Rationale Kombination für die Asthmatherapie

Table of Contents

Zusammenfassung

Die aktuellen Empfehlungen der Deutschen Atemwegsliga sehen zur Basistherapie des mittelgradigen und schweren Asthma bronchiale eine Kombination aus inhalativem Kortikoid und langwirkendem β₂-Sympathomimetikum, alternativ auch mit Theophyllin vor. Ein neues Kombinationspräparat aus Salmeterol und Fluticason im Pulverapplikationssystem Diskus® ist in drei Wirkstärken verfügbar, die sich in ihrem Kortikoidanteil unterscheiden (entweder 100, 250 oder 500 μg Fluticason pro Dosis), während die Salmeterol-Dosis mit jeweils 50 μg identisch ist. Mit der zweimal täglichen Inhalation einer Dosis wird gleichzeitig Entzündungshemmung und langwirkende Bronchodilatation erreicht. Gegenüber der alleinigen Behandlung mit einem der Einzelstoffe (Salmeterol oder Fluticason) erwies sich die Wirksamkeit des Kombinationspräparates als überlegen. Eine Einsparung inhalativer Kortikoide war möglich. Bei Patienten mit stabilem Asthma kann die Verordnung dieses Präparates zu einer Vereinfachung der Therapie führen und dazu beitragen, daß die verordnete Langzeittherapie zuverlässiger durchgeführt wird.

Einleitung

Das Asthma bronchiale gehört in allen Altersgruppen zu den häufigsten chronischen Erkrankungen. Rund 5 - 10 % der Erwachsenen sind betroffen, und bei Kindern tritt Asthma mit 10 - 15 % sogar noch häufiger auf [[2]]. Die in den letzten Jahrzehnten beobachtete Zunahme der Prävalenz von Allergien und Asthma [[31]] kann mit einer „Verwestlichung” des Lebensstils in Zusammenhang gebracht werden, wie aktuelle Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Kindern aus München und Leipzig zeigen [[36]]. Die Behandlung des Asthmas verursacht erhebliche Kosten: ausgehend von 4 Millionen Asthmatikern in Deutschland wurden die Gesamtkosten auf 51,3 Milliarden DM pro Jahr geschätzt, das entspricht durchschnittlich 1280 DM pro Jahr pro Patient [[21]].

Durch eine adäquate Therapie könnten rund 80 % der stationären Behandlungen vermieden und damit die Krankheitskosten deutlich reduziert werden [[5]]. Allerdings sind auch heute noch viele Asthmapatienten nicht ausreichend behandelt. Vor allem inhalative Steroide werden zu selten verordnet. Nur rund 12 % der als Asthmatiker diagnostizierten Personen aus Deutschland wurden anti-inflammatorisch behandelt [[15]], und bis zu 35 % der Asthmatiker, die ein Rezept für langwirksame inhalative β₂-Sympathomimetika in der Apotheke eingelöst hatten, erhielten nicht regelmäßig inhalative Steroide [[10]]. Hinzu kommt, daß Patienten an höchstens 30 % der Behandlungstage die verordneten Dosen von Beclometasondipropionat tatsächlich inhalieren [[18]]. Gründe für die mangelnde Therapiecompliance dürften einerseits in der verbreiteten Steroidphobie liegen, andererseits auch darin, daß die Inhalation von Steroiden keinen sofortigen Effekt hat. Hier könnte ein Kombinationspräparat durchaus Vorteile bieten, wenn der Patient den bronchodilatatorischen Effekt eines langwirksamen β₂-Sympathomimetikums direkt spüren kann und sich nicht zusätzlich zur Inhalation eines separaten Kortikoids entschließen muß.

Rationale der Entwicklung

Durch die Einführung langwirksamer inhalativer β₂-Sympathomimetika wie Salmeterol und Formoterol wurde die Langzeittherapie des Asthma bronchiale um eine wichtige Substanzgruppe erweitert. In doppelblinden klinischen Prüfungen wurden mit diesen Präparaten signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion und der Asthmasymptomatik erzielt [[7], [8], [32]]. Inhalative Steroide werden eingespart. Bereits 1994 wurde gezeigt, daß bei Patienten, die trotz inhalativer Steroide weiterhin Symptome hatten, durch die zusätzliche Gabe von Salmeterol ein besserer Effekt zu erreichen war als durch die Verdoppelung der Steroiddosis [[12]]. In dieser klinischen Prüfung inhalierten 429 Patienten über 6 Monate jeweils 2 × täglich entweder 500 μg Beclometasondipropionat (BDP) oder 250 μg BDP plus 50 μg Salmeterol. Im Hinblick auf den morgendlichen Peak-flow und die Asthmasymptomatik innerhalb des ersten Behandlungsmonats war eine signifikant bessere Wirkung der Kombination Salmeterol/BDP nachweisbar. Auch bei den von Woolcock et al. untersuchten 738 Asthmatikern war die zusätzliche Inhalation von Salmeterol mit 500 μg BDP der Dosisverdoppelung auf 1000 μg BDP überlegen; die Patienten hatten mehr symptomfreie Tage und Nächte und eine signifikant bessere Einsekundenkapazität (FEV₁) [[38]].

