keine Unterschiede zwischen BDP und BUD zu verzeichnen. Die Symptome traten bei Frauen häufiger auf. Die Nutzung von Spacern, in diesem Fall Large Volume Spacer (Volumatic® und Nebuhaler® ), hatte keinen Effekt auf die Häufigkeit des Auftretens der Symptome [28 ].
Auch in einer ausführlichen Übersichtsarbeit über die Wirksamkeit und Verträglichkeit der ICS kommen die Autoren zu dem Schluss, dass eine Spaceranwendung das Auftreten von Heiserkeit nicht verringert [17 ]. Eine Untersuchung der Häufigkeit von Heiserkeit bei Kindern kam zu deutlich niedrigeren Inzidenzen (14,1 %) [29 ]. Eine Dysphonie trat bei Kindern, die einen Spacer benutzten, häufiger auf als bei der Inhalation von ICS mit Dosieraerosol alleine [29 ].
Nach unseren Erfahrungen handelt es sich bei Heiserkeit nach ICS-Inhalation um eine Myopathie des Stimmapparates, die unabhängig von einem Soorbefall auftreten kann und die nur mittels stroboskopischer Untersuchung objektivierbar ist. Diese Nebenwirkung wird durch eine Spacerbenutzung im Gegensatz zum Soor entsprechend der aktuellen Literatur nicht signifikant reduziert. Obwohl es keine eindeutigen Erkenntnisse gibt, ob Spacer einen Einfluss auf die Häufigkeit von Heiserkeit haben, werden Spacer allgemein zur Vermeidung dieser Nebenwirkung empfohlen [27 ].
Vermeidung von Koordinationsfehlern bei der Anwendung von Dosieraerosolen
Durch die zusätzliche Nutzung eines Spacers soll die zeitliche Koordination erleichtert und somit Anwendungsfehler vermieden werden.
Eine Koordination zwischen Einatmung und Sprühstoßauslösung ist bei der Inhalation mit Dosieraerosolen für den gewünschten Therapieerfolg von entscheidender Bedeutung. Diese Koordination gelingt nicht allen Patienten zufriedenstellend. Etwa 50 % der Patienten sind nicht in der Lage, ein Dosieraerosol hinsichtlich der Koordination von Inhalation und Sprühstoßauslösung optimal anzuwenden [9 ]. Bei einem Teil dieser Patienten können die Koordinationsfehler gravierend sein, sodass sie eine effektive Therapie unmöglich machen [30 ]
[31 ].
Die Dimension und die klinische Bedeutung der Fehlanwendungen werden von den frühen Untersuchungen zu diesem Thema bis heute sehr unterschiedlich bewertet [7 ]
[8 ]
[30 ]
[31 ]. Molimard et al. (2003) zeigten, dass 28 % der Patienten, die ein Dosieraerosol anwendeten, mindestens einen kritischen (therapierelevanten) Fehler begingen [31 ]. Melani et al. (2011) bewerten diesen Patientenanteil deutlich niedriger. Sie fanden heraus, dass nur 12 % der Patienten bei einer Dosieraerosolanwendung kritische Fehler machten [30 ]. In dieser Studie waren Koordinationsfehler ein Teil der kritischen Anwendungsfehler. Der Anteil der kritischen Anwendungsfehler bei Dosieraerosolen war damit deutlich niedriger als bei den ebenfalls in dieser Studie untersuchten Pulverinhalatoren (Turbohaler® 44 %, Diskus® und Handihaler® jeweils 35 %) [30 ], obwohl die Anwendung von DPI keine Koordination erfordert.
Generell können Koordinationsfehler zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit und einer reduzierten Asthmakontrolle führen [32 ].
Die Benutzung eines Spacers mit einem geringen Volumen erfordert ebenso wie die Anwendung der Dosieraerosole eine Koordination. Bei Spacersystemen mit größerem Volumen wird der Sprühnebel in den Spacer abgegeben und kann dort ohne große Wirkstoffverluste für 1 bis 2 Sekunden verbleiben. Die Zeitphase innerhalb derer die Koordination von Sprühstoßauslösung und Inhalationsbeginn stattfinden sollte, verschiebt sich von Sekundenbruchteilen auf einige Sekunden. Länger als 3 bis 4 Sekunden sollte diese Verzögerung der Inhalation nicht betragen, da ansonsten deutliche Wirkstoffverluste hauptsächlich durch den Einfluss der Gravitation auftreten [33 ]
[34 ].
Diese Aussage gilt auch für Spacer, die antistatische Beschichtungen aufweisen, sowie für Metallspacer (siehe Antistatische Spacer) [35 ]
[36 ].
Daher müssen die Patienten hinsichtlich der korrekten Inhalationstechnik bei der Spacernutzung geschult werden [1 ]
[37 ].
Vermeidung einer Reizung im Rachenbereich („cold freon effect“)
Spacer reduzieren die Impaktion von Wirkstoff und wirkstofffreien Tröpfchen im Mund-Rachen-Bereich. Dadurch reduzieren sie die Wahrscheinlichkeit von Irritationen im Vergleich zur Dosieraerosol-Anwendung ohne Spacer [4 ].
Der „cold freon effect“ ist eine Reizung der Schleimhäute durch den kalten Sprühnebel eines Dosieraerosols, sodass manche Patienten den Inhalationsvorgang nach Sprayauslösung abbrechen. Die Kälte entsteht durch Verdunsten der Treibgasanteile. Jede Verlängerung der Wegstrecke durch Abstandshalter oder großvolumige Spacer erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass das Treibgas verdunstet, bevor es den Rachenraum erreicht. Dadurch steigt die Temperatur des Aerosols. Da gleichzeitig auch die Impaktionswahrscheinlichkeit reduziert wird, sind Spacer in der Lage, diesen „Reiz“ zu minimieren.
Die Aerosoltemperaturen der marktüblichen Dosieraerosole im Mund-Rachen-Raum sind sehr unterschiedlich. Einige Produkte erreichen Temperaturwerte unterhalb von − 30 °C, andere liegen deutlich im Plusbereich [10 ]. Brambilla et al. fanden bei 10 verschiedenen Dosieraerosolen Spraytemperaturwerte von − 54 bis + 4 °C. Bei diesen Dosieraerosolen konnten durch Spacernutzung die Spraytemperaturen auf Umgebungstemperatur angehoben werden [38 ]. Weiterhin wurde beschrieben, dass die Temperatur der Sprays in folgender Reihenfolge von der Formulierung abhängig ist: HFA-Suspension < FCKW-Suspension < HFA-Lösung. Diese Aussage ist heute nicht mehr zutreffend, weil exemplarisch für eine HFA-Suspension mit einer ICS/LABA-Fixkombination (FP/FORM) gezeigt wurde, dass sie ein vergleichsweise warmes Spray abgibt [39 ]. Weitere Details hierzu finden sich im Kapitel „Eigenschaften der Dosieraerosole“.
Erhöhung der Lungendeposition von Wirkstoffen durch Spaceranwendung
Newman et al. konnten in einer Studie zur Deposition (Szintigrafie) von Dosieraerosolen mit und ohne Inhalationshilfe zeigen, dass ohne Spacer lediglich 8,7 % der Testsubstanz (99 m Tc-markiertes Teflon) die Lunge erreichte, während 80,9 % im oropharyngealen Bereich deponierte. Dieses Verhältnis veränderte sich gravierend nach Verwendung eines großvolumigen Spacers. Die Lungendeposition stieg auf 20,9 %, der oropharyngeal deponierte Anteil sank auf 16,5 % [40 ]. Noch bessere Ergebnisse konnten mit einem Volumatic® -Spacer gezeigt werden [41 ]. Dempsey et al. konnten durch Messungen der systemischen Bioverfügbarkeit zeigen, dass die Inhalation mit einem FP-Dosieraerosol (FCKW) entweder mit oder ohne großvolumigen Spacer zu einem 1:2 Depositionsergebnis führt. In dieser Studie waren die Anwender trainiert, die Inhalation richtig durchzuführen. Die Spacernutzung führte also zu einer Verdopplung der inhalierten Wirkstoffmenge [42 ].
