Palabras Clave
pseudotumores - sinovia - cromo y cobalto - implantes ortopédicos - artroplastía de
cadera - corrosión de implantes
Introducción
Cada año, y debido principalmente a osteoartritis, casi dos millones de personas en
el mundo son sometidas a una artroplastia de cadera, consistente en la remoción de
los tejidos articulares y su reemplazo por implantes protésicos.[1]
[2] Con esto, se busca fundamentalmente aliviar el dolor y recuperar la movilidad perdida
a consecuencia del proceso degenerativo de la articulación. Si bien esta intervención
es una herramienta terapéutica exitosa,[3] un porcentaje no despreciable de pacientes desarrollará reacciones tisulares adversas
(RTAs) a los implantes.
Aunque fueron inicialmente descritas en implantes de metal sobre metal (metal-on-metal, MoM, en inglés), las RTAs son también observadas, aunque con menor incidencia, en
implantes de metal sobre polietileno (metal-on-polyethylene, MoP, en inglés).[4]
[5] Si bien los primerosse encuentran mayormente descontinuados, los implantes de MoP
son la combinación más utilizada en la actualidad, por lo que es esperable que las
RTAs sigan siendo una condición clínicamente relevante a futuro.[6] Por tanto, tener un conocimiento acabado de las RTAs es de importancia fundamental
en cirugía ortopédica.
Las RTAs son de naturaleza inflamatoria, se manifiestan con dolor y aumento de volumen,
destrucción de tejidos blandos articulares y peri-articulares, y generan inmovilidad,
aumentan el riesgo de dislocación, y dificultan futuras soluciones terapéuticas.[7]
[8] Su etiopatogenia es compleja y no ha sido completamente dilucidada, pero el ser
propia de articulaciones con implantes y su mayor incidencia en implantes MoM sugieren
la participación de los elementos metálicos de éstos.[9] El siguiente trabajo es una revisión de la literatura en relación al rol de los
metales en cirugía ortopédica y sus efectos celulares e inmunopatológicos en la fisiopatología
de las RTAs.
Mecanismos de aprobación institucional para el uso de implantes: 510K, el origen del
desastre
Mecanismos de aprobación institucional para el uso de implantes: 510K, el origen del
desastre
La principal institución encargada de regular fármacos, equipamiento y dispositivos
de uso medico a nivel mundial es la Federal Drug Administration (FDA) de Estados Unidos.
La FDA tiene dos mecanismos básicos para aprobar el uso y la comercialización de dispositivos
médicos de uso intra-corporal (mas información en www.fda.gov/medical-devices): aprobación premercado (premarket approval, PMA, en inglés), en el cual un nuevo dispositivo debe someterse a pruebas científicas
y estudios preclínicos y clínicos exhaustivos, y 510K, o “equivalencia sustancial”.
Por medio de este mecanismo, se determina que un nuevo dispositivo es muy similar
a otro previamente aprobado; entonces, no es necesario presentar estudios preclínicos
o clínicos. En mercados altamente competitivos, en que el tiempo de innovación es
critico para posicionarse, el uso del 510K es fundamental. La mayoría de los implantes
de cadera han sido aprobados por 510K, dado que son considerados “sustancialmente
equivalentes” a implantes aprobados previamente.[10] De esta forma, la mayoría de los implantes existentes en el mercado no han sido
sometidos a pruebas clínicas previas a su comercialización, y muchos de ellos son
aprobados porque se los consideran “equivalentes” a implantes preexistentes, que a
su vez fueron aprobados por ser “equivalentes” a otros pre-existentes. De esta forma,
muchas de las pruebas que han validado los implantes de cadera se remontan a los años
1980, y los datos utilizados en la mayora de ellos no corresponden a pruebas clínicas.[11]
Desarrollo tecnológico en implantes de cadera y sus protagonistas: el cobalto y la
modularidad
Desarrollo tecnológico en implantes de cadera y sus protagonistas: el cobalto y la
modularidad
Debido a sus propiedades mecánicas, las aleaciones metálicas han sido el material
más utilizado en el diseño de implantes. Acero inoxidable y aleaciones de cobalto
(Co) y titanio son utilizados en combinación con polímeros o cerámicas para cumplir
con los requerimientos funcionales y de biocompatibilidad.[12] El diseño original fue gracias al trabajo conjunto de Kenneth McKee y John Watson-Farrar,
que en 1951 presentaron su implante consistente en una pieza femoral de aleación de
67% de Co 25% de cromo (Cr) , 8% de molibdeno (Mo) (CoCrMo), que articulaba directamente
con una copa acetabular de la misma aleación.[13] El CoCrMo fue elegido por presentar buena resistencia a la corrosión y resistencia
mecánica. Este diseño fue mejorado por Sir John Charnley,[14] quien en 1962 introdujo un liner de polietileno entre las superficies articulares que reduce sustancialmente la fricción.
