Update Mammakarzinom 2018 (Teil 1) – primäres Mammakarzinom und Biomarker

Zusammenfassung

In dieser Übersichtsarbeit wird dargestellt, wie neue Therapien oder neue Aspekte etablierter Therapien in Zusammenhang mit neuesten, aktuellen Erkenntnissen stehen. Neoadjuvanz, Lokaltherapie, neue Aspekte der Systemtherapie und Prognose- sowie Prädiktivfaktoren werden beleuchtet. In der Neoadjuvanz ist nach wie vor der Zusammenhang zwischen pCR und Prognose von Interesse, ebenso wie neue molekulare Prädiktoren für neue Therapien wie CDK4/6-Inhibitoren zu identifizieren. Bei der operativen Behandlung wird weiter nach einer Reduktion der Aggressivität gestrebt. Insbesondere das duktale Carcinoma in situ muss dafür noch besser verstanden werden. Bei den Systemtherapien wächst die Datenlage zum Verständnis der besten Kombinationen und Therapieabläufe für bestehende Therapieverfahren. Letztendlich muss mithilfe von Prognose- und Prädiktivfaktoren vermieden werden, dass Übertherapien stattfinden und nur die Patientin spezifische Therapien erhält, welche bei dieser individuellen Patientin eine nachgewiesene Wirksamkeit mit wenig Nebenwirkungen haben.

Schlüsselwörter

Mammakarzinom - Behandlung - Lokalrezidiv - Studien - Prognosefaktoren - Prädiktivfaktoren

Einführung

Die Behandlung des primären Mammakarzinoms konnte in den letzten Jahrzehnten durch verschiedene medizinische Fortschritte verbessert werden [1], [2], [3]. Insbesondere der Versuch, Therapien zielgerichtet für molekulare Subgruppen zu erstellen, ist vielversprechend, die Effektivität möglichst hoch und die Nebenwirkungsrate möglichst gering zu halten, und dabei nur die Patientinnen zu behandeln, die von einer bestimmten Therapie profitieren. Dass hier jedoch noch großer Verbesserungsbedarf im Bereich der Therapieentwicklung besteht, zeigen einige Studien in der adjuvanten Situation, die Zehntausende von Patientinnen einschließen, jedoch keinen Prognosevorteil herausarbeiten konnten. Ein besseres Verständnis von Prognose- und Prädiktivfaktoren könnte dabei helfen, neue und intelligente Studien zu planen.

Im Folgenden sollen die Grundlagen für die Behandlung des primären Mammakarzinoms und für Prognose- und Prädiktivfaktoren anhand neuer, publizierter Studien sowie auf aktuellen Kongressen vorgestellter Daten (u. A. San Antonio Breast Cancer Symposium 2017) näher erläutert werden.

Neoadjuvante Therapie des primären Mammakarzinoms

Die neoadjuvante Therapie ist für einige Patientinnengruppen inzwischen ein Standard in der Therapie des frühen Mammakarzinoms [4], wobei noch zahlreiche Fragen Gegenstand von laufenden Untersuchungen sind wie zum Beispiel die Frage prädiktiver Marker [5], [6], die Auswahl der richtigen Chemotherapie und die Integration von biologischen Therapien [2], [7]. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse, die Patientinnen mit neoadjuvanter und adjuvanter Therapie verglichen hatte, konnte zeigen, dass das Gesamtüberleben nicht unterschiedlich und die Therapie der adjuvanten Therapie gleichzustellen ist. Jedoch scheinen Patientinnen, die nach historischen Kriterien neoadjuvant behandelt wurden, bei brusterhaltender Therapie (BET) ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko zu haben [8], wobei nicht klar ist, ob sich diese Ergebnisse auf nach aktuellen Kriterien behandelte Patientinnen übertragen lassen.

Prädiktive Faktoren für eine Anti-HER2-Therapie in der Neoadjuvanz

In einer aktuellen Analyse der NeoALTTO-Studie, die fast eine Verdoppelung der pCR-Rate durch die Hinzunahme von Lapatinib zu Trastuzumab gezeigt hatte, wurde die Frage der Vorhersage der pCR und auch des Event-freien Überlebens (EFS) durch CNAs (copy number alterations) untersucht. Die Ergebnisse waren nicht überraschend, denn so hat beispielsweise die Expression von HER2 einen höheren Einfluss auf die pCR als dessen Amplifikation. Eine höhere genomische Instabilität sagte bei hormonrezeptorpositiven Tumoren eine höhere pCR-Rate vorher. Es konnte kein Gen oder eine Genregion identifiziert werden, die eine Vorhersage des EFS erlaubte [9]. Auch für eine weitere Studie, die sich mit der Kombination von Lapatinib und Trastuzumab in der Neoadjuvanz beschäftigte, die CALBG 40601, liegen aktuelle Ergebnisse zum Zusammenhang von pCR und invasivem rückfallfreien Überleben (iDFS) vor. Obwohl die Hinzunahme von Lapatinib nur einen marginalen Einfluss auf die pCR hatte, zeigt sich ein signifikanter Benefit bezüglich des iDFS. Die günstigste Prognose hatten Patientinnen, die als Luminal A klassifiziert wurden. Ein unabhängiger prädiktiver Faktor sowohl für die pCR als auch iDFS ist die Immunaktivierung, gemessen durch eine RNA-Signatur [10].