Verschiedene Untersuchungen kamen zu dem Ergebnis, dass die Nutzung eines Spacers im Vergleich zur Dosieraerosolanwendung ohne Hilfsmittel zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen hinsichtlich der Lungendeposition führt [5 ]
[43 ].
Morén et al. beschreiben, dass großvolumige Spacer geringere Wirkstoffmengen durch Deposition an der Spacerwand zurückhalten als kleinvolumige [44 ]. Der Grund hierfür ist, dass großvolumige Spacer die komplette Sprühwolke räumlich aufnehmen können, während bei kleineren Volumina ein häufigerer Wandkontakt der Aerosolteilchen bei Ausdehnung der Wolke auftritt [44 ]. In einer Studie von Feddah et al. wurden verschiedene Dosieraerosole mit unterschiedlichen Spacern getestet. Die meisten Spacer schienen die am Mundstück des Spacers freigesetzte Feinpartikeldosis (FPD = fine particle dose) im Vergleich zur Dosieraerosolapplikation ohne Spacer zu erhöhen. Es gab aber auch gegenteilige Ergebnisse. Feddah et al. zeigten, dass Spacer und Dosieraerosole nicht beliebig kombiniert werden können bzw. Daten einer Dosieraerosol-Spacer-Kombination nicht auf eine andere übertragen werden können [45 ]. Sie untersuchten den Output (Wirkstofffreisetzung) an Feinpartikeln (FPD) bei BDP-Dosieraerosolen in Kombination mit verschiedenen Spacern. Sie fanden bei der Verwendung von verschiedenen Spacern mit einem bestimmten Dosieraerosol in zwei Fällen eine Erhöhung (+ 77,7 % und + 41,3 %) dieser Feinpartikelmasse im Vergleich zum Output des Dosieraerosols allein. Bei einem anderen Spacer war die FPD sogar geringer (−21,4 %) als bei Dosieraerosolanwendung ohne Spacer. Bei einem weiteren Dosieraerosol verbesserten alle genutzten Spacer den freigesetzten Feinpartikelanteil [45 ].
In-vitro-Messungen der Partikelfreisetzung eines ICS/LABA-Dosieraerosols (LABA = „long-acting beta-agonist“) ergaben, dass einer der Spacer keine Veränderung der freigesetzten Wirkstoffmenge bewirkte, zwei andere aber die Wirkstoffabgabe am Mund über den Spacer reduzierten [46 ].
Bei einer anderen ICS/LABA-Kombination führte der Einsatz eines Spacers zu einer deutlichen Erhöhung (ICS 41 %, LABA 45 %) der Lungendeposition [47 ].
Barry und OʼCallaghan untersuchten die Freisetzung von unterschiedlichen Wirkstoffen bei sieben verschiedenen Spacerdevices [48 ]. Für DNCG (Di-Natrium-Cromoglicat) und Salbutamol bestätigten sie eine höhere Wirkstoffabgabe der großvolumigen Spacern im Vergleich zu solchen mit kleineren Volumina. Für BDP waren die Unterschiede weniger ausgeprägt. Die Studie zeigte, dass unterschiedliche Spacer deutlich unterschiedliche Mengen eines Medikaments zur Inhalation zur Verfügung stellen und dass unterschiedliche Wirkstoffe (Dosieraerosol-Präparate) bei untersuchten Spacertypen unterschiedliche Output-Ergebnisse erzielen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass das Performance-Ergebnis einer Kombination aus Spacer und Dosieraerosol bekannt sein sollte, bevor eine entsprechende Verordnung erfolgt.
Die gleichen Autoren kamen in einer In-vitro-Untersuchung zum Einfluss der Wirkstoffe, Flussverzögerungseffekte, Luftflussunterschiede und Spacerreinigung auf die Wirkstofffreisetzung bei verschiedenen Spacern (Babyhaler® , Volumatic® und AeroChamber® ) zu dem Ergebnis, dass Spacer für jeden Wirkstoff, für den sie eingesetzt werden sollen, bewertet werden müssen [49 ].
Die Anwendung eines Spacers (AeroChamber® oder Volumatic® ) mit extrafeinem HFA-BDP veränderte nicht die Lungendeposition im Vergleich zur Dosieraerosol-Anwendung, reduzierte aber zusätzlich die niedrige oropharyngeale Ablagerung von Wirkstoff von ca. 29 % auf ca. 2 % der freigesetzten Dosis [50 ].
Wird das gleiche Dosieraerosol mit Spacern unterschiedlicher Hersteller appliziert, können sich beträchtliche Dosisschwankungen ergeben [51 ]
[52 ]. In einer Untersuchung von Bisgaard et al. konnte ein Wechsel des Spacers die applizierte Dosis sogar verdoppeln [51 ].
Alle diese Untersuchungsresultate zeigen, dass bei einem Dosieraerosol der Wechsel zu einem anderen Spacer zu völlig anderen Ergebnissen hinsichtlich der Aerosolqualität (FPD) und der Lungendeposition führen kann [5 ].
Diese Erkenntnisse haben mittlerweile auch Eingang in die Anwendungsempfehlungen verschiedener Guidelines gefunden [52 ]
[53 ]. Die GINA-Empfehlungen stellen fest, dass die Größe eines Spacers die zur Inhalation verfügbare Wirkstoffmasse in einer sehr komplexen Art und Weise, in Abhängigkeit vom verschriebenen Wirkstoff und Dosieraerosol, beeinflussen und dass die Dosisfreisetzung von Spacer zu Spacer variieren kann [52 ].
Spacer sind daher nicht beliebig austauschbar.
Eigenschaften unterschiedlicher Spacerformen
Abstandshalter (Tube Spacer) vergrößern die Wegstrecke zwischen Mundstück und Mund des Patienten. Die Sprühstoßwolke (englisch „plume“) und die darin transportierten Partikel (Feststoffpartikel, Treibmitteltröpfchen mit und ohne Wirkstoff, sonstige Aerosolbestandteile) werden durch die Umgebungsluft abgebremst und verlieren dadurch an Geschwindigkeit. Je länger die Wegstrecke ist, desto mehr wird das Aerosol abgebremst. Dadurch wird der Mund-Rachen des Patienten mit einer zeitlichen Verzögerung erreicht. Über diese zusätzliche Strecke können Treibmitteltröpfchen verdunsten und die transportierten Partikel an Größe verlieren. Durch die Reduktion der Geschwindigkeit und der Größe sinkt die Wahrscheinlichkeit einer Impaktion im Mund-Rachenraum.
Bei der Anwendung eines Tube Spacers ist eine exakte zeitliche Koordination von Inspiration und Auslösung des Dosieraerosols erforderlich, wie auch bei der Anwendung ohne diese Inhalationshilfe [1 ].
Spacer mit Einwegventilen (Valved Holding Chambers, VHC) verlängern ebenfalls die Weg- und Zeitstrecke und haben damit die gleichen Einflüsse auf die Aerosoldynamik wie andere Spacer auch. VHC sind Kammersysteme, die über ein Einwegventil mit einem niedrigen Flusswiderstand verfügen. Durch das Einwegventil kann der Spacer geleert werden (Inhalation), aber es kann keine Atemluft in den Spacer gelangen (Exhalation). Davon profitieren in erster Linie die Patienten, die nicht koordinieren können [1 ]. Es gibt sowohl großvolumige (z. B. Nebuhaler® ) als auch kleinvolumige VHC. Auch die Ventiltechnik kann sehr unterschiedlich sein [1 ].