El Dr. Per Ingar Brånemark[15] introdujo las aleaciones de titanio en los años 1970, lo que mejoró sustancialmente
la biocompatibilidad. El titanio tiene una excelente resistencia a la corrosión y
aceptable resistencia mecánica, pero pobre resistencia friccional; por este motivo,
las superficies articulares continuaron siendo de CoCrMo. De esta forma, los implantes
de cadera convencionales desde los años 1970 hasta fines de los 1990 estaban mayormente
compuestos de un vástago femoral de titanio y una cabeza femoral de CoCrMo que articulaba
con un liner de polietileno contenido en una copa acetabular de titanio. Sin embargo, debido a
la menor resistencia mecánica del polietileno, la generación de partículas producto
del desgaste y la abrasión llevó a la aparición de lesiones inflamatorias osteolíticas
en un gran porcentaje de pacientes.[16] Con el objetivo de minimizar el desgaste y la abrasión, se desarrolló la segunda
generación de implantes de MoM, que fueron introducidos en el mercado en los años
1990. En ésta, la cabeza femoral articulaba directamente en la copa acetabular, ambas
compuestas de CoCrMo.[17] Nuevas tecnologías posibilitaron la obtención de superficies más lisas que teóricamente
reducirían el desgaste y la fricción, lo cual fue posteriormente demostrado in vitro.[18]
[19] La FDA resolvió aprobar estos sistemas para uso clínico por medio del mecanismo
de “equivalencia sustancial” a dispositivos previamente aprobados (510k).[10]
La eliminación del liner de polietileno permitió la introducción de cabezas femorales grandes, con el objetivo
de evitar la luxación de la articulación (problema frecuente), al aumentar el desplazamiento
necesario para el desalojo de la cabeza femoral.[20]
[21] Estas cabezas femorales de mayor tamaño no incrementarían la fricción si el espacio
entre las superficies fuera reducido a 50 μm a 100 μm.[22]
[23] Esto además posibilitó el desarrollo de las prótesis de recubrimiento de MoM, con
remoción mínima de hueso.[1]
[24]
[25] El desempeño clínico de implantes MoM mostró en un comienzo resultados positivos,
no encontrándose riesgo de cáncer o malformaciones fetales en pacientes con implantes
de MoM comparados con la población general.[26]
[27]
[28]
[29]
[30] Debido a esas ventajas, el 35% de las prótesis de cadera utilizadas en los años
2000 fueron de MoM.[31]
[32] Sin embargo, cerca de un 30% de estos pacientes presentó reacciones adversas, constituyéndose
en el mayor fracaso de la cirugía ortopédica.[33]
[34] Debido a esto, la mayor parte de los fabricantes cesaron la producción de prótesis
total de MoM,[35] y el uso de prótesis de recubrimiento ha sido drásticamente reducido.[1]
La introducción de piezas modulares, que se seleccionan individualmente y se ensamblan
durante la cirugía permitió reducir el inventario en industria y hospitales. Además,