Wurde Salmeterol (SM) zu einer Fluticasoninhalation hinzugegeben, ließ sich eine Einsparung inhalativer Steroide erreichen, wie die in Tab. [1] zusammengefaßten Studien belegen. Bei 2,5fach niedrigerer Fluticasondosis waren die in Kombination mit Salmeterol erzielten Verbesserungen genauso groß wie unter dem höher dosierten inhalativen Steroid allein. Besonders bemerkenswert waren Befunde, die eine signifikant stärkere Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Asthmaexazerbationen unter Salmeterol plus Fluticason (SM + FP) zeigten: Klinikaufenthalte wegen Asthma wurden um 87 % reduziert, wenn mit Salmeterol + 250 μg Fluticason behandelt wurde, während Fluticason allein in Dosen von 250 bzw. 500 μg nur zu einer 33- bzw. 37 %igen Abnahme führte (Abb. [1]) [[14]].

Mit dem Präparat Formoterol wurden ähnliche Resultate erzielt, wie z. B. in der FACET-Studie [[24]]: durch die zusätzliche Inhalation von 2 × 12 μg Formoterol stieg die FEV₁ bei Patienten, die 2 × täglich entweder mit 100 oder mit 400 μg Budesonid vorbehandelt waren, signifikant stärker an und die Zahl der Asthmaexzerbationen war deutlich geringer als bei alleiniger Steroidinhalation.

In den aktuellen Behandlungsrichtlinien der Fachgesellschaften wurden die Ergebnisse dieser und anderer Studien umgesetzt [[37]]. Bei den Schweregraden 3 und 4 wird zur Asthmatherapie ein inhalatives Kortikosteroid kombiniert mit einem langwirkenden β₂-Sympathomimetikum empfohlen.

Für die Wirksamkeit einer Langzeittherapie spielt die Bereitschaft des Patienten, die verordnete Behandlung durchzuführen, eine wesentliche Rolle. Allgemein gelten Kombinationspräparate als sinnvoll für die Verbesserung der Therapiecompliance. Um die Basistherapie des Asthma bronchiale zu erleichtern, wurde daher kürzlich eine feste Kombination von inhalativem Steroid und langwirksamem β₂-Mimetikum entwickelt: Fluticason und Salmeterol stehen in einem einzigen Pulverapplikationssystem, dem Diskus®, zur Verfügung. Dabei wird das Steroid Fluticason in drei verschiedenen Wirkstärken angeboten (mit Einzeldosen von 100, 250 bzw. 500 μg), so daß abhängig vom Schweregrad der Erkrankung die entsprechende Dosis Fluticason verordnet werden kann. Der Gehalt von Salmeterol bleibt mit 50 μg pro Dosis jeweils gleich.

Abb. 1Häufigkeit des Auftretens schwerer Asthmaexazerbationen unter zweimal täglicher Inhalation von SM + FP 250, Fluticason 250 μg oder Fluticason 500 μg. Pro Patient und Jahr kann es unter SM + FP zu einer 87% igen Reduktion schwerer Exazerbationen, während Fluticason allein eine Abnahme um rund ein Drittel bewirkte [[14]].

Tab. 2Studien mit SM/FP (fixe Kombination aus Salmeterol + Fluticason)