Den Unterschieden der VHC in Form und Größe entsprechend, sind die In-vitro- und In-vivo-Depositionsergebnisse dieser Spacergruppe sehr variabel [1 ].
VHC sind anderen Spacerformen bei der Lösung von Koordinationsproblemen und Patienten, die mit Ruheatmung inhalieren, überlegen [1 ]. Der besondere Vorteil dieses Spacertyps ist, dass Patienten, die mit einem sehr geringen Volumen inhalieren (Ruheatmung), den Spacer mit mehreren Inhalationsvorgängen leeren können [1 ].
Großvolumige Spacer (Large Volume Spacer) haben ein großes Kammervolumen (≥ 750 ml) und bezüglich der Wirkstofffreisetzung Vorteile gegenüber den kleinvolumigen Spacern (< 200 ml) [1 ]. Die FPD (Anteil der Dosis < 4,7 µm), die ein Spacer abgibt, erhöht sich mit dem Spacervolumen. Diese Korrelation besteht bis zu einem Volumen von einem Liter [54 ]. Größere Volumina bringen keinen Zusatzvorteil. Der Größe eines Spacers sind also Grenzen gesetzt [54 ].
Großvolumige Spacer haben gegenüber kleineren Spacern den Vorteil einer höheren Lungendeposition [1 ]
[55 ]. Es gibt aber auch Studienergebnisse, die zeigen, dass kleinvolumige Spacer (150 – 200 ml) hinsichtlich der Aerosolqualität mit großvolumigen vergleichbar sind [56 ].
Der Nachteil der großvolumigen Spacer ist, dass sie groß und auffällig sind und nicht in jede Tasche passen („pocketability“) [1 ].
Newman und Newhouse kommentierten den Effekt der Spacergröße folgendermaßen: „Während die Wirksamkeit dieser Geräte vom einen zum anderen variieren und Ingenieure sich wahrscheinlich für die effizientesten, also in aller Regel die größten, entscheiden würden, haben Kliniker andere Faktoren zu berücksichtigen, um eine optimale Patienten-Compliance zu erhalten [43 ].“
Antistatische Spacer
OʼCallaghan ließ bereits 1991 den ersten antistatischen Spacer patentieren [1 ]. Er konnte zeigen, dass antistatisch beschichtete Spacer die Wirkstofffreisetzung aus einem Spacer deutlich verbesserten [57 ].
Nicht antistatische Plastikspacer können, vor allem wenn sie neu sind, sehr viel Wirkstoff zurückhalten [58 ]
[59 ]
[60 ]
[61 ]. Dies haben verschiedene Untersuchungen gezeigt. Priming, also die Freisetzung von nicht inhalierten Hüben in den Spacer, erhöhte den Output an Wirkstoff durch Neutralisation der elektrostatischen Ladung der Spacerwände [62 ]
[63 ]. Auch die Art der Reinigung kann die Aufladung der Plastikteile stark beeinflussen [63 ].
Wildhaber et al. [63 ] und Pierart et al. [64 ] untersuchten den Einfluss verschiedener Coating-Methoden auf die Freisetzung von Salbutamol aus einem Volumatic® Spacer. Sie empfahlen, Spacer mit ionischen Detergentien zu waschen, um die elektrostatischen Einflüsse auf den Aerosoloutput zu minimieren und den respirablen Anteil sowie die Lungendeposition zu erhöhen. Kenyon et al. konnten zeigen, dass die elektrostatische Ladung eines Spacers die Höhe der Lungendeposition beeinflusst. Sie empfahlen die Verwendung von Metallspacern, weil diese keine elektrostatischen Ladungen tragen können [62 ].
Dass auch in antistatischen Spacern Wirkstoff vermehrt deponiert, wenn zwischen Füllung und Entleerung zu viel Zeit verstreicht, konnte in Untersuchungen von Zuberbuhler et al. und Suggett et al. gezeigt werden (siehe [Abb. 2 ]) [35 ]
[36 ]. Auch bei der Verwendung eines Metallspacers ist nach 5 Sekunden Verzögerung zwischen Füllung und Entleerung die freigesetzte Dosis um ca. 40 % reduziert [35 ]. Ein Test mit FP (FP-HFA, 125 μg) ergab eine deutliche Reduktion der FPD in Abhängigkeit von der Verzögerungszeit und zeigte, dass die Anwendung verschiedener Spacer zu unterschiedlichen Ergebnissen führen kann [36 ].
Es gibt heute verschiedene Spacer, die antistatische Eigenschaften aufweisen. Bezüglich der abgegebenen Dosis bieten sie erhebliche Vorteile gegenüber nicht entsprechend präparierten Vorschaltsystemen.
Abb. 2 Von verschiedenen antistatischen Spacern freigesetzte Feinpartikelmasse. Mittelwerte in µg (FP-HFA, 125 µg) bei verschiedenen Verzögerungszeiten zwischen Dosieraerosolauslösung und Inhalation (nach [36 ]).
Spacer bei beatmeten und intubierten Patienten
Spacer bei beatmeten und intubierten Patienten
Auch bei dieser Patientengruppe können Aerosole über Vernebler, Dosieraerosol und Respimat® mit Hilfe eines Spacers verabreicht werden. Der Spacer kann in das Schlauchsystem des beatmeten Patienten eingebracht werden. Ein Abstand von 15 cm zum Tubus wird empfohlen.
Speziell für diese Anwendung entwickelte Spacer sind im Handel erhältlich (siehe [Tab. 1 ]).
Der Combihaler® hat die Besonderheit, dass sowohl ein Vernebler (Aeroneb® ) als auch ein Dosieraerosol und der Respimat® appliziert werden können.
Dosieraerosol und Respimat® sollten mit Beginn der Inspiration ausgelöst werden.
Eine Befeuchtung sollte während der Inhalation ausgeschaltet werden. Das am Beatmungsgerät eingestellte Atemzugvolumen sollte in diesem Zeitraum über 500 ml liegen [14 ]. Weiter erhöhen eine verlängerte Inspirationszeit (I:E über 0,3) und ein niedriger Inspirationsfluss die Lungendeposition.
In der Notfallsituation eines akuten Asthmaanfalls empfiehlt die Asthma-Leitlinie die Anwendung eines SABA (short-acting beta2 -agonist) stets in Verbindung mit einem Spacer [52 ].
Tab. 1
In Deutschland verfügbare Spacersysteme.
Spacer
Spacerart
Volumen
Besonderheiten
Reinigung
Ausführungen
AeroChamber® Plus Flow-Vu
VHC, Spacer mit geringem Volumen, antistatisch
149 ml
1 x wöchentlich
Mundstück; Maske > 5 Jahre – Erwachsene; Maske 1 – 5 Jahre; Maske 0 – 18 Monate; tracheotomierte Patienten
AeroChamber® MV
Spacer mit geringem Volumen
145 ml
bei invasiven mechanischen Beatmungssystemen einsetzbar
Einmalgebrauch
Aerochamber® mini
Spacer mit geringem Volumen
110 ml
bei mechanischen Beatmungssystemen einsetzbar
Einmalgebrauch
RC-Compact Space Chamber plus®
VHC, Spacer mit geringem Volumen
160 ml
auskochbar und spülmaschinenfest
Mikrowellenbeutel verfügbar
Vor dem ersten Gebrauch und anschließend mindestens wöchentlich
Mundstück; Maske > 5 Jahre – Erwachsene; Maske 1 – 5 Jahre; Maske 0 – 1 Jahr; tracheotomierte Patienten
RC-Chamber reusable®
VHC, Spacer mit geringem Volumen
230 ml
wiederaufbereitbarer Spacer für den Mehrpatientengebrauch in der Klinik
vor dem ersten Gebrauch und anschließend mindestens wöchentlich
Mundstück; Maske > 5 Jahre – Erwachsene; Maske 1 – 5 Jahre; Maske 0 – 1 Jahr; tracheotomierte Patienten
Combi-Haler®
VHC, Spacer mit geringem Volumen
210 ml
bei invasiven und nichtinvasiven mechanischen Beatmungssystemen einsetzbar
Einmalgebrauch, keine Reinigung. Nicht sterilisierbar.