la modularidad ofrece mayor versatilidad en la búsqueda de soluciones mas apropiadas
en tamaños y ángulos de los elementos articulares. Desafortunadamente, al incrementar
las superficies de contacto y microfricción entre las piezas, aumenta el grado de
corrosión en los implantes, lo que incrementa la presencia de elementos metálicos
en los líquidos y tejidos articulares. Por este motivo, es indicado también como uno
de los elementos que contribuye en la etiopatogenia de las RTAs.[36]
[37]
[38]
Generalidades de las RTAs
Generalidades de las RTAs
Las RTAs se caracterizan por el desarrollo y crecimiento de quistes o masas fibróticas
sólidas originadas en la membrana sinovial de pacientes con implantes de cadera.[39]
[40]
[41]
[42] Sus manifestaciones clínicas son variadas, y pueden incluir dolor, incomodidad,
y compresión en venas o nervios, aunque también pueden ser asintomáticas.[43]
[44] Histológicamente, las RTAs se caracterizan por la ulceración de la superficie sinovial
acompañada de necrosis subsuperficial, en una membrana sinovial que además se presenta
engrosada y con gran cantidad de tejido conectivo denso ([Figura 1]). Hay también infiltración de células mononucleares, y un número variable de eosinófilos
y de células gigantes multinucleadas.[5]
[34]
[39]
[45]
Fig. 1 Histología característica de RTAs. (A) RTA predominantemente macrofágica, en que macrófagos se agrupan en la región subsuperficial
(puntas de flecha), rodeando la ulcera sinovial. (B) RTA con predominio linfocitario: la ulceración superficial es acompañada de depósitos
de fibrina (flechas) y una gran área de necrosis subsuperficial (asterisco). Rodeando
el área necrótica, grandes acúmulos linfocitarios y agregados perivasculares (puntas
de flechas). (C) Alteraciones endoteliales observadas en RTA: células del endotelio cúbicas o prismáticas
(en vez de planas) en vénulas y capilares (puntas de flecha). (D) Células gigantes multinucleadas y (E) células epitelioides (puntas de flecha) son ejemplos de fusión de células de linaje
monocítico. (F) Eosinófilo (puntas de flecha) observado en el infiltrado celular inflamatorio. Tinción:
Hematoxilina-eosina; barra de aumento en A y B = 1 mm; en C–F = 100 micrones.
Las RTAs pueden presentar un infiltrado leucocitario variable, que puede ir desde
reacciones predominadas por macrófagos con escasa presencia de linfocitos T (LTs)
CD4+ y CD8+ ([Fig. 1A]), a lesiones dominadas por linfocitos con presencia de grandes agregados perivasculares
mononucleares y escaso componente macrofágico ([Fig 1B]), compuestos por LT CD3+ y Linfocitos B (LB) CD20 + .[34]
[39] Esto acompañado de alteraciones vasculares-endoteliales ([Fig. 1C]), procesos de fusión de macrófagos que dan lugar a células gigantes mononucleadas
([Fig. 1D]) o epitelioides ([Fig 1E]), y eosinofilos ([Fig 1F]).