Quelle	Einschlußkriterien	Studien- design	Wochen Therapie	N Pat.	Medikamente, Einzeldosis	Wirksamkeit: Änderung am Ende der Studie gegenüber dem Ausgangswert		Anteil Pat. mit Neben- wirkungen	Kortisolmessung	Bemerkungen
						M-PEF (l/min)	FEV1 (l)
Gross 1998 [[13]] (dieselbe Studie wie [[9]]	FEV1 40 - 85 % stratifiziert nach ICS ja und SM nein oder ICS nein und SM ja	DB PC	12	356	SM/FP 100 Fluticason 100 Salmeterol 50 Plazebo	+ 54 † + 18 - 2 + 22	+53 † + 0,30 + 0,14 - 0,05	14 % 8 % 7 % 1 %	-	Symptomfreiheit ↑, Verbrauch an Salbutamol ↓
Studie SFCA3003 [[11]]	FEV140 - 85 % ICS mittlere Dosis	DB PC	12	349	SM/FP 250 Fluticason 250 Salmeterol 50 Plazebo	+ 52 † + 14 - 12 - 16	+ 45 † + 0,25 + 0,15 + 0,15	k. A.	C. im Serum = Kortisolstimulation
Reese 1998 [[28]]	FEV1 40 - 85 % ICS mittlere Dosis	DB PC	12	343	SM/FP 250 Fluticason 250 Salmeterol 50 Plazebo	Lebensqualität* + 1,0 † + 0,6 - 0,1 - 0,3	Schlaf + 9,5 † + 6,6 - 4,4 - 3,6	k. A.	-	*: Skala von 2 (minimal) bis 7 (optimal)
Bateman 1998 [[3]]	M-PEF 50 - 85 % ICS < 500 μg	DB DD	12	244	SM/FP 100 SM + Fluticason 100	+ 42 + 36	+ 0,20 + 0,17	15 % 14 %	-
Ringdal 1998 [[29]]	M-PEF 50 - 85 % FEV1 50 - 100 % ICS < 1200 μg	DB DD	28	371	SM/FP 250 SM + Fluticason 250	+ 43A + 36	+ 0,26 + 0,24	30 % 21 %	C. im Serum	Symptomfreie Tage und Nächte ↑, Symtomscores Tag/Nacht besser
Pieters 1998 [[26]] (Wirksamkeit) Schlosser 1998 [[36]] (Sicherheit)	M-PEF 50 - 85 % FEV1 50 - 100 % ICS < 2000 μg	DB DD	12 (Wirksamkeit), 28 (Verträglichkeit)	332	SM/FP 500 SM + Fluticason 500 Fluticason 500	+ 35A, B + 33 + 15	+ 0,22 - + 0,13	12 % 7 % 15 %	C. im Serum C. im Urin	B: SM/FP signifikant besser als Fluticason 500
van den Berg 1998 [[34]]	Kinder (4 - 11 Jahre) M-PEF 50 - 85 % FEV1 50 - 100 % ICS < 500 μg	DB DD	12	257	SM/FP 100 SM + Fluticason 100	+ 33A + 28	+ 0,21 + 0,13	5 % 5 %	C. im Serum
Johansson 1998 [[16]]	ICS < 500μg	DB	12	349	SM/FP 100 Budesonid 400	+ 44 † + 31	besser besser	k. A.	-
M-PEF: Morgendlicher Peak-flow (in Spalte Einschlußkriterien: 15 Min. nach Inhalation von 400 μg Salbutamol); ICS: Vorbehandlung mit inhalativen Steroiden (Dosis Beclometasondipropionat-Äquivalent) DB: doppelblind; DD: Double-Dummy (Verwendung beider Devices); PC: Placebo-kontrolliert; SM/FP: Diskus® mit fixer Kombination aus Salmeterol (50 μg) und Fluticason, Dosisstärke des Fluticasonanteils in μg, d. h. SM/FP 250 = Salmeterol 50 μg + Fluticason 250 μg; SM: Salmeterol 50 μg; k. A.: keine Angabe; A: Mittelwert aller M-PEF-Werte über die gesamte Studiendauer; C.: Kortisol, =: keine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert, kein signifikanter Unterschied zwischen Behandlungsgruppen; †: SM/FP statistisch signifikant besser (p < 0,05) als Vergleichstherapie. Bei mehreren Behandlungsarmen: besser als die anderen Behandlungen

Klinische Studien

In Tab. [1] und [2] sind die bisher mit Salmeterol und Fluticason durchgeführten Studien zusammengestellt. Dabei wird unterschieden zwischen der gleichzeitigen Inhalation beider Medikamente aus der fixen Kombination (SM/FP, Tab. [2]) und der aufeinanderfolgenden Inhalation aus zwei separaten Applikationssystemen, wobei zum Teil das Dosieraerosol verwendet wurde (Tab. [1]). Alle hier aufgeführten Studien wurden prospektiv und doppelblind angelegt. Die Kontrollgruppen inhalierten entweder das Steroid (je nach Studie entweder in der gleichen oder in der doppelt so hohen Fluticasondosis wie in der fixen Kombination) oder Salmeterol oder nur Plazebo. Wirksamkeitsparameter waren Lungenfunktion, Asthmasymptome und die Häufigkeit von Asthmaexazerbationen. Zur Dokumentation der Verträglichkeit wurde die Rate an Nebenwirkungen prospektiv erfaßt und das Ausmaß der Kortisolsuppression in mehreren Studien evaluiert.

Vergleich mit Plazebo

Eine Plazebogruppe als Kontrolle war lediglich bei Patienten mit leichteren Asthmaformen gerechtfertigt, zumal dies bedeutete, daß die Patienten weniger Therapie als vor der Studie erhielten. Das Studiendesign sah bei Verschlechterung klar definierte Abbruchkriterien vor. Der Verbleib in der Studie wurde dementsprechend als Erfolgskriterium bewertet. Die in die betreffenden klinischen Prüfungen eingeschlossenen Patienten (Tab. [2]) hatten eine FEV₁ von mindestens 40 % und waren entweder nicht oder mit niedrigen bis mittleren Dosen inhalativer Steroide vorbehandelt worden [[11], [13]]. Deutlich mehr mit Verum behandelte Patienten verblieben bis zum vorgesehenen Ende in der Studie: die große Mehrzahl von 83 % (250 μg Fluticason) bzw. 82 % (100 μg Fluticason) der Patienten aus den SM/FP-Gruppen schlossen die beiden klinischen Prüfungen planmäßig ab, während nur 28 % bzw. 34 % der Plazebo-Patienten über die gesamte Behandlungszeit von 12 Wochen in der Studie blieben (Abb. [2]). Dabei war der häufigste Grund für den Studienabbruch (rund 80 % in den Plazebogruppen) die fehlende Wirksamkeit der Medikation.