Anschluss für Verwendung mit Dosieraerosol und vibrierendem Mesh-Vernebler.
Combi-Haler Solo®
VHC, Spacer mit geringem Volumen
210 ml
bei invasiven und nichtinvasiven mechanischen Beatmungssystemen einsetzbar
Einmalgebrauch, keine Reinigung. Nicht sterilisierbar
Anschluss für Verwendung mit Dosieraerosol
OptiChamber Diamond®
VHC, Spacer mit geringem Volumen
141 ml
1 x wöchentlich
Mundstück; zusätzliche Masken: kleine Maske, mittlere Maske, große Maske
Vortex®
VHC, Spacer mit geringem Volumen, Metallspacer, antistatisch
210 ml
Metallspacer
vor Erstgebrauch, regelmäßig und bei sichtbarer Verschmutzung unmittelbar nach der Anwendung
Mundstück; Maske Erwachsene; Maske > 2 Jahre; Maske 0 – 2 Jahre; tracheotomierte Patienten
Able Spacer™
VHC, Spacer mit geringem Volumen, antistatisch
135 ml
1 x wöchentlich
Mundstück; zusätzliche Masken: Silikon Maske Small (Kleinkind); Silikon Maske Medium (Kind); Silikon Maske Large (Erwachsener); PVC Maske Small (Kleinkind); PVC Maske Medium (Kind);
PVC Maske Large (Erwachsener)
Babyhaler®
VHC
350 ml [5 ]
vor Erstgebrauch und nach jedem Gebrauch
Spacer mit Maske
Volumatic®
Spacer mit großem Volumen
750 ml [5 ]
vor Erstgebrauch, danach zweimal pro Woche
Jetspacer®
Spacer mit geringem Volumen
Druckbehältnis bereits anwendungsbereit im Jetspacer
einmal pro Woche, bei Bedarf öfter
A2A spacer™
VHC, antimikrobiell, Spacer mit geringem Volumen, zusammenklappbar, sehr gering statisch
210 ml
Spacer und Masken sind antimikrobiell und gering statisch. Sichtbare Ventilbewegung, alle Dosieraerosole einsetzbar
Einzelteile in warmem Seifenwasser waschen. Einzelteile an der Luft trocknen lassen. Nicht zu reinigen mit Spülwasser/Abwaschwasser
A2A Spacer in Box
A2A Spacer mit antimikrobieller Maske Small (klein) in Box
A2A Spacer mit antimikrobieller Maske Medium (Kind) in Box
DispozABLE spacer™
Spacer mit geringem Volumen
Einweg-Spacer ohne Ventil
227 ml
Spacer kann direkt aus der Box, mit einfachem Zusammenbau und ohne Vorwaschen genutzt werden.
z. B. in Notaufnahme oder in der Schule
Einweg! Nur für den Einmalgebrauch.
10 „Behälter“ und 20 Kappen in einer Box.
Bulk-Option beinhaltet 200 „Behälter“ und 400 Kappen
Flo-Tone™ (CR) spacer
Minispacer
Tube Spacer
nicht bekannt
konzipiert als Trainingstool für Dosieraerosolanwendung mit Spacerfunktion
Für die Nutzung als „Minispacer“ sollte Flo-Tone (CR) an die Mundstückform und an den Gerätewiderstand (Pfeifton) des jeweiligen Dosieraerosolpräparats angepasst sein.
Eigenschaften der Dosieraerosole
Seit der Einführung der Dosieraerosole im Jahre 1956 hat sich am äußeren Erscheinungsbild und an der Handhabung dieser Inhalationssysteme nicht viel geändert. Die Produkt- und Aerosoleigenschaften hinsichtlich des Wirkstofftransports in die Atemwege konnten aber in den letzten Jahren durch die Umstellung von FCKW-Treibgasen auf umweltfreundlichere HFA-Treibmittel in Einzelfällen sehr deutlich verbessert werden [5 ]
[10 ]
[11 ]
[12 ]
[15 ]
[16 ]
[63 ]
[65 ].
Verschiedene Publikationen heben hervor, dass neue Dosieraerosole im Vergleich zu älteren Systemen einen langsameren und wärmeren Sprühstoß freisetzen [5 ]
[11 ]
[15 ]. Diese qualitativen Verbesserungen einzelner Dosieraerosole können aber nicht auf alle HFA-Produkte übertragen werden [10 ]
[16 ].
Die Unterschiede der Spraygeschwindigkeiten und -temperaturen sind nur für wenige Aerosole beschrieben, aber von Device zu Device sehr groß (siehe [Abb. 3 ]) [10 ]. Sie sind von Bedeutung, wenn die Spraytemperatur im Mund-Rachen-Raum sehr niedrig ist und dadurch eine Reizung auslöst („cold freon effect“).
Abb. 3 Unterschiede der Aufprallkraft bei verschiedenen Dosieraerosolen mit unterschiedlichen Treibgasen (nach [10 ]).
Gabrio et al. untersuchten bei verschiedenen Dosieraerosolen mit unterschiedlichen Treibmitteln den Aufpralldruck und die Spraytemperatur nach einigen Zentimetern hinter der Austrittsdüse [10 ]. Die Performanceunterschiede zwischen den einzelnen Produkten waren sehr groß ([Tab. 2 ]). Die von Gabrio et al. gemessenen Werte zeigen, dass Dosieraerosole sehr unterschiedliche Austrittsgeschwindigkeiten, hier als Aufprallkraft dargestellt, aufweisen. Diese Werte sind relevant für eine eventuelle Deposition im Oropharynx. Sie zeigen aber auch, dass der Wechsel der Treibgase von FCKW auf HFA nicht für alle Präparate eine Geschwindigkeitsreduktion und Temperaturoptimierung gebracht hat (siehe [Abb. 2 ]) [10 ].
Tab. 2
Aufprallkraft und Sprühstoßtemperatur verschiedener Dosieraerosole mit unterschiedlichen Treibgasen (n = 15 für die Aufpralldaten, n = 10 für die Temperaturdaten) (nach [10 ]).