Zusammenhang zwischen pCR und Prognose

Einen weiteren wichtigen Beitrag zur Frage der Prädiktion im Rahmen der Neoadjuvanz leistete eine Auswertung der Plattform-Studie I-SPY2, in der der Frage nach dem Zusammenhang zwischen pCR und EFS sowie des fernmetastasenfreien Überlebens (DDFS) nachgegangen wurde, welcher seit den beiden Landmark-Publikationen Gegenstand andauernder Diskussionen ist [11], [12]. Hier konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen pCR und den Überlebensvariablen EFS und DDFS gezeigt werden, welcher unabhängig vom biologischen Subtyp oder der durchgeführten Therapie war. Diese Daten bestätigen einmal mehr, dass die Entscheidung der Zulassungsbehörden sowohl in den USA als auch Europa, die pCR als Endpunkt für eine beschleunigte Zulassung von neuen Medikamenten anzusehen, richtig war und ist [13]. Bestätigt wurde dies auch noch einmal eindrücklich durch eine kürzlich vorgestellte Analyse der GeparSepto-Studie, die zeigen konnte, dass der signifikante pCR-Vorteil, den der Austausch von wöchentlichem Paclitaxel durch wöchentliches nab-Paclitaxel bewirkte und der bereits 2016 publiziert wurde, nun auch in einen signifikanten Überlebensvorteil übertragen wurde [14].

CDK4/6-Inhibitoren in der Neoadjuvanz

Die neoadjuvante Studie NeoMONARCH [15], [16] untersuchte eine chemotherapiefreie Kombination aus dem CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib und dem Aromatasehemmer Anastrozol im Vergleich zu entweder Abemaciclib alleine oder Anastrozol alleine. Primärer Endpunkt war der Abfall des Ki-67 als Parameter der Proliferationsaktivität nach 14 Tagen Therapie, bestimmt durch eine erneute Stanzbiopsie. Dabei zeigte sich ein stärkerer Abfall sowohl durch die Kombination als auch durch Abemaciclib alleine im Vergleich zu Anastrozol. Dies korrelierte auch mit dem klinischen Ansprechen nach 16 Wochen, sodass die Kombination aus einem Aromatasehemmer und einem CDK4/6-Inhibitor als vielversprechende Option für die neoadjuvante endokrine Therapie betrachtet werden darf. Häufigste Nebenwirkung von Abemaciclib war Durchfall mit 61,4%, wobei nur 4,9% Grad 3 erreichten [17].

Lokoregionäre Therapie des primären Mammakarzinoms

Rolle des Resektionsabstands genauer beschrieben

Bei der BET ist die komplette Entfernung des Tumors Voraussetzung für ein niedriges Lokalrezidivrisiko. Die Frage nach dem optimalen Randabstand wird allerdings nach wie vor kontrovers diskutiert. Sowohl die aktuelle S3-Leitlinie als auch die Leitlinie der American Society of Oncology (ASCO) erachten die Resektion als ausreichend, wenn kein Tumorgewebe am Schnittrand nachweisbar ist („no ink on tumor“) [18]. Hintergrund für dieses Vorgehen ist insbesondere eine Metaanalyse aus 2014, die 33 Einzelstudien umfasst [19]. Im Rahmen einer erneuten Metaanalyse [20], bei der insgesamt 38 Einzelstudien und Daten von über 55 000 Patienten berücksichtigt wurden, bestätigt sich, dass die Lokalrezidivrate vom Resektionsstatus abhängt (R0, d. h. „no ink on tumor“: 3,8% vs. R1: 10,3%). Im Gegensatz zu den Ergebnissen der vorhergehenden Untersuchung scheint sie mit zunehmendem Abstand allerdings abzunehmen: Während die Lokalrezidivrate bei einem Resektionsrand von 0 – 2 mm 7,2% beträgt, sind es bei 2 – 5 mm nur noch 3,6% und bei > 5 mm 3,2%. Aufgrund der eingeschränkten Aussagekraft einer retrospektiven Metaanalyse sind weitere prospektive Untersuchungen notwendig, um die Frage nach dem optimalen Randabstand im Kontext von Tumorbiologie, moderner präoperativer Diagnostik und adjuvanter Systemtherapie zu beantworten.

Weitere Abnahme der Aggressivität der axillären Operation wahrscheinlich

Seit den Ergebnissen der ASOG Z0011-Studie sollte bei pT1c/pT2/cN0-Patientinnen, die eine brusterhaltende Operation mit anschließender Bestrahlung erhalten, auf eine sekundäre Axilladissektion (ALNE) auch dann verzichtet werden, wenn maximal 2 Sentinel-Lymphknoten befallen sind [21]. In der IBCSG 23-01-Studie wurde prospektiv randomisiert untersucht, inwieweit bei Patientinnen mit Mikrometastasen (≥ 2 mm) in einem oder mehreren Sentinel-Lymphknoten auf eine anschließende ALNE verzichtet werden kann [22]. Nach einem mittleren Follow-up von mittlerweile 9,8 Jahren zeigt sich kein Unterschied bez. krankheitsfreiem und Gesamtüberleben. Die IBCSG 23-01 unterstreicht daher die Ergebnisse der Z0011-Studie und die onkologische Sicherheit einer zunehmenden Deeskalation in der Axillachirurgie.

Identifikation von DCIS-Patientinnen für eine antihormonelle Therapie

Östrogen ist einer der Mediatoren von Tumorwachstum und Metastasierung. Eine Therapie mit z. B. Letrozol ist dafür bekannt, dass sie beim invasiven Karzinom das Tumorwachstum stoppen kann [23]. Für Patientinnen mit einem duktalen Carcinoma in situ (DCIS) sind solche Daten jedoch nicht bekannt, obwohl es eine Diskussion gibt, ob und welche DCIS-Patientinnen mit einer antihormonellen Therapie behandelt werden sollten. Eine kürzliche, einarmige Phase-II-Studie (CALGB 40903) hat eine 6-monatige Therapie mit Letrozol im präoperativen Setting bei 55 Patientinnen mit östrogenrezeptorpositivem (≥ 1% positive Zellen in der Immunhistochemie) DCIS untersucht [24]. Ziel der Studie war die Identifikation von Subgruppen, die am ehesten für eine systemische antihormonelle Therapie geeignet sind. Zielgröße war eine im MRT messbare Läsion zwischen 1 und 7 cm. Nach 3 Monaten Therapie konnte eine Reduktion des Tumorvolumens im MRT um durchschnittlich 33% (37% Volumenreduktion nach 6 Monaten) erreicht werden. Des Weiteren konnte am Tumor im Therapieverlauf gezeigt werden, dass sowohl die Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren als auch die Ausprägung des Proliferationsmarkers Ki-67 durch die Therapie reduziert werden konnten. Diese Studie bietet die ideale Grundlage, durch das Monitoring der Biomarker Patientinnen zu identifizieren, die auf eine Therapie ansprechen.

