Multifokale Malignisierung einer extremen Neurofibromatose mit pulmonaler Beteiligung

Table of Contents

Zusammenfassung:

Es wird der Fall eines 40jährigen Patienten mit einer extremen Ausprägung einer Neurofibromatose mit schwergradiger Kyphoskoliose und Deformierung des Thorax beschrieben. Der Patient verstarb infolge einer multifokalen malignen Transformation mit ausgedehnter pulmonaler Metastasierung. Es wird ein Überblick über die bekannten thorakalen Manifestationen der Neurofibromatose gegeben.

We report on the case of a 40-year old patient with extreme neurofibromatosis with severe kyphoskoliosis and deformation of the thorax. The patient died from malignant transformation which occurred multifocally with extensive pulmonary metastases. The well-known thoracic manifestations of neurofibromatosis are reviewed.

Einleitung

Die Neurofibromatose (M. Recklinghausen) ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung. Sie gehört neben der v. Hippel-Lindauschen Erkrankung, der tuberösen Sklerose und der Sturge-Weberschen Erkrankung zu den familiären systemischen Geschwulstbildungen (Hamartoblastomatosen). Diesen Erkrankungen liegen Entwicklungsstörungen mit Übergang zu autonomen blastomatösem Wachstum zugrunde [[1]]. Bei der Neurofibromatose sind im wesentlichen die Haut und das periphere und zentrale Nervensystem betroffen. Oft treten jedoch auch schwere Veränderungen des Skelettsystems auf. Eine pulmonale Beteiligung ist vergleichsweise selten. Das Auftreten einer multifokalen Malignisierung ist bei M. Recklinghausen ebenfalls ein seltenes Ereignis. Die Prognose ist dann jedoch infaust.

Fallbeschreibung

40jähriger Patient mit ausgeprägter Neurofibromatose und schwergradiger Kyphoskoliose seit der Geburt. Im Laufe des Lebens seien Neurofibrome mit einer Gesamtmasse von 35 kg operativ entfernt worden. Die stationäre Einweisung erfolgte zur Abklärung von beidseitigen pulmonalen Rundherden (Abb. [1]). Subjektiv bestand lediglich eine geringe Belastungsdyspnoe.

Klinischer Untersuchungsbefund

Gewicht 58 kg, reduzierter Allgemeinzustand, Bewußtseinslage klar, Psyche unauffällig, schwergradige Kyphoskoliose der Brust- und Lendenwirbelsäule mit ausgeprägter Thoraxdeformierung, Beugekontrakturen beider Beine und ausgeprägte Atrophie der Muskulatur der unteren Extremitäten. Am gesamten Integument zahlreiche Neurofibrome unterschiedlicher Größe und zahlreiche Narben nach operativen Exstirpationen von Neurofibromen. Über beiden Lungen reines Vesikuläratmen, keine Nebengeräusche, abgeschwächtes Atemgeräusch rechts basal, Herzaktion rhythmisch, Herztöne rein, Herzfrequenz 98/min RR 125/80 mmHg, übriger Status unauffällig.

Laborwerte

BSG 74/90 mm n. W., Ery 4,0/pl, Hb 6,6 mmol/l, Hkt 32 %, MCV 81,0 fl, Leuko 4,6/nl, Thrombo 577/nl.

CrP 61,7 mg/l, AP 8,87 μmol/l, Protein 56,4 g/l, Serumelektrophorese: 17,9 % α₂-Globulin.

Blutgasanalyse: PaO₂ 75 mmHg, PaCO₂ 32,3 mmHg, pH 7,46, StBi 24,1 mmol/l, BE-1,4 mmol/l.

EKG: unauffällig

Lungenfunktionsuntersuchung (Spirometrie, Fluß-Volumen-Kurve)

VC 1,36 l (38,4 % Soll), FVC 1,32 l (38,7 % Soll), FEV₁ 1,08 l (34,4 % Soll), FEV₁/VC 79,8 % (92,1 % Soll), PEF 3,12 l/s (40,0 % Soll), MEF 50 0,79 l/s (18,9 % Soll), MEF 25 0,28 l/s (17,6 % Soll) Beurteilung: schwere Restriktion.