Wirkstoffgruppe
Präparat (Wirkstoff und Treibgas)
Maximale Aufprallkraft in mN (SD)
Minimale Sprühstoßtemperatur in °C (SD)
Steroide
(FP-FCKW)
102,4 (6,5)
−21,3 (11,1)
(FP- HFA)
116,8 (8,8)
−16,7 (9,8)
(BDP- FCKW)
106,1 (8,1)
−32,2 (5,7)
(BDP- FCKW)
101,3 (6,0)
−16,0 (12,9)
(BDP- HFA, 50 µg)
34,3 (2,6)
3,7 (1,4)
(BDP- HFA,100 µg)
31,9 (2,5)
3,0 (1,4)
Betamimetika
(Salbutamol-FCKW)
94,9 (5,6)
−30,2 (5,0)
(Salbutamol-HFA)
104,4 (8,0)
−9,2 (10,2)
(Salbutamol-HFA)
29,3 (2,3)
7,8 (3,4)
Auch für jüngere Produkte, z. B. Dosieraerosole mit ICS/LABA-Fixkombinationen sind solche Unterschiede gemessen worden. Johal et al. verglichen die Spraygeschwindigkeiten zweier Dosieraerosole (FP/SAL und FP/FORM). Die mittlere Sprühgeschwindigkeit der FP/FORM-Kombination war im Abstand von 9,5 cm vom Dosieraerosolmundstück um zirka ein Drittel niedriger im Vergleich zu FP/SAL (10,08 vs. 15,55 m/s). Die kurz nach Austritt aus dem Dosieraerosol gemessene minimale Temperatur („minimum impaction temperature“) betrug bei FP/FORM + 5,9 °C im Vergleich zu − 37,8 °C beim Vergleichspräparat. Diese Temperaturen der Sprays näherten sich mit größerer Entfernung vom Mundstück rasch an und erwärmten sich nach 9,5 cm auf Umgebungstemperatur (ca. 20 °C). Insbesondere die Unterschiede der Austrittsgeschwindigkeit können einen Einfluss auf die Höhe der Lungendeposition haben [39 ].
Die Lungendeposition eines BDP-Dosieraerosols konnte von 5,5 % der freigesetzten Dosis (FCKW-BDP) auf 56,1 % (HFA-BDP) gesteigert werden [16 ]
[64 ]
[66 ]. Gleichzeitig wurde die oropharyngeale Deposition von 94 % der freigesetzten Dosis auf ca. 29 % reduziert [12 ]. Durch die erhöhte Lungendeposition konnte die Dosis um 60 % reduziert werden.
Die marktüblichen Dosieraerosole unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Aerosoleigenschaften deutlich. Es werden unterschiedliche Ventiltechnologien eingesetzt [65 ]. Die Zahl der freigesetzten Wirkstoffteilchen (Tröpfchen) pro Hub beispielsweise variiert von einigen Hunderttausend bis zu über einer Milliarde [67 ]. Auch die Tröpfchengröße und die nach Verdunstung resultierenden Partikel können sich deutlich unterscheiden [68 ]. Allerdings gibt es zur Tröpfchengröße der einzelnen Präparate und deren Dynamik kaum Literatur, obwohl gerade diese Partikel, die unmittelbar nach Austritt des Sprays aus den Dosieraerosolventilen entstehen, ausschlaggebend sind für den Anteil der Mund-Rachen-Deposition und für die Frage, ob ein Spacer zur Reduktion dieser Deposition benötigt wird oder nicht.
Meistens wird der MMAD-Wert („mass median aerodynamic diameter“, Massenmedian des aerodynamischen Teilchendurchmessers) für den Vergleich der Teilchengröße verschiedener Dosieraerosole herangezogen [2 ]
[3 ]. Der MMAD kann bei Dosieraerosolen aber nur eingeschränkt für die Beschreibung der Aerosolqualität und die Vorhersage der Lungendeposition genutzt werden, da bei diesem Wert nur die Partikel Berücksichtigung finden, die überhaupt in das Messgerät gelangen. Die Teilchen, die vor dem Messgerät in einem vorgeschalteten Rachen oder Rohrbogen verloren gehen, werden gar nicht berücksichtigt. Bei einigen pMDI kann dieser Wert über 50 % des freigesetzten Aerosols betragen. Deshalb kommt dem Feinpartikelanteil in diesem Zusammenhang eine bedeutendere Rolle zu (siehe übernächster Absatz).
In die Lunge kann nur so viel Wirkstoff gelangen, wie der Mund-Rachen-Raum durchlässt [69 ]. Für die Mund-Rachen-Deposition sind in erster Linie die großen Tröpfchen verantwortlich (Masse und Geschwindigkeit), die noch nicht verdampft sind [70 ].
Intrathorakal ist der MMAD für die Verteilung von Wirkstoff in die Lungenregionen (Verhältnis der zentralen zur peripheren Deposition = „C/P ratio“) verantwortlich. Große Partikel deponieren eher zentral, kleine eher peripher [2 ]
[71 ]
[72 ].
Für die Höhe der oropharyngealen Deposition (und damit auch für die Notwendigkeit der Anwendung eines Spacers) und für die Gesamtdeposition des Aerosols in der Lunge ist also nicht die Größe des MMAD entscheidend. Bedeutender für die Dimension der Lungendeposition ist der jeweilige Feinpartikelanteil des Präparates. Der Feinpartikelanteil, den ein Inhalator abgibt, ist der Anteil der freigesetzten Partikel unterhalb einer definierten Größenordnung (meist < 4,7 µm) an der insgesamt freigesetzten Dosis.
MMAD, Feinpartikelmasse und Feinpartikelanteil werden in vitro mit sogenannten Impaktoren ermittelt, zum Beispiel dem „Andersen Cascade Impactor“ (ACI) oder „Next Generation Impactor“ (NGI). Dabei werden Partikel in Abhängigkeit von ihrer Größe auf verschiedenen Impaktorebenen abgeschieden und ein Partikelspektrum erstellt. Es gelangt aber bei der Teilchengrößenmessung bei Dosieraerosolen nur ein geringer Teil (± 50 %) der freigesetzten Partikel in die Messapparatur. Ein Großteil des freigesetzten Aerosols wird nicht gemessen. Unverdampfte und/oder große Partikel ( > 10 µm) werden nicht erfasst. Im Falle des ACI werden sie im Bereich der Zuleitung zum Impaktor, dem Impaktorhals oder „Throat“ deponiert, der bezüglich der Depositionwahrscheinlichkeit in etwa dem Mund-Rachen-Raum eines Menschen entspricht.
Es kann also sein, dass ein Präparat mit einer üblichen Partikelgröße von ca. 3 µm (MMAD) einen vergleichbaren oder höheren Feinpartikelanteil (MMAD < 4,7 µm) freisetzt als ein Präparat mit „extrafeinen“ Teilchen (MMAD = 1,4 µm) [73 ]. Publizierte In-vitro-Daten ergaben für BDP/FORM (1,4 µm MMAD) eine „Throat“-Deposition im ACI von ca. 53 % der abgemessenen Dosis; die In-vivo-Ergebnisse zeigten ebenfalls eine Mund-Rachen-Deposition von 55 % [74 ]. FP/FORM mit dem höheren MMAD (3,3 µm) zeigte in vitro eine „Throat“-Deposition von 32 % der freigesetzten Wirkstoffmasse [75 ].
Für die Frage, ob eine Spaceranwendung bei einem Dosieraerosol notwendig ist oder nicht, spielt also der MMAD eine untergeordnete Rolle. Entscheidender sind die Tröpfchengröße des Aerosols und die Austrittsgeschwindigkeit des Sprays. Bei Präparaten mit großen Tröpfchen oder hoher Austrittsgeschwindigkeit bewirken Spacer über zusätzlichen Raum und Zeit eine Verbesserung der Aerosolqualität.
Zur Tröpfchengröße der einzelnen Präparate und deren Dynamik wurde keine Literatur gefunden, die zu Produktvergleichen herangezogen werden könnte.
Suspensionsaerosole können grundsätzlich hinsichtlich der Lungendeposition vergleichbare Ergebnisse erzielen wie Lösungsaerosole. Da sich einzelne Produkte aber sehr stark unterscheiden, muss jedes Produkt individuell bewertet werden.
Device- und Spacer-Interaktion
Spacer mit sehr geringem Raumvolumen oder Abstandshalter sind zur Vermeidung von Koordinationsfehlern nicht geeignet [61 ]. Wenn ein Spacer zur Vermeidung von Dosisverlusten wegen mangelhafter Koordination verordnet wird, sind Spacer mit einem größeren Volumen vorzuziehen.