Degradación de aleaciones metálicas en la patogenia de las RTAs: formación de partículas
y liberación de iones
Degradación de aleaciones metálicas en la patogenia de las RTAs: formación de partículas
y liberación de iones
Es aceptado que los productos de degradación liberados desde los implantes – tales
como iones metálicos y algunas partículas sólidas –participan como agentes etiológicos
en el desarrollo de las RTAs.[46] Estos productos de degradación pueden aparecer fundamentalmente por dos fenómenos:
la corrosión y microfricción de la unión modular entre el vástago y la cabeza femoral
([Fig 2A]), y el desgaste entre superficies articulares.[37]
[47] Si bien el desgaste de superficies articulares es particularmente alto en implantes
MoM (lo cual explicaría la elevada prevalencia de RTAs), la fricción entre los componentes
modulares es común a MoM y MoP. La fricción y el desgaste de las superficies metálicas
producen liberación de partículas metálicas de carácter cristalino, que presentan
un tamaño de 0,1 μm a 1 μm, y que tienen una composición idéntica a la aleación del
implante.[36]
[48] Estas partículas han sido observadas tanto en los tejidos periarticulares como en
el líquido sinovial de las articulaciones afectadas ([Fig. 2B-C]). La corrosión se asocia a la liberación de iones Co2+, Cr3+ y Mo6+, evidenciables en el líquido sinovial y en el plasma sanguíneo de pacientes con implantes.[5] La corrosión también se asocia a la formación de partículas en líquido sinovial
y tejido articular ([Figura 2D-E]). Estas partículas corresponden fundamentalmente a la aglomeración de nanopartículas
de sales insolubles de naturaleza amorfa, compuestas de fosfato de Cr u óxido de Cr
y carentes de Co.[36]
[48]
Fig. 2 Partículas metálicas en RTA. (A) Corrosión en unión cabeza femoral-vástago (flechas). (B–C) Partículas metálicas pequeñas (0,25 mM a 1 mM) producto de abrasión y desgaste,
ricas en Co y Cr (puntas de flecha), comúnmente observadas en citoplasma de macrófagos
(flechas) (D–E) Partículas de Cr grandes (10 mM a 100 mM) producto de corrosión, ricas en Cr, oxígeno
(O), y fósforo (P), pero carentes de Co (puntas de flechas), comúnmente observadas
siendo fagocitadas por células gigantes multinucleadas (flecha en D).
La liberación de iones desde la superficies metálicas de los implantes genera elevadas
concentraciones de Co y Cr que han sido descritas en liquido sinovial y en el plasma
de pacientes con implantes de cadera.[5]
[7]
[49] Más aun, la fuerte asociación entre niveles plasmáticos de Co y Cr con la presencia
de RTAs llevó a agencias reguladoras como la Medicines and Healthcare products Regulatory
Agency (MHRA), de Reino Unido, a establecer el análisis sérico de iones dentro del
protocolo para seguimiento de pacientes con implantes MoM.[50] A pesar de esto, no se ha logrado correlacionar el nivel de corrosión en los implantes
con la severidad clínica de las lesiones.[51] Esto, junto con la descripción histológica de un elevado componente linfocitario
en RTAs, fundamenta la hipótesis más aceptada, la de que las RTAs corresponden a una
reacción de hipersensibilidad retardada o tipo IV gatillada por metales, en que la
intensidad de la reacción no necesariamente es proporcional a la intensidad del estímulo.[34]
[52]
[53]
[54] Sin embargo, las pruebas de hipersensibilidad no han sido capaces de discriminar
entre implantes estables y fallidos, por lo que no tienen valor predictivo para RTAs.[55] Quedan pendientes entonces algunas preguntas: 1) ¿Cuál es el efecto de los metales en las poblaciones celulares de la articulación
que gatilla la respuesta inmune? 2) Si la causa principal es hipersensibilidad, ¿por
qué hay lesiones caracterizadas por macrófagos y otras por linfocitos?
Hipoxia inducida por iones de cobalto gatillan inflamación en tejidos periimplantes
Hipoxia inducida por iones de cobalto gatillan inflamación en tejidos periimplantes
La asociación entre la presencia de RTAs y los niveles de Co2+ y Cr3+ en el plasma y el líquido sinovial en estos pacientes ha llevado a proponer que existe
un efecto tóxico directo de estos iones en las células de los tejidos articulares.