Echokardiographie

Herzhöhlen regelrecht dimensioniert, kein Vitium, regelrechte linksventrikuläre Globalfunktion, keine Hinweise auf eine pulmonale Hypertonie.

Röntgenuntersuchung der Thoraxorgane (Abb. [1])

Schwere Thoraxdeformität bei ausgeprägter Kyphoskoliose der Brustwirbelsäule, Zwerchfellkuppen beidseits glatt, rechts höherstehend, Herz breitbasig aufliegend, in beiden Lungen in Projektion auf die Hili Nachweis von glatt begrenzten Rundherden, rechts 3,5 cm, links 4,5 cm und im rechten lateralen Mittelfeld von 3,8 cm.

Computertomographie des Thorax

Schwere Deformität des Thorax und der Brustwirbelsäule mit nahezu horizontalem Verlauf und mit Auslenkung der Aorta nach links lateral. Tumoren von 5 × 4 × 4 cm im linken Oberlappen sowie von 3 cm am rechten unteren Hiluspol. Pleuraständiger, glatt begrenzter Tumor rechts von 3,5 cm Durchmesser. Multiple typische Neurofibrome im Mediastinum und in der Rückenmuskulatur.

Bronchoskopie

Das gesamte Bronchialsystem ist hochgradig deformiert. Alle Lappen-, Segment- und Subsegmentostien sind regelrecht angelegt und frei einsehbar, endobronchial makroskopisch kein Tumornachweis, geringgradige Zeichen der chronischen Bronchitis.

Histologie und Zytologie einer PE/Feinnadelpunktion im linken OL

Kein Nachweis maligner Zellen.

Weiterführende diagnostische Maßnahmen lehnte der Patient ab, so daß er auf eigenen Wunsch aus der stationären Behandlung entlassen wurde. Nach 10 Wochen erfolgte die erneute stationäre Einweisung wegen Verschlechterung des Allgemeinzustandes, Gewichtsverlust und Ruhedyspnoe.

Röntgenuntersuchung der Thoraxorgane nach 10 Wochen

Im Vergleich zur Voruntersuchung erhebliche Größenzunahme der Raumforderungen auf 9,5 cm links und 5,2 cm rechts sowie des Rundherdes im rechten lateralen Mittelfeld auf 5,5 cm, jetzt mit unregelmäßiger und z. T. unscharfer Berandung, Pleuraerguß rechts.

Transthorakale Sonographie

Rechts ausgedehnter liquider Pleuraerguß und Nachweis eines großen inhomogenen thoraxwandnahen Tumors, aufgehobene Zwerchfellbeweglichkeit, links ebenfalls eingeschränkte Zwerchfellbeweglichkeit, jedoch kein Erguß.

Pleurapunktion

Bernsteinfarbenes Exudat, zytologisch kein Nachweis von Tumorzellen

Computertomographie der Thoraxorgane (HR-CT) (Abb. [2], [3])

Massive Größenzunahme der Tumoren beidseits, rechts auf 4,5 cm Durchmesser, links auf 9 × 7 × 7 cm, sowie des Tumors rechts lateral auf 7 cm Durchmesser, Größenzunahme und malignitätssuspekte Kontrastmittelanflutung der Neurofibrome der Rückenmuskulatur, Pleuraerguß rechts.

Bronchoskopie

Im Gegensatz zur Voruntersuchung ist der linke Oberlappenbronchus jetzt durch einen glatt begrenzten Tumor verschlossen. Der übrige Befund ist unverändert.

Histologie einer Biopsie aus dem Tumor

Nachweis eines malignen Nervenscheidentumors (Neurofibrosarkom) mit hoher Proliferationstendenz.

Im weiteren Verlauf verstarb der Patient an dem rasch progredienten Tumorleiden.