Die unterschiedlichen Aerosoleigenschaften der Dosieraerosole spielen eine Rolle bei der Frage, ob ein Spacer zur Reduktion der oropharyngealen Wirkstoffdeposition benötigt wird. Um die ‚Effektivität‘ eines Spacers hinsichtlich der Erfüllung seiner Funktion in vitro zu beurteilen, ist es notwendig, die Geschwindigkeit der Aerosolwolke und die Tröpfchen-Kinetik zu berücksichtigen [76 ].
Infolge der Dosisreduktion um 60 % bei dem „extrafeinen“ HFA-BDP im Vergleich zu FCKW-BDP und der deutlich reduzierten oropharyngealen Deposition im Vergleich zum FCKW-Produkt wird bei der Anwendung von HFA-BDP ohne Spacer etwa so viel Wirkstoff oropharyngeal deponiert wie bei der Anwendung des FCKW-BDP mit einem Spacer [50 ]
[77 ].
Die Anwendung eines Spacers (Volumatic® oder AeroChamber® ) hatte keinen Einfluss auf die Lungendeposition. Mit anderen Worten: Der Spacer konnte bei diesem Produkt die ohnehin gute Aerosolqualität und die Lungendeposition nicht mehr wesentlich verbessern [50 ]
[77 ].
Für ein Suspensionsaerosol (FP/FORM) wurde in vitro keine Erhöhung der Dosisabgabe und der FPD am Mundstück des Spacers gegenüber dem Mundstück des Dosieraerosols durch einen Spacer (AeroChamber® ) gemessen [46 ]. Somit dürfte auch die Lungendeposition vergleichbar sein. Für eine andere ICS/LABA- Fixkombination wird jedoch in der Fachinformation darauf hingewiesen, dass bei Spacerbenutzung im Vergleich zum Dosieraerosol die Lungendeposition um mehr als 40 % erhöht ist [78 ].
Diese Performanceunterschiede bei den einzelnen Dosieraerosolen sind durch produktspezifische dynamische Prozesse im Bereich der Aerosolwolken und der Tröpfchen zu erklären. Diese Unterschiede erklären auch, warum nicht jeder Spacer zu jedem Dosieraerosol passt und warum Vergleichsuntersuchungen so unterschiedliche Resultate bei der Nutzung von Spacersystemen zeigen.
Die Erkenntnis, dass Spacer und Dosieraerosol zueinander passen müssen, wird mittlerweile auch bei der Zulassung neuer Dosieraerosolprodukte berücksichtigt.
Für Dosieraerosole, die ab 2009 entwickelt und zugelassen wurden, gilt: Wenn für die Anwendung dieses Dosieraerosols ein Spacer empfohlen werden soll, muss die Spacer-Performance beziehungsweise der Einfluss des Spacers auf den freigesetzten Feinpartikelanteil untersucht worden sein [79 ]. In allen eingereichten Dossiers zu Anträgen auf Genehmigungen für das Inverkehrbringen solcher Produkte müssen geeignete Daten bezüglich der Verwendung eines bestimmten benannten Spacers mit einem Dosieraerosol enthalten sein, die einen spezifischen Wirkstoff oder eine spezifische Wirkstoffkombination unterstützen [79 ].
Anwendung und Fehler
Folgende Anwendungsfehler bei der Nutzung von Spacersystemen sind beschrieben worden:
Verzögerte Leerung des Spacers nach Auslösung des Dosieraerosols
Generell gilt: Bei der Nutzung kleinvolumiger Spacer oder von Abstandshaltern muss die Auslösung des Dosieraeraerosols und der Beginn der Inhalationszeit so koordiniert werden, wie dies auch bei Dosieraerosolen ohne Inhalationshilfe der Fall ist [61 ].
Aber auch bei großvolumigen Spacern führt eine verzögerte Leerung nach Auslösung des Dosieraerosols zu einer deutlichen Reduktion der applizierten Dosis [49 ]. Dieses einheitliche Ergebnis wurde bei verschiedenen Spacertypen von Barry und OʼCallaghan 1999 gefunden. In In-vitro-Versuchen mit verzögerter Einatmung von 1, 5, 10 und 20 Sekunden nach Auslösung konnten sie zeigen, dass bei allen getesteten Spacern (Babyhaler® , Volumatic® , AeroChamber® ) die verfügbare FPD einer FP-Applikation (FP-FCKW, 125 µg) nach 5 Sekunden Einatmungsverzögerung gegenüber einer Verzögerung von 1 Sekunde halbiert war. Bei einer niedrigeren Wirkstärke (FP-FCKW 50 µg) war die Halbierung der FPD nach einer Einatemverzögerung von 8 – 9 Sekunden zu messen. Die Halbierung der applizierbaren Dosis lag für BDP (BDP-FCKW, 50 µg) bei etwa 15 Sekunden, für SAL (SAL-FCKW, 25 µg) bei 8 – 10 Sekunden. Für die Wirkstoffe BDP und SAL waren die Reduktionen also nicht ganz so ausgeprägt, aber generell war nach 5 Sekunden ein großer Teil der Wirkstoffmasse nicht mehr verfügbar. Die Empfehlung der Autoren in Bezug auf die getesteten Spacer war, dass die Einatmung unmittelbar nach Auslösung beginnen sollte [49 ].
Ein solcher wirkstoffreduzierender Effekt bei verzögerter Spacerleerung ist auch bei antistatischen Spacerdevices zu messen [36 ]
[80 ].
Mehrfachauslösungen
Barry und O´Callaghan konnten 1994 am Beispiel des Wirkstoffs BDP bei der Applikation von verschiedenen Wirkstärken via Dosieraerosol plus Spacer zeigen, dass multiple Auslösungen (1 bis 10) keinen dosissteigernden Effekt haben [60 ]. Die optimale Wirkstoffausbeute war bei einem Hub mit anschließender Spacerleerung gegeben. Mit jeder weiteren Spacerfüllung nahm der Anteil der Dosis pro Auslösung ab. Mehrfachauslösungen sollten daher vermieden werden.
Inspiratorischer Atemfluss
Ein Vorteil der Spacer ist, dass sie bereits bei Flussraten im Bereich der Ruheatmung effektiv sind und dass für eine erfolgreiche Anwendung keine hohe Atemleistung des Patienten erforderlich ist. Bei sehr niedrigen Flüssen lohnt sich aber, vor allem bei der Nutzung von VHC, also der Nutzung von Ventilsystemen, eine genauere Betrachtung. Ein Ventil eines VHC ist ein Flusswiderstand und muss mit einem Minimalfluss betrieben werden, der in der Lage ist, die Ventile ausreichend zu öffnen und zu schließen. Werden VHC zum Beispiel bei sehr kleinen Kindern mit Ruheatmung (8 – 16 l/min) angewendet, kann es sein, dass die inspiratorische Atemflussrate zu niedrig ist [81 ].
Allgemeine Anwendungsanleitungen für Spacer empfehlen eine Flussrate um die 30 l/min und darunter [14 ]
[82 ]
[83 ]. Eine Untersuchung der freigesetzten Dosis eines Salbutamol Präparates (HFA, 90 μg) bei Flussraten von 5, 15, oder 30 l/min ergab eine verbesserte Wirkstofffreisetzung bei höheren Flussraten [84 ]. Eine exakte Obergrenze für die inspiratorische Flussrate ist für moderne Dosieraerosole und für einzelne Devices und Dosieraerosol-Spacer-Kombinationen nicht publiziert.