Neue Aspekte der Systemtherapie des primären Mammakarzinoms

Neben der Entwicklung von neuen Therapien und der Durchführung von großen Therapiestudien werden immer häufiger neue Aspekte bestehender Therapien beleuchtet, die etablierte Therapieregime entweder durch die Einführung von Prognose- oder Prädiktivfaktoren, die Vereinfachung der Therapieschemata oder durch die Vermeidung von Nebenwirkungen optimieren.

Ki-67 im Verlauf unter Antihormontherapie als prädiktiver Marker

Die Vorarbeiten, welche durch die DCIS-Studie CALGB 40903 geleistet wurden, waren für das invasive Mammakarzinom bereits bekannt [25], [26]. Dass eine Therapie mit Aromatasehemmern bei einigen Patientinnen eine Reduktion von Ki-67 nach 2 Wochen bewirkt, lässt die Frage aufkommen, ob diese nach 2 Wochen gemessene Reduktion einen prädiktiven Marker für die Wirksamkeit einer Antihormontherapie darstellt. In der POETIC-Studie wurde diese Fragestellung getestet [27]. Hier wurden 4480 Patientinnen randomisiert. Eine Gruppe erhielt vor der Operation eine 2-wöchige Aromatsehemmertherapie, die andere wurde nicht vorbehandelt. Beide Gruppen wurden 2 Wochen vor der Operation biopsiert, um die Ausprägung von Ki-67 zwischen Stanze und Operation zu vergleichen. So konnte bestätigt werden, dass der Aromatasehemmer die Expression von Ki-67 herunterreguliert [27]. Patientinnen, bei denen die Antihormontherapie die Expression von Ki-67 nicht herunterregulieren konnte, zeigten eine Rückfallrate von ca. 20%. Dies ist eine Größenordnung, bei der abzuwarten ist, inwiefern sich ein solches Testverfahren gegenüber Multigen-Tests etablieren kann.

GnRH als ovarieller Protektor unter Chemotherapie bestätigt

Bei der Identifikation von immer mehr Patientinnen mit einer guten Prognose rücken die Nebenwirkungen immer weiter in den Blickpunkt des Interesses. Eine davon ist die Toxizität, die eine Chemotherapie auf die Ovarien der jungen Frauen mit Kinderwunsch hat. Eine Strategie ist die Gabe von GnRH-Analoga zeitgleich zur Chemotherapie. Diese Behandlung soll die Ovarien während der Chemotherapie schützen. Es wurden Daten von 873 Patientinnen aus 5 prospektiv randomisierten Studien für diese Metaanalyse herangezogen. Es hat sich gezeigt, dass die Rate an chemotherapieinduzierter prämaturer Ovarialinsuffizienz bei den Patientinnen, die mit GnRH-Analoga behandelt wurden, deutlich niedriger war als bei denen, die keine GnRH-Analoga erhielten (14,1 vs. 30,9%). Die Rate an Schwangerschaften in der GnRH-Gruppe war deutlich höher (10,3 vs. 5,5%) [28]. Die untersuchten Prognoseparameter zeigten keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen, sodass bei der Behandlung die onkologische Sicherheit nicht beeinträchtigt zu sein scheint.

Vor diesem Hintergrund könnten Prädiktoren, die darauf hinweisen, welche Frauen ein besonders hohes Risiko haben, eine chemotherapieinduzierte prämature Ovarialinsuffizienz zu erleiden, eine Hilfe sein, um über den Einsatz einer solchen Behandlung zu entscheiden. Es werden z. B. das Anti-Müller-Hormon (AMH) [29] oder genetische Keimbahnvarianten, die mit Beginn und Ende der Regelblutung zusammenhängen, als Prädiktoren diskutiert [30], [31], [32], [33].

Erhöhung der Dosisintensität bei adjuvanter Chemotherapie reduziert Rezidivrate und Mortalität

In einer EBCTCG-Metaanalyse bei 21 000 Patientinnen aus 16 randomisierten Studien wurde untersucht, welche Auswirkungen eine Intensivierung der Dosisintensität adjuvanter Chemotherapien hat [34]. Unabhängig davon, ob die Dosisintensivierung durch eine Intervallverkürzung oder durch simultane Anthracyclin- und Taxangaben erzielt wurde, führte sie zu einer Abnahme der Rezidivrate und zu einer Reduktion der Mortalität.

Behandlung des primären hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinoms

Ovarielle Suppression und Aromatasehemmer optimal bei prämenopausalen Patientinnen?