Unter 12 Wochen Plazebo kam es erwartungsgemäß in beiden Studien zu einem Abfall des morgendlichen Peak-flow von 16 bzw. 22 l/min, während unter SM/FP eine signifikante Verbesserung um 52 bzw. 54 l/min zu verzeichnen war. Entsprechendes galt für die FEV₁, die unter Plazebo gleich blieb oder leicht abfiel, während sie nach SM/FP um rund 0,5 l anstieg. Die Asthmasymptomatik besserte sich ebenfalls signifikant unter SM/FP mit 25 % mehr Tagen ohne Asthmabeschwerden, während unter Plazebo nur 5 % weniger beschwerdefreie Tage auftraten als vor der Studie [[13]]. Folglich war die bedarfsweise Inhalation von Salbutamol unter SM/FP deutlich seltener erforderlich.

Vergleich mit Salmeterol

Gegenüber der alleinigen Gabe von Salmeterol war die Behandlung mit SM/FP überlegen. In zwei Studien [[11], [13]] wurde eine Kontrollgruppe mitgeführt, die nur mit Salmeterol behandelt wurde. Eine vorherige Therapie mit inhalativen Steroiden wurde bei den Salmeterol-Patienten nicht weitergeführt. Insofern verwundert es nicht, daß eine deutliche Zunahme der Lungenfunktion unter Salmeterol nicht zu beobachten war. Im Vergleich hierzu hatte die Behandlung mit SM/FP klare Vorteile mit entsprechenden Verbesserungen der Symptomatik, der Lungenfunktionsparameter (Abb. [3]) und auch einer geringeren Rate von Studienabbrüchen. Diese Daten zeigen, daß eine Behandlung allein mit Salmeterol ohne antiinflammatorische Basistherapie mit inhalativen Kortikosteroiden nicht sinnvoll ist.

Vergleich mit Fluticason und Budesonid

Die Frage, inwiefern Salmeterol zusätzlich zu Fluticason eine Verbesserung bewirkt, wurde für alle drei Dosierungen (100, 250 und 500 μg) untersucht. Dabei wurden parallel zum fixen Kombinationspräparat jeweils identische Fluticasondosen verwendet (Tab. [2]). Im Vergleich zur alleinigen Inhalation von Fluticason in identischer Dosis bewirkte die Behandlung mit SM/FP einen um 36 l/min besseren morgendlichen Peak-flow (Abb. [3]). Auch beim FEV₁ zeigten sich Vorteile, die jedoch nicht immer statistisch signifikant waren. Untersuchungen der krankheitsspezifischen Lebensqualität, einschließlich der Schlafqualität, ergaben ebenfalls eine Überlegenheit von SM/FP gegenüber Fluticason allein [[28]].

Auch gegenüber der Inhalation von Budesonid war SM/FP wirksamer. Bei einem Vergleich zwischen 2 × täglichen Inhalationen von SM/FP (mit 100 μg Fluticason) oder 400 μg Budesonid stieg der morgendliche Peak-flow in beiden Behandlungsgruppen deutlich an, jedoch unter SM/FP mit 44 l/min signifikant stärker als nach Budesonid mit 33 l/min (Abb. [4]) [[16]].

Äquivalenz der Darreichungsformen

Wenn Salmeterol und Fluticason aus ein und demselben Diskus® inhaliert wurden, war die Wirksamkeit mindestens genauso gut wie nach Inhalation derselben Substanzen aus zwei verschiedenen Applikationssystemen. Dies wurde für alle drei Wirkstärken belegt. Über eine Behandlungdauer von 12 Wochen wurden Parameter wie Asthmasymptomatik, FEV₁ und Peak-flow erhoben. In einigen Fällen wurde sogar eine statistisch signifikante Überlegenheit des SM/FP-Produktes nachgewiesen, zum Beispiel beim abendlichen Peak-flow in der Studie von Ringdal et al. (unter SM/FP Anstieg um 35 l/min, unter den separat inhalierten Einzelkomponenten Anstieg um 25 l/min, p < 0,008). Allgemein konnte die Gleichwertigkeit beider Applikationen sowohl für Patienten über 12 Jahren als auch bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren nachgewiesen werden [[34]].

Vergleich mit anderen Asthmamedikamenten

Nach den Therapieempfehlungen der Deutschen Atemwegsliga ist Theophyllin ein wichtiges Vergleichsmedikament für Salmeterol. Klinische Prüfungen zum Kombinationspräparat SM/FP versus Theophyllin auf derselben Stufe der Asthmatherapie liegen nicht vor. Allerdings gibt es eine Reihe von Publikationen inkl. einer Meta-Analyse zum Vergleich zwischen Salmeterol und Theophyllin, die übereinstimmend Vorteile von Salmeterol im Hinblick auf Lungenfunktion, Asthmasymptomatik, Gebrauch von Notfall-Salbutamol und nächtliches Erwachen zeigten [[19], [22], [23], [27], [33]].

Andere Medikamente, die auf derselben Stufe des Asthma-Therapieplans eingesetzt werden können, wie z. B. Antileukotriene, wurden bisher nicht gegen Salmeterol und Fluticason geprüft.