Bei modernen Dosieraerosolen mit einem hohen Feinpartikelanteil ist davon auszugehen, dass auch höhere Atemflussraten zu einem guten Depositionsergebnis führen können. Leach et al. verglichen die Lungendepositionswerte eines HFA-BDP-Präparates bei Patienten, die mit unterschiedlichen inspiratorischen Flüssen inhaliert hatten [12 ]. Innerhalb einer Bandbreite der Flüsse von 26 bis137 l/min ergab die statistische Analyse eine vollständige Unabhängigkeit der Lungendeposition vom Atemfluss (p < 0,05). Dies dürfte bei der Anwendung eines Spacers auch der Fall sein. Wo eine sinnvolle Obergrenze für inspiratorische Atemflüsse liegt, ist derzeit unklar.
Hygiene
Die Reinigungsanleitungen der Spacer unterscheiden sich voneinander und sind den jeweiligen Gebrauchsinformationen zu entnehmen. Prinzipiell können Spacer mit Spülmittel ausgewaschen und dann an der Luft getrocknet werden.
Akzeptanz der Spacer
Es ist bekannt, dass Patienten bei der Verwendung von Inhalationsgeräten keine gute Adhärenz zeigen, vermutlich aufgrund der komplexen Abläufe bei der Verabreichung von Aerosolen, im Gegensatz beispielsweise zum Schlucken einer Tablette [1 ]
[85 ].
Dies gilt in besonderem Maße für die Nutzung von Spacern [86 ]. Dabei ist zu unterscheiden zwischen fehlender Kompetenz für eine adäquate Anwendung und fehlender Bereitschaft [87 ].
Die Größe der Spacer spielt ebenfalls eine Rolle hinsichtlich der Bereitschaft von Patienten, diese Devices zu nutzen [1 ]
[87 ]
[88 ].
Die Verbesserung der Adhärenz ist ein Grund, warum es in der Vergangenheit viele Spacerentwicklungen gegeben hat, die zum Ziel hatten, die Spacergröße zu reduzieren, wie z. B. komprimierbare oder zerlegbare Spacer [1 ]. In den letzten Jahren ist ein Trend hin zu eher kleinvolumigen Spacern bei der Zulassung von Dosieraereosolen zu beobachten. Die meisten Zulassungen wurden mit AeroChamber® beantragt (Volumen des AeroChamber Plus® = 149 ml).
Andere Adhärenzverbesserungen sind z. B. sogenannte „Whistles“, mit denen neuere Spacer ausgestattet sind. Sie geben ein akustisches Signal, wenn der inspiratorische Atemfluss zu hoch wird, d. h. die Einatmung eine Schwelle überschreitet [5 ]. Whistles sind ein sinnvolles Tool, aber bedauerlicherweise für die meisten Dosieraerosole ungenau und somit nicht für alle Dosieraerosole geeignet [89 ]. Bei einigen Dosieraerosolen beginnt der Pfeifton bei einer Atemflussrate von 30 l/min, bei anderen erst bei einer Atemflussrate von über 130 l/min. Der Grund sind unterschiedliche Flusswiderstände der Dosieraerosole. Die Whistle ist räumlich oberhalb des Mundstückadapters des Spacers angebracht. Die inspiratorischen Flüsse über Dosieraerosol und Whistle verlaufen parallel. Wenn ein Dosieraerosol einen vergleichsweise hohen Widerstand hat, zieht der Spacer mehr Luft über die Pfeife, weil weniger Luft über die engeren Zwischenräume zwischen Wirkstoffkanister und Gehäusewände des Dosieraerosols fließt. Das Pfeifensignal setzt dann schon bei einer niedrigen Flussrate ein. Bei einem Dosieraerosol mit einem sehr geringen Widerstand wird mehr Luft über das Dosieraerosol gezogen und die Pfeife ertönt erst bei einem sehr hohen Atemfluss und gibt somit eine grundsätzlich falsche Information an den Anwender [89 ].
Generell scheint die Adhärenz bei der Spacer-Anwendung nicht sehr hoch zu sein und die Non-Adhärenz bei großen Spacern ausgeprägter zu sein als bei kleineren. Es ist auch nicht gesichert, ob die Abneigung ein solches Hilfsmittel zu verwenden, bei den Patienten oder bei den Verordnenden größer ist. In einer Studie mit Ärzten und Patienten wurde gefragt: „Was stört am meisten bei den Medikamenten?“ Die mögliche Antwort „Spacerform“ wurde von den Patienten selten gewählt. Die antwortenden Ärzte hingegen überschätzten die Abneigung der Patienten in Bezug auf die Spacerform deutlich [90 ].
Spacer und Pulverinhalationsgeräte
Bei der Anwendung von Pulverinhalatoren müssen Patienten den Inhalationsbeginn nicht mit der Wirkstofffreisetzung koordinieren. Pulverinhalationssysteme deponieren allerdings in vergleichbarer Größenordnung wie Dosieraerosole einen Teil der freigesetzten Wirkstoffmasse im Mund-Rachen-Bereich (Beispiel siehe [Abb. 4 ]).
Abb. 4 Mittlere Depositionswerte (in % der Nominaldosis) von Budesonid bei der Applikation mit verschiedenen Devices (modifiziert nach [91 ]).
Bei der Pulverinhalation wird der Wirkstoff durch die inspiratorische Atemleistung freigesetzt. Damit entfällt im Vergleich zu Dosieraerosolen die Koordinationsproblematik. Gleichzeitig ist diese notwendige Atemleistung der Grund, warum bei Pulverinhalationssystemen ein Spacer nicht verwendet werden kann. Durch den zusätzlichen Totraum wäre die Wirkstofffreisetzung insoweit erschwert, als der Patient ein höheres Volumen und einen höheren Atemfluss aufbringen müsste, um genügend Energie für die Pulverdesagglomerierung zu erzeugen.
Tatsächlich gab es in der Vergangenheit Versuche, einen Spacer zusammen mit einem Turbohaler® in der Therapie bei Kindern zu entwickeln und anzuwenden. Dabei wurde allerdings der Wirkstoff aktiv mechanisch ausgelöst [92 ]
[93 ].
Auch neuere Untersuchungen mit einem Cyclone Spacer zeigen, dass eine Spaceranwendung die Aerosolqualität der Pulversysteme verbessern kann [94 ]
[95 ].
Diskussion
Spacer sind wichtige Hilfsmittel bei der Anwendung von Dosieraerosolen. Sie werden aber nicht von allen Ärzten geschätzt. Es gibt Befürworter und Gegner.
Ihre Nutzung ist sinnvoll, wenn Patienten bei der Anwendung von Dosieraerosolen die Auslösung des Sprays und die Einatmung nicht koordinieren können. Für die Vermeidung dieses Problems gibt es in dem verfügbaren Angebot der Inhalationsdevices Alternativen (BAI, DPI).
Eine herausragende Eigenschaft aber haben Spacer, ohne dass es hier eine Alternative gäbe. Sie reduzieren sehr effektiv die Mund-Rachen-Deposition der Wirkstoffe, die sowohl bei Pulverinhalation als auch bei Anwendungen von Dosieraerosolen ohne Spacer relativ hoch ist. Damit vermindern sie die mit der oropharyngealen Deposition assoziierten lokalen Nebenwirkungen.
Die ERS/ISAM-Task-Force empfiehlt: Der Verordnende sollte sicherstellen, dass Spacer oder VHC benutzt werden, wenn Steroid-Dosieraerosole verschrieben werden, um oropharyngeale Nebenwirkungen und die Absorption durch den Magen-Darm-Trakt zu reduzieren [14 ]. Es gibt derzeit keine Alternative zum Spacer, wenn es darum geht, die oropharyngeale Wirkstoffdeposition niedrig zu halten. Dies spielt vor allem dort eine Rolle, wo ICS hochdosiert appliziert werden müssen.