Die optimale antiendokrine Behandlung von Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom ist immer noch unter Diskussion. Hierbei war die Fragestellung, ob eine Behandlung mit einem Aromatasehemmer und einer ovariellen Suppression (OFS) eine adequate Behandlung der prämenopausalen, hormonrezeptorpositiven Patientin ist, oder Tamoxifen gegeben werden sollte. Die erste Analyse der Studien SOFT und TEXT ([Abb. 1]) zeigte, dass die Brustkrebspatientinnen über alle Subgruppen hinweg nicht von einer OFS profitierten [35]. Kürzlich wurde eine Analyse mit einem Follow-up von 8 Jahren vorgestellt. Nach dieser langen Beobachtungszeit zeigte sich für die prämenopausalen Patientinnen ein Vorteil in Bezug auf das rückfallfreie Überleben und das Gesamtüberleben nach einer OFS verglichen mit Patientinnen, die keine OFS erhielten. Absolut verbesserte sich das Gesamtüberleben um 1,9% in der Gesamtpopulation und um 4,2% bei Patientinnen, die ein hohes Rückfallrisiko hatten und eine Therapie mit Tamoxifen und OFS erhielten [36]. Diese Daten könnten dahingehend eine klinische Relevanz haben, dass Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko OFS angeboten werden könnte. Diese Patientinnen erhielten in den letzten Jahren immer seltener OFS aufgrund der widersprüchlichen Datenlage und der bislang nicht berichteten Verbesserung des Gesamtüberlebens. Auch konnte in dieser Analyse mit langer Nachbeobachtung bestätigt werden, dass eine Behandlung mit Aromatasehemmer und OFS in einer besseren Prognose resultiert als eine Behandlung mit Tamoxifen und OFS. Die absolute Verbesserung des rückfallfreien Überlebens betrug 4% [36]. Sogar größere Effekte konnten in der Gruppe von besonders jungen Frauen und in der Gruppe der mit Chemotherapie Behandelten gesehen werden. Dies übertrug sich jedoch nicht in einen Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben. Patientinnen unter einer OFS sollten jedoch in Bezug auf die Nebenwirkungen sorgfältig betreut werden. Nach einem Jahr beendeten 19% der Patientinnen mit OFS die Therapie verglichen mit 6% der Patientinnen ohne OFS [36].

Abb. 1 Studiendesign der Studien SOFT und TEXT [36].

Erweiterte Therapie mit einem Aromatasehemmer für 2 Jahre nach 5 Jahren Antihormontherapie ausreichend?

Bei der Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit primärem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom konnte bereits gezeigt werden, dass eine Therapie mit einem Aromatasehemmer nach einer 5-jährigen Therapie mit Tamoxifen zu einer Verbesserung des rückfallfreien Überlebens führen kann [37]. Die optimale Therapiedauer dieser sogenannten ausgeweiteten antihormonellen Therapie (extended therapy) wird jedoch noch kontrovers diskutiert [38], zumal die publizierten Daten hierzu inkonsistent sind [38], [39], [40], [41], [42]. Kürzlich wurde eine österreichische Studie zu dieser Fragestellung präsentiert ([Abb. 2]) [43]. Die ABCSG-16-Studie randomisierte 3494 postmenopausale Patientinnen mit einem primären hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom, nachdem diese bereits für 5 Jahre eine Therapie mit Tamoxifen oder einer Sequenz aus Tamoxifen und Aromatasehemmer oder Up-Front-Aromatasehemmer bekommen hatten, in einen Therapiearm mit 2 Jahren Aromatasehemmer vs. einen Therapiearm mit 5 Jahren Aromatasehemmer. Es konnten keine Unterschiede in Bezug auf das rückfallfreie Überleben, das Gesamtüberleben, die Zeit bis zum Auftreten von Zweitkarzinomen oder kontralateralen Mammakarzinomen gezeigt werden [43]. Auf der anderen Seite war die Rate an Knochenbrüchen deutlich höher bei Patientinnen, die den Aromatasehemmer über zusätzliche 5 Jahre erhalten hatten (6 vs. 4%) [43]. Diese Daten unterstützen, dass eine erweiterte Therapie nach 5 Jahren mittels endokriner Therapie für 2 Jahre ausreichend sein sollte, um einen Effekt auf die Prognose bewirken zu können. Bei nach wie vor widersprüchlicher Datenlage sollte jedoch eine Metaanalyse durchgeführt werden.

Abb. 2 Studiendesign der ABCSG-16-Studie [43].

Behandlung des primären, HER2-positiven Mammakarzinoms

Dauer der Trastuzumab-Therapie – es ändert sich nichts

Die Behandlung von HER2-positiven Patientinnen mit frühem Mammakarzinom beinhaltet die Gabe von Trastuzumab über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten. In der HERA-Studie erzielte eine längere Therapiedauer (24 Monate) keinen zusätzlichen Benefit [44]. Der Behandlungszeitraum wurde jedoch nicht empirisch festgelegt. Daher stellt sich die Frage, ob eine kürzere Behandlung nicht ebenso effektiv wie die Standarddauer ist. Vor diesem Hintergrund konnte die französische PHARE-Studie keine Nichtunterlegenheit einer adjuvanten Trastuzumab-Gabe von lediglich 6 Monaten gegenüber der Standardtherapie über 12 Monate aufzeigen [45]. Allerdings gab es Hinweise darauf, dass sich der Nutzen einer 12-monatigen Behandlung vor allem auf diejenigen Patientinnen beschränkt, welche Trastuzumab sequenziell zur Chemotherapie erhalten. Dies könnte durch einen synergistischen Effekt der parallelen Gabe von Trastuzumab und Taxanen erklärt werden [46]. In der SOLE-Studie [47] wurde daher untersucht, ob nach einer kurzen Trastuzumab-Therapie über 9 Wochen, die parallel zur Chemotherapie mit Docetaxel (3 Zyklen à 80 oder 100 mg/m² alle 3 Wochen) erfolgt, auf die anschließende komplettierende Trastuzumab-Therapie verzichtet werden kann. Alle Patientinnen erhielten zudem eine anthracyclinhaltige Therapie mit F600/E75/C600 und je nach Indikation eine adjuvante Radiatio und/oder eine adjuvante endokrine Therapie über mindestens 5 Jahre. Insgesamt wurden 2176 Patientinnen eingeschlossen. Nach einem mittleren Follow-up von 5 Jahren wurde der primäre Endpunkt (Nichtunterlegenheit von 9 Wochen Trastuzumab in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben) nicht erreicht (nach 5 Jahren waren 90,5% der Patientinnen, die 12 Monate Trastuzumab erhalten hatten, krankheitsfrei, hingegen waren es bei den Patientinnen, die 9 Wochen Trastuzumab erhalten hatten, nur 88,0%; HR: 1,39; 90%-KI: 1,12 – 1,72). Damit bleibt die Behandlung über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten weiterhin Standard. Interessanterweise zeigten sich in der Subgruppenanalyse erneut Hinweise für einen Synergieeffekt in Bezug auf die Taxan-Chemotherapie: Von der 12-monatigen Behandlung profitierten vor allem Patientinnen, die Docetaxel in einer Dosierung von lediglich 80 mg/m² erhalten hatten. In weiteren prospektiven Studien sollte daher die optimale Dosierung der Taxanbehandlung in Kombination mit einer HER2-zielgerichteten Therapie untersucht werden.