Abb. 2Anteil der Patienten, die über die Behandlungszeit von 12 Wochen in der Studie verblieben. SM/FP: Diskus® mit Salmeterol 50 μg und Fluticason 250 μg. In der Plazebogruppe schieden signifikant mehr Patienten vorzeitig aus der Studie aus [[11]].

Abb. 3Veränderung des morgendlichen Peak-flow nach 12wöchiger Studiendauer im Vergleich zum Ausgangswert. SM/FP: Diskus® mit Salmeterol und Fluticason in einer Dosis von 100 μg [[13]].

Abb. 4Morgendlicher Peak-flow während der 12wöchigen Behandlung mit zweimal täglich SM/FP (mit 100 μg Fluticason) bzw. mit 2 × 400 μg Budesonid: linke Achse: Verlauf des PEF in % des Solls über 12 Wochen, rechte Achse: mittlerer PEF in l/min über die gesamte Therapiedauer. SM/FP führte trotz 4fach niedriger Steroiddosis zu signifikant besseren Ergebnissen [[16]].

Tab. 1Studien mit separater Inhalation von Salmeterol und Fluticason.

Quelle	Einschlußkriterien	Studien- design	Wochen Thera- pie	N Pat.	Therapie, Dosis	Wirksamkeit: Änderung gg. Ausgangswert		Bemerkungen
						M-PEF (l/min)	FEV1 (l)
Baker 1998 [[1]]	FEV1 40 - 80 %	DB	24	437	SM + Fluticason 100	+ 47	-
	Fluticason 100 μg				Fluticason 250	+ 24	-
Cook 1998 [[6]]	FEV1 40 - 85 %	DB	12	232	SM + Fluticason 100	+ 42	+ 0,46
	ICS				Fluticason 250	+ 33	+ 0,45
Ind 1997 [[14]]		DB	24	496	SM + Fluticason 250	+ 48	Exazerb:-87 %*	*: schwere Exazerbation mit Klinikbehandlung
	ICS < 800 μg				Fluticason 250	+ 23	- 33 %
					Fluticason 500	+ 22	- 37 %
van Noord 1997 [[35]]		DB	12	265	SM + Fluticason 100 (oder 200)	19 ml höher als nur Fluticason	+ 0,12	*: ICS-Dosis vor der Studie war maßgeblich für die verwendete Fluticasondosis
	ICS < 600 μg (oder 1200 μg*)				Fluticason 250 (oder 500)		+ 0,07
M-PEF: Morgendlicher Peak-flow; ICS: Vorbehandlung mit inhalativen Steroiden (Dosis Beclometasondipropionat-Äquivalent); DB: doppelblind; SM: Salmeterol 50 μg

Verträglichkeit

Unerwünschte Ereignisse

Die Verträglichkeit von SM/FP war gut und vergleichbar mit der seiner Einzelkomponenten. Die Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Ereignisse - ob mit oder ohne Zusammenhang mit SM/FP - wurde in den klinischen Studien prospektiv dokumentiert. Ereignisse, die als Nebenwirkungen deklariert sind, kamen bei 5 bis 30 % der mit SM/FP behandelten Patienten vor (nicht differenziert nach Mehrfachnennungen pro Patient). Die höheren Zahlen beziehen sich dabei auf die längere Behandlungsdauer von 28 Wochen und beinhalten auch relativ unspezifische Störungen wie Kopfschmerzen und Atemwegsinfekte. Vom Fluticason bekannte Nebenwirkungen wie Candidiasis oder Heiserkeit wurden bei rund 2 - 4 % der Patienten dokumentiert. Auf das β₂-Sympathomimetikum zurückzuführende Nebenwirkungen wie Palpitationen, Tremor oder Schwindel traten ebenfalls mit Frequenzen von jeweils rund 2 % auf. Insgesamt bestanden keine signifikanten Unterschiede zur Vergleichsbehandlung mit Fluticason.

Untersuchung der Kortisolsuppression

Im Vergleich zur separaten Inhalation von inhalativem Steroid und langwirksamem β₂-Sympathomimetikum gab es keinen signifikanten Unterschied der Serum-Kortisolkonzentrationen nach 12- und nach 28wöchiger Behandlung [[30]]. Bezogen auf die Ausgangssituation hatten sogar weniger Patienten pathologische Werte, und die Mittelwerte waren je nach Studie 2 bis 15 % höher als vor der Behandlung im Sinne einer geringeren Kortisolsuppression (Abb. [5]).

Auch in anderen Studien wurden unter Salmeterol/FP weder bei Erwachsenen noch bei Kindern signifikante Veränderungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Funktion beobachtet [[25], [29], [34]]. Je nach Kortikoid-Vorbehandlung war sogar ein Anstieg der Kortisolkonzentrationen zu verzeichnen.

Abb. 5Geometrische Mittelwerte des morgendlichen Serum-Kortisols zu Studienbeginn bzw. nach 12wöchiger Behandlung mit SM/FP 250, Fluticason 250 μg, Salmeterol 50 μg oder Plazebo. Nach der Behandlung waren die Durchschnittswerte bei diesen mit inhalativen Steroiden vorbehandelten Patienten geringfügig höher als vor der Behandlung im Sinne einer geringeren Kortisolsuppression [[11]].