Die Tatsache, dass Pulverinhalatoren trotz vergleichbar hoher Mund-Rachen-Deposition wie Dosieraerosole für die Applikation von ICS verordnet werden können, zeigt aber, dass ein Spacer bei Erwachsenen nicht generell für die Therapie mit ICS nötig ist. Sind für eine Therapie hohe Steroiddosen erforderlich, ist allerdings zu überlegen, ob eine Reduktion der oropharyngealen Deposition durch die Nutzung eines Spacers nicht generell sinnvoll ist. Dies würde bedeuten, dass ab einer bestimmten ICS-Dosis der Wechsel vom Pulverinhalationssystem zu einem MDI plus Spacer vorgenommen werden sollte.
Ein Spacer wird bei ICS-Inhalation auch dann nicht zwingend benötigt, wenn die oropharyngeale Deposition durch eine niedrige Dosis, eine geringe Teilchengröße (Tröpfchengröße) und/oder geringe Austrittsgeschwindigkeit a priori niedrig ist [50 ]
[77 ]. Allerdings hat ein Spacer auch in diesem Fall noch den Nutzen, die oropharyngeale Deposition weiter zu reduzieren. Dies kann zum Beispiel bei Sängern oder Berufstätigen mit hohem Sprecheinsatz oder bei Patienten mit einer reduzierten Abwehrlage infolge einer immunmodulierenden Therapie oder HIV-Infektion wünschenswert sein.
Die Mund-Rachen-Deposition ist bei der Inhalation von Betamimetika oder Anticholinergika unkritisch. Ein Spacer ist bei der Anwendung von Dosieraerosolen mit diesen Wirkstoffen dann indiziert, wenn durch Koordinationsfehler des Patienten die applizierte Wirkstoffmenge reduziert wird.
Bei Koordinationsdefiziten können alternativ atemzugausgelöste Dosieraerosole verwendet werden, sofern die gewünschten Wirkstoffe in diesen Systemen zur Verfügung stehen, oder Pulverinhalatoren, wenn die Patienten in der Lage sind, die erforderlichen inspiratorischen Atemflussraten aufzubringen.
Spacer verbessern die Anwendung von Dosieraerosolen. Sie transportieren meist mehr Wirkstoff in die Atemwege und vereinfachen die Anwendung durch die Erweiterung des geringen Zeitfensters der Koordination von Auslösung und Inhalation bei Dosieraerosolen. Dosieraerosole und Spacer können mit einer geringen inspiratorischen Atemflussrate angewendet werden. Patienten müssen keine zusätzliche inspiratorische Atemleistung aufbringen.
Die Größe eines Spacers beeinträchtigt die Mobilität. Für Einnahmeschemata, die eine regelmäßige Applikation von Wirkstoff morgens oder abends vorsehen, sollte allerdings die fehlende Mobilität keine Rolle spielen.
Noch vor wenigen Jahren galt: „Universelle Spacer sind alltagstaugliche Kompromisse“ [3 ]. Also ein eher kleineres Übel. Diese Bewertung hat sich durch neue Erkenntnisse und die darauf folgenden aktualisierten Regelungen der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) geändert. Durch diese neuen Bestimmungen muss für ein neu entwickeltes Dosieraerosol, für das eine Spaceranwendung vorgesehen ist, mindestens ein Spacer getestet werden, der nach Zulassung des Produkts für die Anwendung mit dem Dosieraerosol in der Fachinformation empfohlen wird. Dies muss zwar nicht zwangsläufig der für das Produkt beste Spacer sein, aber der Verordnende hat dadurch die Sicherheit, dass sich die Spaceranwendung nicht negativ auf die Therapie auswirkt und dass die Dosisunterschiede bei der Anwendung von Dosieraerosol allein oder mit Spacer kalkulierbar sind (siehe dazu [Tab. 3 ]).
Tab. 3
Erwähnungen und Empfehlungen von Spacerdevices in den Fachinformationen einiger marktüblicher ICS-, ICS/LABA-, LABA- und SABA-Präparate [96 ]
[97 ]
[98 ]
[99 ]
[100 ]
[101 ]
[102 ]
[103 ]
[104 ]
[105 ]
[106 ]
[107 ]
[108 ]
[109 ]
[110 ].
Wirkstoffe
Dosieraerosole
AeroChamber Plus®
Vortex®
Jetspacer®
Volumatic®
Babyhaler®
OptiChamber Diamond®
Spacer
ICS/LABA
flutiform®
√
Foster®
√
Viani®
√
√
Serkep®
√
ICS
Alvesco®
√
Budiair®
X
X
√
X
X
Flutide®
√
Ventolair®
k
Beclometason-ratiopharm®
k
SABA, LABA
SalbuHEXAL®
√
√
Sanasthmax®
√
Sultanol®
X
X
k
Serevent®
X
Salbutamol-ratiopharm®
k
X in der Fachinformation erwähnt, ohne klare Empfehlung; √ Empfehlung in der Fachinformation; k keine konkrete Spacer-Empfehlung.
Die Fachinformation eines neuen Generikums mit einer ICS/LABA-Fixkombination beschreibt, dass dieses Dosieraerosol, wenn eine Spaceranwendung erfolgen soll, nur mit AeroChamber Plus® als Inhalationshilfe angewendet werden darf. Es sollten keine anderen Inhalierhilfen zur Anwendung kommen. Ferner informiert diese Fachinformation, dass die systemische Verfügbarkeit von ICS und LABA mit AeroChamber Plus® bis auf das Doppelte gegenüber der Anwendung mit der Volumatic® Inhalierhilfe ansteigen kann.
Ein Spacer sollte zu dem Dosieraerosol passen, mit dem er angewendet werden soll.
Heute muss die Formulierung lauten: „Universelle Spacer gibt es nicht“. Auch wenn mit dem Innenleben einer Toilettenpapierrolle schon gute Ergebnisse erzielt werden können, sollte der in der Fachinformation empfohlene Spacer verwendet werden, wenn eine solche Information in der Fachinformation vorliegt. Der Verordnende sollte auch die Konsequenzen einer Spaceranwendung hinsichtlich der Dosisveränderungen kennen und bei der Dosierung des verwendeten Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination berücksichtigen.
Die Dosisänderungen, die mit einem Spacerwechsel einhergehen, können sehr groß sein. Die Dosis kann gleich bleiben, sich verdoppeln oder halbieren. In keinem anderen Bereich der Pharmakotherapie würde man das akzeptieren. Wir nehmen es aber im Alltag hin, da wir Wirkungen und Nebenwirkungen insbesondere bei den ICS nicht unmittelbar erkennen können. Andererseits diskutieren wir gerade aktuell sehr intensiv über die Dosisabhängigkeit von Nebenwirkungen der ICS bei der Therapie der COPD.
Soll ein anderer Spacer genutzt werden als derjenige, der in der Fachinformation empfohlen wird, wäre es sinnvoll und wünschenswert, die Freisetzungsqualität dieser Devicekombination Dosieraerosol/Spacer zu kennen, um eventuelle Dosisanpassungen vornehmen zu können. Für die meisten Spacer fehlen diesbezügliche Publikationen oder Übersichten. Es bleibt zu diskutieren, wie diese Informationen dem Verordnenden zugänglich gemacht werden können.
Generell ist aber festzuhalten, dass selbst die Verwendung eines Spacers mit nicht exakt beschriebener applizierter Dosis immer noch besser ist als die fehlerhafte Anwendung des Dosieraerosols ohne Spacer! Es soll hier keine Pseudogenauigkeit postuliert werden, die aufgrund der vielen Einflussfaktoren bei der Inhalationstherapie nie erreicht werden kann.
