Lokalanästhetika: Vom Ester zum Isomer*

Zusammenfassung.

Vermutlich war die Beobachtung der Ureinwohner Südamerikas, dass beim Kauen von Kokablättern eine Taubheit im Mund auftrat, der Ursprung der Lokal- und Regionalanästhesie. Nach der Derivatisierung von Kokain durch Niemann im Jahre 1860 erfolgte die erste klinisch effektive Anwendung dieses Alkaloids durch Koller in 1884. Nach Aufklärung der chemischen Struktur des Benzoesäureesters Kokain erfolgten zahlreiche Synthesen verwandter Substanzen, welche 1905 in der Procain-Synthese durch Einhorn mündete. Lange Jahre war dieses Ester-Lokalanästhetikum die Standard-Substanz. Im Jahr 1930 folgte das wesentlich potentere, aber auch toxischere Tetracain, das zum Teil auch heute noch als Lokalanästhetikum zur Spinalanästhesie eingesetzt wird. Eine wirkliche Neuschöpfung von Lokalanästhetika gelang Loefgren in 1943, als er mit Lidocain das erste Amid-Lokalanästhetikum zur klinischen Reife brachte. Ein ständig erweitertes Wissen um Struktur-Wirkungs-Beziehungen dieser Stoffe und die Entdeckung eines gemeinsamen Bauprinzips führte in den folgenden Jahrzehnten zu einer Reihe weiterer Amid-Lokalanästhetika, welche wesentliche Bausteine für die heute aktuellen Verfahren der Regionalanästhesie wurden. Durch grundlegende Untersuchungen in den 1960er Jahren konnte die Lokalanästhetika-Wirkung an Nervenzellmembranen als reversible Blockade des schnellen Natrium-Einstroms identifiziert werden. Dabei wurde auch geklärt, dass nur die ungeladene Base die axonale Zellmembran durchdringt und nach erneuter intrazellulärer Dissoziation das hydrophile Kation den inneren Anteil des Natrium-Kanals blockiert und so zur vorübergehenden Blockade des schnellen Natrium-Einstroms beiträgt. Eine durch Albright 1979 in Gang gesetzte Diskussion um die Toxizität langwirkender Lokalanästhetika beeinflusste entscheidend unser aktuelles Wissen über pharmakodynamische Effekte namentlich an den Hauptzwischenfallsorganen wie Myokard und ZNS. Auf der Suche nach neuen Substanzen aus der Reihe der Amino-Amide war Ropivacain die erste Substanz, die als reines S-Enantiomer zur klinischen Anwendung kam, während alle bis dahin gebräuchlichen Amid-Lokalanästhetika razemische Gemische waren. Nachdem mit Ropivacain das erste enantio-selektive Lokalanästhetikum einen erfolgreichen Weg in die klinische Anwendung genommen hat, sind andere Substanzen aus der Reihe der Amid-Lokalanästhetika gefolgt (Levobupivacain) beziehungsweise in Erprobung.

Local Anesthetics from Ester to Isomer.

The use of chemical substances to prevent or treat local pain had its origin in South America. It was known that central nervous system stimulation occured among the natives of Peru who chewed the leaves of an indigenous plant (Erythroxylon coca). Circumoral numbness was believed to have occured as a by-product of this custom. Attempts to isolate the active principle from these leaves finally resulted in the isolation of the alkaloid, cocaine, by Niemann in 1860. The clinical usefulness of cocaine was not appreciated until 1884, when Koller reported upon topical anesthesia of the eye. The chemical identification of cocaine as a benzoic acid ester led to the synthesis of numerous compounds which were basically benzoic ester derivates. In 1905, Einhorn reported the synthesis of procaine. Tetracaine, the most potent ester of the benzoic acid series appeared in 1930. A major breakthrough in the chemistry of local anesthetic agents occured in 1943 when Loefgren synthesized lidocaine, since it was not an ester but an amide derivate of diethylamino acetic acid. Concerning structure-activity relationships, local anesthetic agents, in general, possess the chemical arrangement of: aromatic portion - intermediate chain - amine portion. Changes in the aromatic or amine portion of a local anesthetic substance will alter its lipid/water distribution coefficient and its protein-binding characteristics which, in turn, will markedly alter the anesthetic profile. The toxic effects of long-acting local anesthetics on brain and heart, firstly reported by Albright, provided the initial stimulus to develop new amide-type local anesthetics. The first of these drugs, which has come into clinical practice was ropivacaine, the S-enantiomer of two possible optical isomers. It is structurally related to bupivacaine and mepivacaine, exerting a different pharmacodynamic profile, specifically on cardiac electrophysiology (less arrhythmogenic than bupivacaine). Studies on the anesthetic activities and toxicity of the individual enantiomers of bupivacaine and mepivacaine generally indicate, that the S-enantiomers are longer-acting and less toxic than the R-enantiomers.

Procain - Lidocain - Natrium-Kanal - Lipophile - Proteinbindung - Enantioselektivität

procaine - lidocaine - sodium channel - partitition coefficient - enantioselectivity

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