Abb. 1Röntgenuntersuchung der Thoraxorgane (a. p.) zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung.

Abb. 2Computertomographie der Thoraxorgane nach 10wöchigem Verlauf (Lungenfenster).

Abb. 3Computertomographie der Thoraxorgane nach 10wöchigem Verlauf (Mediastinalfenster).

Obduktionsbefund

In Nachbarschaft (lateral, dorsal) der stark skoliotisch deformierten Wirbelsäule finden sich ausgedehnte Massen konfluierender weißlicher Tumorknoten (Abb. [4]). Im gesamten Bauchraum sind multiple konfluierende Tumorherde vorhanden. Die Tumormassen verdrängen die kaudalen Rippen nach kranial und engen die untere Thoraxapertur ein. In beiden Lungen finden sich mehrere Tumorknoten mit einer maximalen Größe von 8 cm im rechten Oberlappen, die einen landkartenartigen nekrotischen Zerfall im Zentrum zeigen. Weitere Tumorknoten finden sich in der Leber und in der linken Niere. Nachweis eines derben, unscharf begrenzten weißlichen Herdes in der linken Kleinhirnhemisphäre. Das Rückenmark ist im mittleren Brustbereich durch derbe knotige Wucherungen subtotal zerstört. Das Herz ist altersentsprechend unauffällig mit einer mäßiggradigen Rechtsherzhypertrophie und -dilatation.

Histologie

In zahlreichen Knoten aus dem Bauchraum und aus den Lungen finden sich gleichartige histologische Veränderungen. Neben wenigen zellarmen und z. T. hyalinisierten Neurofibromen ist der Hauptteil der Tumormassen einschließlich der Lungenherde sehr zellreich, wobei die polymorphen und z. T. recht großen spindeligen Kerne in sich durchflechtenden Strömen angeordnet sind. Herdförmig zahlreiche atypische Mitosen (Abb. [5]). Es liegt ein maligner Nervenscheidentumor (Neurofibrosarkom, Malignitätsgrad 2 bis 3 nach Coindre) vor.

Abb. 4Obduktionsbefund. Nachweis multipler Tumorknoten intraabdominell in unmittelbarer Nachbarschaft der deformierten Wirbelsäule.

Abb. 5Histologische Untersuchung. Nachweis eines malignen Nervenscheidentumors. V. Gieson, 1280fach, Ölimmersion.

Diskussion

Die Neurofibromatose ist eine relativ häufige hereditäre Erkrankung, die durch multiple Neurofibrome charakterisiert wird. Es werden zwei genetisch und klinisch distinkte Formen unterschieden. Bei dem häufigeren Typ 1 (periphere Neurofibromatose, Inzidenz 1 : 3500) stehen Cafè-au-lait-Flecken der Haut und kutane Neurofibrome im Vordergrund. Der Typ 2 (zentrale Neurofibromatose) ist 10- bis 30mal seltener. Hier bestimmen intrakranielle, vorwiegend beidseitige Akustikusneurinome und intraspinale Neurinome und Neurofibrome das klinische Bild [[5], [20]].

Die thorakalen Manifestationen der Neurofibromatose sind vielfältig (Tab. [1]) und können sowohl die Lungen, als auch die Pleura und die Thoraxwand betreffen. Zahlreiche Verbildungen des Skelettsystems wurden beschrieben - scharfwinklige Kyphoskoliosen, vornehmlich der Zervikothorakalregion, dorsale Exkavation der Wirbelkörper, Ausbuchtungen der Foramina intervertebralia sowie Osteoporose und Osteomalazie kennzeichnen die Wirbelsäulenveränderungen [[28]]. Bei unserem Patienten bestand eine extreme Kyphoskoliose mit Abknickung und nahezu horizontalem Verlauf der Brustwirbelsäule und eine ausgeprägte Deformierung des knöchernen Thorax. Zusätzlich war eine Destruktion des Rückenmarks durch Neurofibrome nachweisbar. Dies ist ein relativ seltener Befund [[22]]. Weiterhin wurde das Zwerchfell nach kranial verdrängt und die untere Thoraxapertur durch die Tumormassen eingeengt. Die funktionellen Konsequenzen dieser Veränderungen konnten nur während des ersten stationären Aufenthalts gemessen werden, wobei die Durchführung einer Bodyplethymographie nicht möglich war. Es bestand eine schwergradige restriktive Ventilationsstörung, die jedoch hinsichtlich des Gasaustausches in Ruhe und bei Raumluft kompensiert war. Bei beiden stationären Aufenthalte bestanden eine Normoxämie und Normokapnie.