Stellenwert der Kombination in der Asthmatherapie

Im November 1998 wurden die aktualisierten Empfehlungen der Deutschen Atemwegsliga zur Asthmatherapie bei Kindern und Erwachsenen publiziert [[37]]. Im Vergleich zur letzten Version von 1994 wurde in Anlehnung an internationale Guidelines die Einteilung der Schweregrade um eine Stufe auf insgesamt 4 Grade erweitert. Die Stufe 1 bezeichnet nun das intermittierende Asthma, das keiner Dauermedikation bedarf. Ab Stufe 2, dem leichten persistierenden Asthma mit Beschwerden an 3 - 6 Tagen pro Woche, werden inhalative Glukokortikoide empfohlen, hier in niedriger Dosis (Tagesdosis < 500 μg BDP-Äquivalent). Auf Stufe 3 mit täglich auftretenden Symptomen und eingeschränkter Lungenfunktion (FEV₁ 60 - 80 % der Norm) sollen die inhalativen Kortikosteroide höher dosiert werden (500 - 1000 μg BDP-Äquivalent pro Tag), und beim Schweregrad 4 mit ständiger Symptomatik sich hochdosierte Steroide bis zu 2000 μg BDP-Äquivalent pro Tag angezeigt. Zusätzlich sollen ab Stufe 3 langwirksame inhalative β₂-Sympathomimetika oder Theophyllin verabreicht werden, und ab Stufe 4 sind außerdem orale Steroide erforderlich.

Nach dieser Einteilung ist SM/FP ab Stufe 3 indiziert, wenn ein Patient jeden Tag oder mindestens in einer Nacht pro Woche Asthmasymptome hat bzw. wenn seine Einsekundenkapazität oder sein Peak-flow auf Werte unter 80 % des Solls reduziert ist. Die besonderen Vorteile von Salmeterol und Formoteral bei nächtlichem Asthma im Hinblick auf Verbesserung des Schlafes und Reduzierung morgendlicher Dyspnoe wurden von der Atemwegsliga ausdrücklich betont. Die oben referierten Studien zeigten eine Einsparung der Dosis inhalativer Steroide mit SM/FP auf die Hälfte oder weniger, ohne daß ein negativer Effekt auf Asthmasymptomatik oder Lungenfunktion aufgetreten wäre. Asthma-Exazerbationen wurden mit SM/FP 250 sogar stärker reduziert und waren von geringerem Schweregrad als unter Fluticason 500 μg. In den Empfehlungen der Atemwegsliga wird vorgeschlagen, erst ein langwirksames inhalatives β₂-Sympathomimetikum zum inhalativen Steroid hinzuzugeben, bevor die Steroiddosis erhöht wird. SM/FP kann demnach für Patienten sinnvoll sein, die mit einem inhalativen Steroid in einer Tagesdosis von 400 μg Budesonid, 500 μg BDP, 500 μg Flunisolid oder 250 μg Fluticason allein nicht optimal behandelt sind. Dies entspricht den GINA-Guidelines der WHO von 1995 [[20]], in denen langwirksame inhalative β₂-Sympathomimetika bereits für das persistierende milde Asthma empfohlen werden, sofern eine Tagesdosis von 500 μg BDP-Äquivalent nicht ausreichend ist.

Als therapeutische Alternative zu Formoterol oder Salmeterol werden in den Empfehlungen der Deutschen Atemwegsliga Retard-Formulierungen von Theophyllin genannt. Abgesehen von individuellen Gründen für oder gegen das eine oder andere Medikament spricht eine Reihe doppelblinder Studien dafür, daß Salmeterol bei den meisten Patienten besser wirksam und mit weniger Nebenwirkungen behaftet sein dürfte als Theophyllin [[19], [22], [23], [27], [33]]. Dies gilt inbesondere für das nächtliche Asthma.

In einer aktuellen Arbeit hat ein Expertengremium zur festen Kombination langwirksamer inhalierbarer Kortikoide und β₂-Sympathomimetika Stellung genommen und Vor- und Nachteile einer solchen Behandlung sorgfältig gegeneinander abgewogen [[4]]. Unter der Maßgabe, daß das Asthma beim Patienten stabil ist und zusätzlich ein kurzwirksames β₂-Sympathomimetikum als Reliever-Medikation verordnet wird, wurde die Verordnung einer festen Kombination als sinnvolle Alternative angesehen, da sie die Therapie vereinfachen kann. Bei Exazerbationen müssen zusätzliche Medikamente verabreicht werden, da eine Dosissteigerung wegen des Salmeterolanteils im Kombinationspräparat nicht unbegrenzt möglich ist.