Biosimilars zu Trastuzumab – die Datenlage verdichtet sich

Nach Ablauf des Patentschutzes stehen mittlerweile für die HER2-zielgerichtete Therapie mit Trastuzumab mehrere Biosimilars zur Verfügung [2]. Die Molekülstruktur dieser Substanzen ist nicht völlig identisch mit dem Originalwirkstoff. Daher sind, im Gegensatz zu den klassischen Generika, aufwendigere Zulassungsverfahren notwendig. Ein Biosimilar darf im Vergleich zum Originalwirkstoff keine wesentlichen klinischen Unterschiede in Bezug auf Qualität, Effektivität und Sicherheit aufweisen. In einer randomisiert doppelt-verblindeten Studie wurde bei Patientinnen mit frühem, nicht metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom der Biosimilar ABP-980 mit originärem Trastuzumab verglichen. Die Studie bestand aus einer neoadjuvanten Phase (4 Zyklen in Kombination mit Paclitaxel) und einer adjuvanten Phase (Komplettierung der HER2-zielgerichteten Therapie auf ein Jahr). Auf dem ESMO-Kongress 2017 wurden bereits die Daten der neoadjuvanten Phase präsentiert; hier zeigten sich seitens Effektivität (pCR-Rate) und Sicherheit keine Unterschiede [48]. Auf dem San Antonio Breast Cancer-Symposium 2017 wurden die Safety-Daten der adjuvanten Phase vorgestellt [49]. Auch hier wurden im Vergleich zu Trastuzumab keine wesentlichen Unterschiede festgestellt; insbesondere war die kardiale Toxizität (Inzidenz eines Abfalls der linksventrikulären Funktion: 1 – 3%) in allen Therapiearmen ähnlich. In Zukunft werden Biosimilars im klinischen Alltag daher eine zunehmende Rolle spielen. Welche Präparate es jedoch auf den Markt schaffen, ist momentan unklar, weil sich einige der Arzneimittelhersteller zurzeit in Patentklagen gegeneinander befinden [50].

Prognose- und Prädiktivfaktoren

Prognose- und Prädiktivfaktoren sind notwendig, um die Prognose von Patientinnen abzuschätzen und die Effektivität von Therapien vorherzusagen [51], [52]. In der adjuvanten Situation gibt es mehrere Ansätze, wie z. B. Patientinnen mit einer exzellenten Prognose identifiziert werden können, bei denen eine Chemotherapie vermieden werden kann. Hierbei sind Genexpressionsanalysen von 10 bis 100 Genen am weitesten entwickelt [53], [54]. Aber auch das Wissen um das Vorhandensein von Mutationen in Keimbahn und vor allem im Tumor, in zirkulierenden Tumorzellen oder zirkulierenden Nukleinsäuren des Tumors gewinnt zunehmend wissenschaftlich an Bedeutung [51], [55].

Circulating Tumor Cells als Prognosemarker im Langzeit-Follow-up

Der Nachweis zirkulierender Tumorzellen (CTCs) vor adjuvanter oder neoadjuvanter Therapie im Blut mittels CellSearch ist ein bereits beschriebener Prognosefaktor [56], [57], [58]. Von klinischer Relevanz ist auch die Abschätzung des Rezidivrisikos mehrere Jahre nach Ersttherapie, da hiermit beispielsweise die Entscheidungsfindung über die Fortführung einer adjuvanten endokrinen Therapie über einen Zeitraum länger als 5 Jahre hinaus unterstützt werden könnte. Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse einer kürzlich vorgestellten Studie von Bedeutung [59]. Blut von 546 Patientinnen aus einer klinischen Studie zur adjuvanten Chemotherapie (E5103) wurde einmalig auf CTCs untersucht. Die mediane Zeit zwischen Studieneinschluss und Blutentnahme betrug 5,2 Jahre. Mindestens eine CTC wurde bei 4,9% der Patientinnen nachgewiesen. In der für klinische Risikofaktoren adjustierten multivariaten Analyse hatten Patientinnen mit Nachweis von CTCs ein 18,3-fach erhöhtes Risiko, ein Rezidiv zu erleiden. Diese Ergebnisse unterstreichen die biologische Relevanz von CTCs auch in der nicht metastasierten Situation, allerdings wurde kein Vergleich mit der Untersuchung klassischer Tumormarker unternommen. Diese Ergebnisse unterstützen die Ergebnisse der SUCCESS-A-Studie [60], in der bei einer Bestimmung von CTCs 2 Jahre nach Erstdiagnose ebenfalls der prognostische Effekt für den Verlauf nach 2 Jahren nachgewiesen werden konnte.