Nuestro estudio reciente[56] demostró que fibroblastos sinoviales expuestos a dosis clínicamente relevantes de
Co+2 experimentan hipoxia, activando factores de transcripción como NFkB, que desencadenan
una tormenta de citoquinas que es capaz de gatillar inflamación, promoviendo la activación
endotelial (expresión de moléculas de adhesión) y la migración leucocitaria. Esto
está confirmado además por la evidencia de autofagocitosis de mitocondrias y cambios
en la distribución mitocondrial. En la misma dirección, el grupo liderado por Isabelle
Catelas[57] demostró disminución del consumo de oxígeno en células mononucleares expuestas a
Co2+ y un incremento en la glicólisis y en la generación de especies reactivas de oxígeno
(ROS), con el consiguiente estrés oxidativo, el cual es en sí mismo un mecanismo de
daño. El mecanismo subcelular de daño asociado a la presencia de iones metálicos no
ha sido del todo esclarecido,[58]
[59]
[60] pero se ha propuesto recientemente que el Co+2 activaría un poro de transición de permeabilidad de la mitocondria (mPTP), con lo
cual desaparecería la gradiente protónica que permite la generación de adenosín trifosfato
(ATP).[58] Este mecanismo supondría entonces que elevadas concentraciones de iones de Co en
los tejidos sinoviales seria causante de alteraciones celulares que, en última instancia,
producirían inflamación en la articulación.
Hipersensibilidad en las RTAs: un modelo de cobertura parcial, potencialmente asociado
a la presencia de metales
Hipersensibilidad en las RTAs: un modelo de cobertura parcial, potencialmente asociado
a la presencia de metales
La hipersensibilidad es una respuesta inmune patológica, exagerada en comparación
con el daño generado por el agente etiológico y cuyos efectos – en el caso de la hipersensibilidad
de tipo IV –están mediados por células, no por anticuerpos o complejos inmunes, como
en los otros tipos de hipersensibilidad.[61] En una reacción de hipersensibilidad mediada por células, las citoquinas secretadas
por los LTs inducen a los macrófagos a fusionarse y formar células multinucleadas
alrededor de las áreas dañadas, formando también granulomas y conduciendo a necrosis
y fibrosis del tejido. Si bien la hipersensibilidad mediada por células está principalmente
asociada a infecciones crónicas como tuberculosis o a procesos de tipo neoplásicos,
todas sus características (fibrosis, necrosis, presencia de células multinucleadas,
granulomas e infiltración con LTs) se presentan en las RTAs, lo que apoya fuertemente
la teoría de su participación en el desarrollo de éstas.[5]
[39]
[48]
[62]
La presencia de infiltración linfocitaria, manifestada como agregados perivasculares
con elevada complejidad estructural y funcional, entrega fuerte evidencia de los mecanismos
de hipersensibilidad involucrados en el desarrollo de las RTAs.[63] Nuestro reciente análisis[64] de expresión génica en los agregados linfocitarios perivasculares demostró una idéntica
composición de ellos tanto en respuesta a implantes de MoM como MoP. En un hallazgo
interesante, no encontramos un componente Th17 (propio de enfermedades autoinmunes
o de hipersensibilidad) en los agregados linfocitarios perivasculares, pero un predominante
componente Th1 y linfocitos exhaustos, lo que abre nuevas perspectivas terapéuticas
basadas en inmunoterapia.
Si bien la activación de LTs es altamente específica, y requiere reconocimiento por
parte del receptor de células T (T-cell receptor, TCR, en inglés), el elemento específico que gatillaría ese reconocimiento es desconocido.
En ese sentido, se ha propuesto la presencia de complejos hapten-carrier,[65] tal como se explica para otros mecanismos de hipersensibilidad: un ion o nanopartícula
metálica se uniría a una proteína del hospedero y, de esa manera, generaría un neoantígeno,
que tendría el potencial de gatillar una respuesta específica luego de la presentación
antigénica en presencia de TCRs capaces de reconocerlo. Esta hipótesis es fuertemente
avalada por trabajos de nuestros colaborares de la Universidad de British Columbia,[66] que han descrito genotipos de riesgo en genes HLA clase II que incrementan las posibilidades
de desarrollar RTAs. Estos resultados llevan a suponer que ciertos tipos de receptores
serian mas susceptibles de ser activados por neoantígenos compuestos por partículas
o iones metálicos, y habría una predisposición genética para ello. Este mecanismo
ha sido propuesto para explicar la hipersensibilidad a metales tales como el níquel.[67] Sin embargo, no se ha logrado demostrar la asociación entre la hipersensibilidad
inducida por metales y las RTAs.[55] Más aún, Kwon et al.[68] (2010) no encontraron diferencias en la activación de linfocitos en presencia de
Co2+ y Cr3+ entre pacientes con implantes de MoM fallidos y el grupo control, lo cual sugiere
que la hipersensibilidad no es la explicación única para el desarrollo de las RTAs.