Zusammenfassung

Asthma bronchiale ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen aller Altersgruppen. Obwohl es sich prinzipiell gut behandeln läßt, sind viele Patienten unzureichend medikamentös eingestellt. Für die Gruppen der mittelgradig oder schwer erkrankten Asthmatiker, bei eingeschränkter Lungenfunktion oder bei suboptimalem Effekt von inhalativen Steroiden in einer Tagesdosis von 500 μg BDP-Äquivalent ist die Inhalation eines wirksamen β₂-Sympathomimetikums zusätzlich zu einem inhalativen Steroid sinvoll. Das kürzlich eingeführte Kombinationspräparat enthält im Pulverapplikationssystem Diskus® sowohl Salmeterol als auch Fluticason. Durch unterschiedliche Dosisstärken des Fluticason-Anteils von 100, 250 oder 500 μg ist je nach Asthma-Schweregrad die entsprechende Dosis verfügbar. Mit nur einer Inhalation morgens und abends wird gleichzeitig eine anti-inflammatorische Basistherapie und eine langdauernde Bronchodilatation erreicht. Die Überlegenheit dieses Präparates gegenüber einer alleinigen Steroidtherapie in gleicher Dosis wurde in mehreren Studien gezeigt. Die äquivalente Wirkung von SM/FP im Vergleich zu doppelt so hoch dosiertem Fluticason oder viermal so hoch dosiertem Budesonid belegt, daß mit SM/FP inhalative Steroide eingespart werden können.

Für den Patienten bedeutet die feste Kombination eine Erleichterung der Asthmatherapie. Die Erwartung ist begründet, daß die Langzeitbehandlung dadurch effektiver und der Krankheitsverlauf günstiger wird.