Keimbahnmutationen als prognostische und prädiktive Marker

Keimbahnmutationen von Patientinnen mit Mammakarzinom werden zunehmend beachtet. Für einige genetischen Varianten konnte eine prognostische oder prädiktive Bedeutung nachgewiesen werden [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69]. In einigen Patientinnengruppen gibt es bereits relativ detailliertes Wissen über die Bedeutung von BRCA1/2-Mutationen für die Prognose. Die kürzlich publizierte POSH-Studie konnte fast 3000 primäre Mammakarzinompatientinnen, die jünger als 40 Jahre an Mammakarzinom erkrankten, nachbeobachten und auf BRCA1/2-Mutationen testen [70]. In dieser Studie konnte kein Unterschied im Überleben nachgewiesen werden. Diese Daten könnten Implikationen für das klinische Verhalten in Bezug auf die operative Therapie dieser Patientinnen haben in dem Sinne, dass genug Zeit besteht, diese Frauen in Bezug auf prophylaktische Operationen der kontralateralen Seite zu beraten [71]. Außerdem ist für Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation ein PARP-Inhibitor bereits zur spezifischen Behandlung dieser Patientinnengruppe zugelassen [72]. Aus dem PRAEGNANT-Netzwerk in Deutschland wurde kürzlich die Mutationsfrequenz von BRCA1/2 und weiteren Panelgenen berichtet und die Relevanz für die Therapie unter „Real World“-Bedingungen abgeschätzt [73]. Untersucht wurde die Keimbahn-DNA von 1462 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom. Bei 8,4% konnte eine Keimbahnmutation in einem der Panel-Gene nachgewiesen werden. Die häufigsten Mutationen wurden in den Genen in BRCA2, CHEK2, BRCA1, PALB2 und ATM gefunden. Die höchste Rate an Mutationen wurde bei Patientinnen mit triple-negativem und Luminal-B like Tumor gefunden. Patientinnen mit einer Mutation hatten eine schlechtere Prognose, wenn man die Gesamtkohorte betrachtet.

Schlussfolgerung

Die vorgestellten Daten geben einen guten Überblick und implizieren, dass neue Therapien immer mehr zusammen mit Biomarkern oder für spezielle Subgruppen entwickelt werden. In einem 2. Teil dieses Updates [74] wird eine Übersicht über die Gebiete metastasiertes Mammakarzinom, Supportivtherapie, Lebensqualiät und Prävention gegeben.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firma Riemser und des PRAEGNANT Netzwerks, die keinen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskriptes hatten. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