Bei 7 - 10 % der Patienten mit einer Neurofibromatose entwickelt sich im Erwachsenenalter eine interstitielle Lungenerkrankung. Im Frühstadium bestehen interstitielle und intraalveoläre Infiltrationen mit Monozyten und Makrophagen. Das histologische Bild ähnelt einer DIP (desquamative interstitial pneumonitis) nach Liebow. Im Verlauf kann sich eine alveolarseptale Lungenfibrose mit symmetrischem Befall vorwiegend der Unterlappen entwickeln [[3], [15], [16], [17], [24], [25], [27]].

In einem Fall wurde bei einem Kind mit einer Neurofibromatose röntgenologisch ein feinnoduläres Beherdungsmuster über beiden Lungen beschrieben und histologisch multiple papilläre Adenome der Pneumozyten II nachgewiesen. Im klinischen Verlauf kam es über viele Jahre nicht zu funktionellen Einschränkungen [[12]].

Zusätzlich oder als alleiniger pulmonaler Befall können bullöse oder fibrozystische Lungenveränderungen auftreten, die meist asymmetrisch verteilt sind [[14], [17], [26]]. Ähnliche bullöse und zystische Veränderungen werden beim M. Bechterew beobachtet. Die Entstehung eines nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms in einer derartigen Bulla [[23]] und das Auftreten von Bronchialkarzinomen bei Patienten mit Neurofibromatose wurde beschrieben [[4], [10]], wobei die Frage gegenwärtig unbeantwortet bleibt, ob eine Koinzidenz oder eine pathogenetische Assoziation vorliegt. Weiterhin liegen Einzelbeobachtungen über tracheobronchiale Neurofibrome mit Stenosierung der zentralen Atemwege [[6]] und über pleurale Fibrosierungen [[24]] vor. Bei unserem Patienten ließen sich keine der genannten bronchopulmonalen oder pleuralen Veränderungen weder makroskopisch noch mikroskopisch nachweisen.

Unter den intrathorakalen Geschwülsten stellen Tumoren neurogenen Ursprungs (benigne Schwannome und Neurofibrome, maligne neurogene Sarkome oder maligne Schwannome) einen sehr geringen Anteil. Ihre intrapulmonale Lokalisation ist eine Rarität. Bei 25 bis 40 % der Patienten mit Nervenscheidenzelltumoren besteht eine Neurofibromatose [[19]]. In einer Untersuchung an 260 pädiatrischen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 wurden bei 9 (3,5 %) extrapleurale intrathorakale Tumoren diagnostiziert, wobei 1 Neurofibrosarkom nachgewiesen wurde [[21]]. Eine extreme, tumorös imponierende intrapulmonale Neurofibromatose ohne Anhalt für Malignität trat bei einem HIV-positiven jungen Mann auf [[8]].