Literatur

• 1 Baker J, Yancey S, Kalberg C, Petrocella V, Emmett A, Bowers B, Rickard K. Added salmeterol versus increased-dose fluticasone in patients symptomatic on low-dose fluticasone.  Am J Respir Crit Care Med. 1998;  157 406
• 2 Barnes P J, Godfrey S, Magnussen H. Asthma bronchiale. London; Martin Dunitz Ltd. 1997
• 3 Bateman E D, Britton M, Carrillo J, Almeida J, Wixon C. Salmeterol/fluticason combination inhaler.  Clin Drug Invest. 1998;  16 193-201
• 4 Buhl R, Kardos P, Magnussen H, Matthys H, Sauer R, Schauer P, Vogelmeier C, Wettengel R, Worth H, Menz G. Feste Kombination inhalierbarer Kortikoide und langwirkender β₂-Sympathomimetika zur Langzeittherapie des Asthma bronchiale.  Pneumologie. 1999;  53 210-212
• 5 Campbell D A, McLennan G, Coates J R, Frith P A, Gluyas P A, Latimer K M, Luke C G, Martin A J, Roder D M, Ruffin R E. A comparison of asthma deaths and near-fatal asthma attacks in South Australia.  Eur Respir J. 1994;  7 490-497
• 6 Cook D, Srebro S H, Rogenes P R, Rickard K, Edwards L, Johnson M C. A comparison of the safety and efficacy of fluticasone, triamcinolone, and fluticasone plus salmeterol in patients with mild to moderate asthma.  Am J Respir Crit Care Med. 1998;  157 A416
• 7 D'Alonzo G E, Tolep K A. Salmeterol in the treatment of chronic asthma.  Am Fam Physician. 1997;  56 558-562
• 8 Dahl R. Salmeterol and fluticasone propionate in the treatment of asthma symptoms.  Eur Respir Rev. 1997;  7:49 338-343
• 9 Edwards T, Gross G, Mitchell D, Chervinsky P, Woodring A, Baitinger L, Prillaman B, House K, Shah T. The salmeterol xinafoate/fluticasone propionate dry powder combination product via diskus inhaler improves asthma control compared to salmeterol xinafoate or fluticasone propionate dry powder alone.  Am J Respir Crit Care Med. 1998;  157 A414
• 10 Gerrits C MJM, Herings R MC, Lammers J WJ, Leufkens H GM. Too low usage of inhaled steroids among patients with long-acting β₂-agonists.  Eur Respir J. 1998;  12 156-P1106
• 11 Glaxo Wellcome .Study SFCA 3003: Salmeterol/fluticasone combination product (50/250) improves asthma control (Data on file). 1998
• 12 Greening A P, Ind P W, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid.  Lancet. 1994;  344 219-224
• 13 Gross G, Woodring A, Prillaman B, House K, Shah T. Efficacy and safety of the salmeterol/fluticasone propionate (50/100 μg) dry powder combination inhaler in patients with asthma.  Eur Respir J. 1998;  12 156-P1104
• 14 Ind P W, Negro R, Fletcher C P, Browning D C, James M H. Inhaled salmeterol and fluticasone propionate therapy in moderate adult asthma.  Eur Respir J. 1997;  10 1-P0149
• 15 Janson C, Chinn S, Jarvis D, Burney P. Physician-diagnosed asthma and drug utilization in the European Community Respiratory Health Survey.  Eur Respir J. 1997;  10 1795-1802
• 16 Johansson H, McIvor R A, Purello F, D'Ambrosio C, Gratziou C, James M H. Salmeterol/fluticasone propionate combination dry powder inhaler (50/100 μg BID) is more effective than budesonide (400 μg BID) in mild to moderate asthma.  Eur Respir J. 1998;  12 P162
• 17 Johansson L O. A comparison of once-daily of fluticasone propionate (FP) 200 μg and budesonide (BUD) 400 μg twice-daily.  Am J Respir Crit Care Med. 1998;  157 A404
• 18 Mann M C, Eliasson O, Patel K, ZuWallack R L. An evaluatin of severity-modulated compliance with q.i.d. dosing of inhaled beclomethasone.  Chest. 1992;  102 1342-1346
• 19 Muir J F, Bertin L, Georges D. Salmeterol versus slow-release theophylline combined with ketotifen in nocturnal asthma: a multicentre trial.  French Multicentre Study Group. Eur Respir J. 1992;  5 1197-1200
• 20 National Heart, L. a. B. I., WHO . Global strategy for asthma management and prevention.  NHLBI/WHO Workshop Report. 1995;  Publ. No. 95-3659
• 21 Nowak D, Volmer T, Wettengel R. Asthma bronchiale - eine Krankheitskostenanalyse.  Pneumologie. 1996;  50 364-371
• 22 Nutini S, Martini T, Righi R. Long-term treatment of asthmatic patients with salmeterol vs slow-release theophylline.  Respir Med. 1998;  92 683-690
• 23 Paggiaro P L, Giannini D, Franco A, Testi R. Comparison of inhaled salmeterol and individually dose-titrated slow-release theophylline in patients with reversible airway obstruction European Study Group.  Eur Respir J. 1996;  9 1689-1695
• 24 Pauwels R A, Lofdahl C G, Postma D S, Tattersfield A E, O'Byrne P, Barnes P J, Ullman A. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group.  N Engl J Med. 1997;  337 1405-1411
• 25 Pieters W R, Ringdal N, Aubier M, Chapman K, Huskisson S C. A new inhaler combination containing salmeterol and fluticasone propionate is well-tolerated in longterm use.  Eur Respir J. 1998;  12 20-P164
• 26 Pieters W R, Steinmetz K O, Aubier M, Johnson L, Gomez E, Bogolubov M. Effectiveness of a new salmeterol/fluticasone propionate (50/500 μg) combination inhaler in patients with reversible airways obstruction.  Eur Respir J. 1998;  12 35-P0329
• 27 Pollard S J, Spector S L, Yancey S W, Cox F M, Emmett A. Salmeterol versus theophylline in the treatment of asthma.  Ann Allergy Asthma Immunol. 1997;  78 457-464
• 28 Reese P R, Mahajan P, Woodring A. Salmeterol/fluticasone propionate combination product improves quality of life in asthma patients.  Eur Respir J. 1998;  12 35-P0325
• 29 Ringdal N, Chapman K R, Backer V, Palmqvist M, Saarelainen S, Briggs M. Asthma control with salmeterol and fluticasone propionate (50/250 μg) given twice daily in a single combination Diskus^TM (Accuhaler^TM) inhaler compared to salmeterol 50 μg and fluticasone propionate 250 μg given twice daily via two separate Diskus inhalers.  Eur Respir J. 1998;  12 36-P0330
• 30 Schlosser N JJ, Steinmetz K O, Aubier M, Gomez E, Wixon C. Evaluation of longterm safety of salmeterol/fluticasone propionate (50/500 μg) combination inhaler in patients with reversible airways obstruction.  Eur Respir J. 1998;  12 3-P0343
• 31 Schultze-Werninghaus G. Neue Erkenntnisse zu allergisch bedingten Atemwegserkrankungen.  Deutsches Ärzteblatt. 1997;  94 523-528
• 32 Selroos O. The pharmacologic and clinical properties of Oxis (formoterol) Turbuhaler.  Allergy. 1998;  53 14-19
• 33 Ukena D, Koper I, Braun H, Leutz M, Schlimmer P, Sybrecht G W. Therapy of nocturnal asthma: salmeterol versus nocturnal administration of retard theophylline-comparison of effectiveness and tolerance.  Pneumologie. 1997;  51 317-323
• 34 Berg N J, Ossip M, Hederos C A, Anttila H, Davies P. Combination salmeterol xinafoate and fluticasone propionate (50/100 μg strength) bd via one DiskusTM (Accuhaler TM) inhaler compared with salmeterol xinafoate 50 μg and fluticasone propionate 100 μg bd via two separate diskus inhalers.  Eur Respir J. 1998;  12 157-P1108
• 35 Noord J A, Schreurs A JM, Mulders P GH, Mol S JM. Comparison of the efficacy of doubling the dose fluticasone propionate (FP) and adding salmeterol (SLM) in patients with mild-to-moderate asthma.  Am J Respir Crit Care Med. 1997;  155 100s
• 36 Mutius E, Weiland S K, Fritzsch C, Duhme H, Keil U. Increasing prevalence of hay fever and atopy among children in Leipzig, East Germany.  Lancet. 1998;  351 862-866
• 37 Wettengel R, Berdel D, Hofmann D, Krause J, Kroegel C, Kroidl R F, Leupold W, Lindemann H, Magnussen H, Meister R. et al . Empfehlungen zur Asthmatherapie bei Kindern und Erwachsenen.  Pneumologie. 1998;  52 591-601
• 38 Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques L A. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids.  Am J Respir Crit Care Med. 1996;  153 1481-1488