• References/Literatur

• 1 Kolberg HC, Luftner D, Lux MP. et al. Breast cancer 2012 – new aspects. Geburtsh Frauenheilk 2012; 72: 602-615
• 2 Lux MP, Janni W, Hartkopf AD. et al. Update breast cancer 2017 – implementation of novel therapies. Geburtsh Frauenheilk 2017; 77: 1281-1290
• 3 Maass N, Schutz F, Fasching PA. et al. Breast cancer update 2014 – focus on the patient and the tumour. Geburtsh Frauenheilk 2015; 75: 170-182
• 4 Kolberg HC. Editorial: Primary systemic therapy for breast cancer. Rev Recent Clin Trials 2017; 12: 66
• 5 Fasching PA, Heusinger K, Haeberle L. et al. Ki67, chemotherapy response, and prognosis in breast cancer patients receiving neoadjuvant treatment. BMC Cancer 2011; 11: 486
• 6 Fujii T, Kogawa T, Dong W. et al. Revisiting the definition of estrogen receptor positivity in HER2-negative primary breast cancer. Ann Oncol 2017; 28: 2420-2428
• 7 Untch M, Huober J, Jackisch C. et al. Initial treatment of patients with primary breast cancer: evidence, controversies, consensus: spectrum of opinion of German specialists at the 15th International St. Gallen Breast Cancer Conference (Vienna 2017). Geburtsh Frauenheilk 2017; 77: 633-644
• 8 Early Breast Cancer Trialistsʼ Collaborative Group (EBCTCG). Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet Oncol 2018; 19: 27-39
• 9 Sotiriou C, Rothé F, Maetens M. et al. Copy number aberration analysis to predict response to neoadjuvant anti-HER2 therapy: results from the NeoALTTO phase III trial [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS1-04
• 10 Krop IE, Hillman D, Polley MY. et al. Invasive disease-free survival and gene expression signatures in CALGB (Alliance) 40601, a randomized phase III neoadjuvant trial of dual HER2-targeting with lapatinib added to chemotherapy plus trastuzumab [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS3-02
• 11 Cortazar P, Geyer jr. CE. Pathological complete response in neoadjuvant treatment of breast cancer. Ann Surg Oncol 2015; 22: 1441-1446
• 12 von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU. et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2012; 30: 1796-1804
• 13 Yee D, DeMichele A, Isaacs C. et al. Pathological complete response predicts event-free and distant disease-free survival in the I-SPY2 TRIAL [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS3-08
• 14 Schneeweiss A, Jackisch C, Schmatloch S. et al. Survival analysis of the prospectively randomized phase III GeparSepto trial comparing neoadjuvant chemotherapy with weekly nab-paclitaxel with solvent-based paclitaxel followed by anthracycline-cyclosphosphamide for patients with early breast cancer – GBG69 [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS3-05
• 15 Fasching PA, Abad MF, Garcia-Saenz JA. et al. Biological and clinical effects of abemaciclib in a phase 2 neoadjuvant study for postmenopausal patients with HR+/HER2-breast cancer. Oncol Res Treat 2017; 40: 225-226
• 16 Guarneri V, Fasching PA, Abad MF. et al. Biological and clinical effects of abemaciclib in a phase 2 neoadjuvant study for postmenopausal patients with HR+/HER2− breast cancer. Ann Oncol 2017; DOI: 10.1093/annonc/mdx424.002.
• 17 Martin M, Hurvitz SA, Chan D. et al. Final results of NeoMONARCH: a phase 2 neoadjuvant study of abemaciclib in postmenopausal women with hormone receptor positive (HR+), HER2 negative breast cancer (BC) [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. PD5-01
• 18 Buchholz TA, Somerfield MR, Griggs JJ. et al. Margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in stage I and II invasive breast cancer: American Society of Clinical Oncology endorsement of the Society of Surgical Oncology/American Society for Radiation Oncology consensus guideline. J Clin Oncol 2014; 32: 1502-1506
• 19 Houssami N, Macaskill P, Marinovich ML. et al. The association of surgical margins and local recurrence in women with early-stage invasive breast cancer treated with breast-conserving therapy: a meta-analysis. Ann Surg Oncol 2014; 21: 717-730
• 20 Shah C, Verma V, Sayles H. et al. Appropriate margins for breast conserving surgery in patients with early stage breast cancer: a meta-analysis [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS5-01
• 21 Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV. et al. Axillary dissection vs. no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011; 305: 569-575
• 22 Galimberti V, Cole BF, Viale G. et al. Axillary dissection vs. no axillary dissection in patients with cT1-T2 cN0M0 breast cancer and only micrometastases in the sentinel node(s): Ten-year results of the IBCSG 23-01 trial [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS5-02
• 23 Fasching PA, Jud SM, Hauschild M. et al. FemZone trial: a randomized phase II trial comparing neoadjuvant letrozole and zoledronic acid with letrozole in primary breast cancer patients. BMC Cancer 2014; 14: 66
• 24 Hwang ES, Duong S, Bedrosian I. et al. Primary endocrine therapy for ER-positive ductal carcinoma in situ (DCIS) CALGB 40903 (Alliance) [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS5-05
• 25 Dowsett M, Ebbs SR, Dixon JM. et al. Biomarker changes during neoadjuvant anastrozole, tamoxifen, or the combination: influence of hormonal status and HER-2 in breast cancer–a study from the IMPACT trialists. J Clin Oncol 2005; 23: 2477-2492
• 26 Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR. et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 2005; 23: 5108-5116
• 27 Robertson JFR, Dowsett M, Bliss JM. et al. Peri-operative aromatase inhibitor treatment in determining or predicting longterm outcome in early breast cancer-the POETIC* trial (CRUK/07/015) [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS1-03
• 28 Lambertini M, Moore HCF, Leonard RCF. et al. Pooled analysis of five randomized trials investigating temporary ovarian suppression with gonadotropin-releasing hormone analogs during chemotherapy as a strategy to preserve ovarian function and fertility in premenopausal early breast cancer patients [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS4-01
• 29 Trapp E, Steidl J, Rack B. et al. Anti-Mullerian hormone (AMH) levels in premenopausal breast cancer patients treated with taxane-based adjuvant chemotherapy – a translational research project of the SUCCESS A study. Breast 2017; 35: 130-135
• 30 Day FR, Thompson DJ, Helgason H. et al. Genomic analyses identify hundreds of variants associated with age at menarche and support a role for puberty timing in cancer risk. Nat Genet 2017; 49: 834-841
• 31 Perry JR, Hsu YH, Chasman DI. et al. DNA mismatch repair gene MSH6 implicated in determining age at natural menopause. Hum Mol Genet 2014; 23: 2490-2497
• 32 Day FR, Ruth KS, Thompson DJ. et al. Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair. Nat Genet 2015; 47: 1294-1303
• 33 Perry JR, Day F, Elks CE. et al. Parent-of-origin-specific allelic associations among 106 genomic loci for age at menarche. Nature 2014; 514: 92-97
• 34 Gray R, Bradley R, Braybrooke J. et al. Increasing the dose density of adjuvant chemotherapy by shortening intervals between courses or by sequential drug administration significantly reduces both disease recurrence and breast cancer mortality: an EBCTCG meta-analysis of 21,000 women in 16 randomised trials [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS1-01
• 35 Francis PA, Regan MM, Fleming GF. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2015; 372: 1673
• 36 Francis PA, Pagani O, Regan MM. et al. Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs. tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the combined TEXT and SOFT trials [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS4-02