Estas observaciones, junto con la alta prevalencia de RTAs en los sistemas de MoM
pero baja en los de MoP, sugieren un proceso complejo y con diferentes mecanismos
patogénicos en su desarrollo, tales como daño celular directo inducido por iones metálicos,
inmunogenicidad de iones metálicos, y componentes genéticos de los pacientes.[69]
Patogenia dual de RTAs: daño celular producido por iones cobalto e hipersensibilidad
de tipo IV
Patogenia dual de RTAs: daño celular producido por iones cobalto e hipersensibilidad
de tipo IV
La presencia de los dos mecanismos de daño anteriormente descritos (hipoxia celular
generada por cobalto e hipersensibilidad de tipo IV), supone un mecanismo complejo
en la patogenia de las RTAs. Las descripciones histológicas del Dr. Giorgio Perino,[45]
[48] del Hospital of Special Surgery de Nueva York, de la presencia de dos tipos de respuesta
inflamatoria, una con prevalente infiltración macrofágica con poco componente linfocitario
y poca necrosis y otra con preferente infiltrado linfocitario y necrosis pero carente
de macrófagos, supone que hay dos mecanismos patológicos involucrados. Más aun, las
descripciones cuantitativas del mismo grupo[45]
[48] evidencian que, en implantes MoM con alto desgaste, elevado número de partículas
metálicas, y altos niveles de Co sanguíneo, predominan las lesiones con elevado contenido
de macrófagos, mientras que en implantes MoP con niveles de cobalto más bajos y escaso
numero de partículas, la mayoría de las RTAs corresponden a reacciones de hipersensibilidad
con predominante infiltración linfocitaria, alto grado de necrosis, y escaso componente
macrofágico. Estos hallazgos fueron posteriormente comprobados por nuestro grupo y
otros investigadores.[5]
[70]
Entonces, elevados niveles de Co generan hipoxia y muerte celular, lo que genera un
cuadro inflamatorio caracterizado por infiltración de macrófagos. Este tipo de respuesta
es predominante en implantes MoM en que hay un elevado nivel de desgaste de las superficies
articulares y una consecuente alta concentración de Co en los tejidos periarticulares,
que afecta hasta a un 30% de los pacientes. Un grupo menor genera reacciones de hipersensibilidad,
caracterizadas por la presencia de infiltración linfocitaria, agregación perivascular
de LTs, y elevados niveles de necrosis, en que factores genéticos podrían incrementar
la sucetibilidad a este tipo de reacciones. Este grupo no necesariamente presenta
elevados niveles de Co o Cr en la sangre, y corresponde a una parte de las RTAs en
implantes MoM y a casi la totalidad de las RTAs en MoP ([Fig 3]).
Fig. 3 Diagrama de formación de RTAs en implantes MoP y MoM, que generan reacciones de hipersensibilidad
y/o citotoxicidad celular por Co.
Perspectivas a futuro
Fenómenos tales como el mecanismo específico de activación linfocitario o la explicación
del por qué la presencia de productos metálicos es capaz de inducir daño en algunos
pacientes y no en otros son aún desconocidos. Si bien los implantes de MoM no están
siendo utilizados en la actualidad, la presencia de RTA en pacientes con implantes
de MoP, los más utilizados en la actualidad,[1]
[6] mantiene la alerta sobre estas reacciones y demanda un conocimiento acabado de su
fisiopatología a fin de poder diseñar estrategias preventivas más eficaces. El creciente
numero de cirujanos y pacientes que optan por implantes cerámicos que evitan completamente
el cobalto dan luces de que las RTAs debieran reducirse considerablemente, aunque
la investigación en los efectos de metales puede extenderse a otras áreas en que los
metales seguirán siendo utilizados en el futuro mediano.