Die Angaben zur Häufigkeit einer sarkomatösen Entartung bei einer Neurofibromatose schwanken von 5 bis 20 % [[19], [20]]. Das Auftreten einer multifokalen Malignisierung ist ein seltenes, aber bekanntes Ereignis [[9]]. Mutationen des p53 Tumorsuppressorgens werden als Mitursachen von neurofibromatoseassoziierten malignen Erkrankungen diskutiert [[7], [9], [13]]. Bei unserem Patienten lag ein weit fortgeschrittenes multilokuläres Wachstum eines malignen Nervenscheidentumors vor. Aufgrund der multiplen intraabdominellen und paravertebralen Tumoren vermuten wir eine multifokale Malignisierung. Es ist anhand der klinischen und pathologischen Befunde jedoch nicht zu entscheiden, ob die pulmonalen Tumoren Metastasen darstellen oder Folge einer malignen Transformation primär pulmonaler Neurofibrome sind. Ein primär pulmonaler maligner Nervenscheidentumor (malignes Schwannom) ohne Anhalt für eine generalisierte Neurofibromatose wurde bisher lediglich einmal beschrieben [[11]]. Hingegen zeigen intrathorakale maligne Schwannome, die vorwiegend vom Mediastinum ausgehen, gehäuft pulmonale Metastasen [[18]], so daß die Metastasierung wahrscheinlicher erscheint.

Die Therapie der Neurofibromatose ist symptomorientiert. Beim Auftreten einer multifokalen malignen Transformation ist die Prognose infaust. Es finden sich vereinzelte Berichte über eine erfolgreiche kombinierte Radio-Chemotherapie bei lokalisierten sarkomatösen Entartungen [[2]]. Ein derartiger Therapieversuch war bei unserem Patienten aufgrund des multifokalen Geschehens und des schnellen Tumorprogresses mit hochgradiger Einschränkung des Allgemeinzustandes nicht mehr möglich.

Tab. 1Thorakale Manifestationen der Neurofibromatose: (Teschler 1995).

Brustwand:

- kutane Café-au-lait-Flecken

- subkutane, interkostale und subpleurale Neurinome

- Neurofibrome und Fibrome mit/ohne Rippenusuren

- Kyphoskoliose

Mediastinum:

- Meningozelen

- Neurinome und Schwannome des N. vagus + recurrens

- Phäochromozytome

Lungenparenchym:

- Lungenfibrose

- fibrozystische, bullöse Destruktion

- Narbenkarzinom

- Neurofibrome und Sarkome

Literatur

• 1 Braun W. Neurofibromatose. In: Hornbostel, H, Kaufmann, W, Siegenthaler, W Innere Medizin in Praxis und Klinik, Bd. II. Stuttgart; Thieme 1992: 7-10 - 7.12
• 2 Bruckner H W, Gorbaty M, Lipsztein R, Granjac G, Lebwohl M G. Treatment of a large high-grade neurofibrosarcoma with concomitant vinblastine, doxorubicine, and radiotherapy.  Mt Sinai J Med. 1992;  59 429-432
• 3 Burkhalter J L, Morano J U, McCay M B. Diffuse interstitial lung disease in neurofibromatosis.  South Med J. 1986;  79 944-946
• 4 Fukuoka K, Katada H, Kohnoike Y, Narita N, Ioka S. A case of von Recklinghausen's disease associated with large cell carcinoma of the lung.  Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1993;  31 88-93
• 5 Gutmann D H, Aylsworth A, Carey J C, Korf B, Marks J, Pyeritz R E, Rubinstein A, Viskochil D. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2.  JAMA. 1997;  278 51-57
• 6 Fischberg C, Cotting J, Hack I, Laurini R N, Payot M. Double compression oesotracheale fatale vasculaire et neurofibromateuse.  Arch Pediatr. 1996;  3 1253-1257
• 7 Gerosa P L, Spinelli M, Iannarelli S, Giussani C, Canepari C, Fontana A, Vai C, Bizzozero L. Tumor suppressor genes, immunology and local manifestations of neurofibromatosis phenotypes.  Panminerva Med. 1996;  38 157-163
• 8 Gillisen A, Kotterba S, Rasche K, Müller K M, Schultze-Wernighaus G. A rare manifestation of von Recklinghausen neurofibromatosis: advanced neurofibromatous infiltration in lung of a HIV positive patient.  Respiration. 1994;  61 292-294
• 9 Higami Y, Shimokawa I, Kishikawa M, Okimoto T, Ohtani H, Tomita M, Tsujino A, Ikeda T. Malignant peripheral nerve sheath tumors developing multifocally in the central nervous system in a patient with neurofibromatosis type 2.  Clin Neuropathol. 1998;  17 115-120
• 10 Itoi K, Yanaghihara K, Okubo K, Kuwabara M. A case of lung cancer in a patient with von Recklinghausen's disease.  Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1992;  30 317-321
• 11 Kitamura H, Kitamura H. Primary epitheloid malignant schwannoma of the lung.  Pathol Int. 1994;  44 317-324
• 12 Kurotaki H, Kamata Y, Kimura M, Nagai K. Multiple papillary adenomas of type II pneumocytes found in a 13-year-old boy with von Recklinghausen's disease.  Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1993;  423 319-322
• 13 Luria D, Avigad S, Cohen I J, Stark B, Weitz R, Zaisov R. p53 mutation as the second event in juvenile chronic myelogenous leukemia in a patient with neurofibromatosis type 1.  Cancer. 1997;  80 2013-2018
• 14 Massaro D, Katz S, Matthews M. Von Recklinghausen's Neurofibromatosis associated with cystic lung disease.  Am J Med. 1965;  38 233-238
• 15 Massaro D, Katz S. Fibrosing alveolitis. Its occurance, roentgenographic and pathologic features in von Recklinghausen's neurofibromatosis.  Am Rev Respir Dis. 1966;  93 934-942
• 16 Meyer F J, Teschler H, Schnabel R, Costabel U. Bronchoalveolar lavage cytology in pulmonary fibrosis associated with neurofibromatosis.  Respir Med. 1996;  90 365-367
• 17 Mitlehner W, Federle C, Höhne U, Finck G A. Lungenbeteiligung bei Neurofibromatose.  Dtsch Med Wschr. 1993;  118 1797-1802
• 18 Moon W K, Im J G, Han M C. Malignant schwannomas of the thorax: CT findings.  J Comput Assist Tomogr. 1993;  17 274-276
• 19 Paulus W. Tumoren des Nervensystems. In: Remmele, W, Pfeifer, J, Schröder, JM (Hrsg.) Pathologie, Bd. 6. Berlin, Heidelberg, New York; Springer 1995: 217-262
• 20 Riccardi V M. Von Recklinghausen's Neurofibromatosis.  N Engl J Med. 1981;  305 1616-1627
• 21 Schorry E K, Crawford A H, Egelhoff J C, Lovell A M, Saal H M. Thoracic tumors in children with neurofibromatosis type 1.  Am J Med Genet. 1997;  74 533-537
• 22 Shamji F M, Todd T R, Vallieres E, Sachs H J, Benoit B G. Central neurogenic tumors of the thoracic region.  Can J Surg. 1992;  35 497-501
• 23 Shimizu Y, Tsuchiya S, Watanabe S, Saitoh R. Von Recklinghausen's disease with lung cancer derived from the wall of emphysematous bullae.  Intern Med. 1994;  33 167-171
• 24 Stark P, Cheng G J, Hildebrandt-Stark H E. Lungengerüst- und Pleurafibrose als Ausdruck der Neurofibromatose von Recklinghausen.  Radiologe. 1988;  28 231-232
• 25 Teschler H. Neurofibromatose. In: Konietzko, N, Wedel, H, Wiesner, B (Hrsg.) Erkrankungen der Lunge. Berlin. New York; deGruyter 1995: 406-408
• 26 Volpini E, Convertino G, Fulgoni P, Savasta S, Vitulo P. Pulmonary changes in a man affected by von Recklinghausen's disease.  Monaldi Arch Chest Dis. 1996;  51 123-124
• 27 Webb R W, Goodman P C. Fibrosing alveolitis in patient with neurofibromatosis.  Radiology. 1977;  122 289-293
• 28 Weil S. Die Wirbelsäulenveränderungen der Neurofibromatose. In: Hohmann, G, Hackenbroch, H, Lindemann, K (Hrsg.) Handbuch der Orthopädie, Bd. II. Stuttgart; Thieme 1958