• 37 Goss PE, Muss HB, Ingle JN. et al. Extended adjuvant endocrine therapy in breast cancer: current status and future directions. Clin Breast Cancer 2008; 8: 411-417
• 38 Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI. et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N Engl J Med 2016; 375: 209-219
• 39 Goldvaser H, Barnes TA, Seruga B. et al. Toxicity of extended adjuvant therapy with aromatase inhibitors in early breast cancer: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2018; DOI: 10.1093/jnci/djx141.
• 40 Song F, Zhang J, Li S. et al. ER-positive breast cancer patients with more than three positive nodes or grade 3 tumors are at high risk of late recurrence after 5-year adjuvant endocrine therapy. Onco Targets Ther 2017; 10: 4859-4867
• 41 Colleoni M, Luo W, Karlsson P. et al. Extended adjuvant intermittent letrozole versus continuous letrozole in postmenopausal women with breast cancer (SOLE): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 127-138
• 42 Blok EJ, Kroep JR, Meershoek-Klein Kranenbarg E. et al. Optimal duration of extended adjuvant endocrine therapy for early breast cancer; results of the IDEAL trial (BOOG 2006-05). J Natl Cancer Inst 2018; DOI: 10.1093/jnci/djx134.
• 43 Gnant M, Steger G, Greil R. et al. A prospective randomized multi-center phase-III trial of additional 2 versus additional 5 years of Anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy – results from 3,484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS3-01
• 44 Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD. et al. 11 yearsʼ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 2017; 389: 1195-1205
• 45 Pivot X, Romieu G, Debled M. et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 741-748
• 46 Perez EA, Suman VJ, Davidson NE. et al. Sequential versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 4491-4497
• 47 Joensuu H, Fraser J, Wildiers H. et al. A randomized phase III study of adjuvant trastuzumab for a duration of 9 weeks versus 1 year, combined with adjuvant taxane-anthracycline chemotherapy, for early HER2-positive breast cancer (the SOLD study) [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS3-04
• 48 von Minckwitz G, Ponomarova O, Morales S. et al. Efficacy and safety of biosimilar ABP 980 compared with trastuzumab in HER2 positive early breast cancer. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl. 05) v43-v67 Abstr. 151PD
• 49 Kolberg HC, Demetriou GS, Zhang N. et al. Safety results from a randomized, double-blind, phase 3 study of ABP 980 compared with trastuzumab in patients with breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr. PD3-10
• 50 Yasiejko C. Roche sues Pfizer to bar biosimilar of cancer drug Herceptin. Bloomberg Technology; 2017 Online: https://www.bloomberg.com/news/articles/2017-11-20/roche-sues-pfizer-to-block-biosimilar-of-cancer-drug-herceptin last access: 16.01.2018
• 51 Fasching PA, Brucker SY, Fehm TN. et al. Biomarkers in patients with metastatic breast cancer and the PRAEGNANT Study Network. Geburtsh Frauenheilk 2015; 75: 41-50
• 52 Schmidt M, Fasching PA, Beckmann MW. et al. Biomarkers in breast cancer – an update. Geburtsh Frauenheilk 2012; 72: 819-832
• 53 Sparano JA, Gray RJ, Makower DF. et al. Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med 2015; 373: 2005-2014
• 54 Cardoso F, vanʼt Veer LJ, Bogaerts J. et al. 70-Gene signature as an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer. N Engl J Med 2016; 375: 717-729
• 55 Polasik A, Tzschaschel M, Schochter F. et al. Circulating tumour cells, circulating tumour DNA and circulating MicroRNA in metastatic breast carcinoma – what is the role of liquid biopsy in breast cancer?. Geburtsh Frauenheilk 2017; 77: 1291-1298
• 56 Riethdorf S, Muller V, Loibl S. et al. Prognostic impact of circulating tumor cells for breast cancer patients treated in the neoadjuvant “Geparquattro” trial. Clin Cancer Res 2017; 23: 5384-5393
• 57 Janni WJ, Rack B, Terstappen LW. et al. Pooled analysis of the prognostic relevance of circulating tumor cells in primary breast cancer. Clin Cancer Res 2016; 22: 2583-2593
• 58 Rack B, Schindlbeck C, Juckstock J. et al. Circulating tumor cells predict survival in early average-to-high risk breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 2014; DOI: 10.1093/jnci/dju066.
• 59 Sparano JA, OʼNeill A, Alpaugh K. et al. Circulating tumor cells (CTCs) five years after diagnosis are prognostic for late recurrence in operable stage II–III breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. GS6-03
• 60 Janni W, Rack B, Fasching P. et al. Persistence of circulating tumor cells in high risk early breast cancer patients during follow-up care suggests poor prognosis – results from the adjuvant SUCCESS A trial. Cancer Res 2016; 76: Abstr.. S2-03
• 61 Hein A, Rack B, Li L. et al. Genetic breast cancer susceptibility variants and prognosis in the prospectively randomized SUCCESS A study. Geburtsh Frauenheilk 2017; 77: 651-659
• 62 Fasching PA, Haberle L, Rack B. et al. Clinical validation of genetic variants associated with in vitro chemotherapy-related lymphoblastoid cell toxicity. Oncotarget 2017; 8: 78133-78143
• 63 Hein A, Lambrechts D, von Minckwitz G. et al. Genetic variants in VEGF pathway genes in neoadjuvant breast cancer patients receiving bevacizumab: results from the randomized phase III GeparQuinto study. Int J Cancer 2015; 137: 2981-2988
• 64 Guo Q, Schmidt MK, Kraft P. et al. Identification of novel genetic markers of breast cancer survival. J Natl Cancer Inst 2015; 107: pii:djv081 doi:10.1093/jnci/djv081
• 65 Hein A, Bayer CM, Schrauder MG. et al. Polymorphisms in the RANK/RANKL genes and their effect on bone specific prognosis in breast cancer patients. Biomed Res Int 2014; 2014: 842452
• 66 Fasching PA, Pharoah PD, Cox A. et al. The role of genetic breast cancer susceptibility variants as prognostic factors. Hum Mol Genet 2012; 21: 3926-3939
• 67 Fasching PA, Loehberg CR, Strissel PL. et al. Single nucleotide polymorphisms of the aromatase gene (CYP19A1), HER2/neu status, and prognosis in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 89-98
• 68 Fagerholm R, Schmidt MK, Khan S. et al. The SNP rs6500843 in 16p13.3 is associated with survival specifically among chemotherapy-treated breast cancer patients. Oncotarget 2015; 6: 7390-7407
• 69 Weischer M, Nordestgaard BG, Pharoah P. et al. CHEK2*1100delC heterozygosity in women with breast cancer associated with early death, breast cancer-specific death, and increased risk of a second breast cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 4308-4316
• 70 Copson ER, Maishman TC, Tapper WJ. et al. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study. Lancet Oncol 2018; DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30891-4.
• 71 Fasching PA. Breast cancer in young women: do BRCA1 or BRCA2 mutations matter?. Lancet Oncol 2018; DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30008-1.
• 72 United States Food and Drug Administration (FDA). FDA approves first treatment for breast cancer with a certain inherited genetic mutation. 2018 Online: https://wwwfdagov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm592347htm last access: 16.01.2018
• 73 Fasching PA, Hu C, Hart SN. et al. Cancer predisposition genes in metastatic breast cancer – association with metastatic pattern, prognosis, patient and tumor characteristics [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5–9; San Antonio, TX Philadelphia (PA): AACR Cancer Res 2018; 78: Abstr.. PD1-02
• 74 Schneeweiss A, Lux MP, Janni W. et al. Update breast cancer 2018 (part 2) – advanced breast cancer, quality of life and prevention. Geburtsh Frauenheilk 2018; 78: 246-259