Einleitung
Einleitung
Nach theoretischen Überlegungen und Berechnungen schlussfolgerte van Neergaard 1929,
dass es im Alveolarraum eine Substanz geben müsse, die die Oberflächenspannung herabsetzt
[1]. Der erste Nachweis einer solchen Substanz im Lungengewebe gelang Pattle 1955 [2]. Die Oberflächenaktivität dieser Substanz, des Surfactant, entsteht im Wesentlichen
durch Phospholipide mit einerseits hydrophoben und andererseits hydrophilen Eigenschaften
[3].
Es wurden Messmethoden entwickelt, um die oberflächenaktive Kraft zu messen. Die bekannteste
ist die Wilhelmy-Waage [4]. Hiermit gelang der Beweis, dass verschiedenen Lungenerkrankungen, insbesondere
dem Atemnotsyndrom Frühgeborener, ein Mangel an funktionsfähigem Surfactant zugrunde
liegt. Nach und nach wurden die verschiedenen Proteine und Lipide des Surfactant analysiert.
Für therapeutische Zwecke wurden verschiedenste natürliche und künstliche Surfactantpräparate
entwickelt. Die meisten derzeit erhältlichen Substanzen werden durch Lavagen aus Tierlungen
gewonnen und mit Zusätzen modifiziert. Die Medikamente werden vorwiegend zur Behandlung
von Atelektasen eingesetzt, wenn andere Verfahren versagt haben.
Die Behandlung des Atemnotsyndroms Frühgeborener mit Surfactant ist mittlerweile als
Routinemethode anerkannt [5]. Bei weiteren pulmonalen Erkrankungen wie ARDS und Aspirationspneumonien konnte
durch endobronchiale Surfactant-Applikation in Einzelfällen ebenfalls eine Besserung
erzielt werden [5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]. Der breiten Anwendung im Intensivbereich, speziell bei ARDS-Patienten, sind derzeit
aber Grenzen durch den noch immensen Kostenfaktor gesetzt.
Eine wesentliche Rolle wird dem veränderten Surfactantstoffwechsel in der Pathogenese
des Asthmas und der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung [5]
[11]
[12]
[19] beigemessen.
Nachfolgend wird der Fall einer 59-jährigen Asthmatikerin beschrieben, bei der ein
komplett atelektatischer linker Lungenunterlappen durch endobronchiale Surfactant-Applikation
zur kompletten Reexpansion gebracht werden konnte.
Fallbeschreibung
Fallbeschreibung
Anamnestisch berichtete die 59-jährige Patientin über ein seit 30 Jahren bestehendes
Asthma bronchiale. Hinweise auf eine allergische Genese hatten sich weder klinisch
noch bei zwei in Abständen von 4 Jahren durchgeführten Allergietestungen auf Inhalationsallergene
wie Pollen, Hund, Katze, Aspergillen, Penicilium und Hausstaubmilben ergeben.
Bis September 1999 rauchte die Patientin regelmäßig 5 - 6 Zigaretten/die; errechnet
wurden 8 pack years.
Unter regelmäßiger inhalativer Steroidtherapie war der Krankheitsverlauf bislang weitgehend
stabil.
Im Januar 1999 erfolgte wegen einer ausgeprägten bronchialen Spastik erstmalig die
Vorstellung beim niedergelassenen Pneumologen. Zu diesem Zeitpunkt war der Atemwegswiderstand
auf 1,45 kPas/l erhöht, die FEV 1 betrug 1,34 l. Nach Bronchospasmolyse mit 2 Hub
Salbutamol stieg die FEV 1 um 19 % auf 1,58 l; der Atemwegswiderstand ging um 57 %
auf 0,622 kPas/L zurück. Der Röntgen-Thorax war unauffällig.
Im Oktober 1999 entwickelte die Patientin einen fieberhaften Infekt mit eitriger Bronchitis
und Exazerbation des Asthma bronchiale. Zunehmende Luftnot zwang zu vermehrtem Gebrauch
inhalativer Betamimetika.
Nach Abklingen des Infektes mit Rückgang der Expektoration persistierte jedoch die
Belastungsdyspnoe. Der betreuende Pneumologe fertigte eine Thorax-Röntgenaufnahme
an. Es zeigte sich eine komplette Atelektase des linken Unterlappens (Abb. [1 a]). Die ergänzende CT-Thorax-Untersuchung bestätigte den Befund (Abb. [1 b]). Ein Tumor kam nicht zur Darstellung. Der Atemwegswiderstand betrug zu diesem Zeitpunkt
1,1 kPas/L. Zur weiteren Abklärung und Therapie erfolgte die stationäre Einweisung.
Befunde
Befunde
Bei Aufnahme am 6. 12. 1999 befand sich die 59-jährige Patientin in altersentsprechendem
AZ und leicht übergewichtigem EZ (164 cm, 72 kg). Keine Ruhedyspnoe. HF 70/min. RR
120/80 mm Hg. Es bestand eine seitengleiche Lungenbelüftung bei sonorem Klopfschall
und Vesikuläratmen ohne spastische Nebengeräusche.
Laborchemisch zeigte sich an pathologischen Veränderungen lediglich eine geringfügige
Erhöhung der Leukozyten auf 10 200/nl bei normalem Eosinophilenanteil. Das Gesamt-IgE
und die spezifischen IgE gegen Schimmelpilze lagen im Normbereich. Blutgasanalytisch
bestand eine leichtgradige respiratorische Partialinsuffizienz (pH 7,39, pO2 67 mm Hg, pCO2 36,1 mm Hg, O2-Sätt. 92,7 %, HCO3 21,2 mmol/l, BE -2,4 mmol/l).
Die - nach 4-tägiger Gabe von 50 mg Prednisolon/d und unter Formoterol 12 μg 2 × 1
Zug täglich sowie 3 × täglicher Feuchtaerosolinhalation mit Sultanol - angefertigte
Lungenfunktion erbrachte eine signifikante Reversibilität des Atemwegswiderstandes
(Raw 0,297 kPa.s/L, sRaw 1.176 kPa.s), bei normalen statischen Lungenvolumina (ITGV
3,55 l, VC 2,86 l, RV 2,34 l, TLC 5,2 l, RV/TLC 45 %). Als Ausdruck einer fortbestehenden
dynamischen Obstruktion fanden sich entsprechend veränderte Parameter (FEV 1 1,56
l, FEV 1/VC 54 %, MEF 50 0,92 l/s).
Die Bronchoskopie vom 7. 12. 1999 zeigte ein unauffälliges rechtes Bronchialsystem.
Bei regelrechter Weite der Oberlappenostien war der Unterlappenbronchusabgang links
schlitzförmig eingeengt. Das Lumen des Unterlappenbronchus war mit zähem glasigen
Sekret ausgefüllt. Die Mukostase setzte sich nach distal bis in die Segmentostienabgänge
fort. Die Unterlappensegmentostienabgänge waren nach Absaugen des Sekretes einsehbar,
jedoch ebenfalls schlitzförmig eingeengt. Ein endobronchialer Tumor konnte ausgeschlossen
werden.
Therapie und Verlauf
Therapie und Verlauf
In Anbetracht des zähen glasigen Sekretes erfolgte eine Therapie mit 50 mg Prednisolon
über 10 Tage, ergänzt durch ein inhalatives lang wirksames β2-Sympathomimetikum (Formoterol), bei Fortführung der inhalativen Behandlung mit einem
Steroid und bedarfsweise kurz-wirksamen β2-Mimetika. Zusätzlich wurde N-Acetylcystein 600 mg/die gegeben sowie mehrmals täglich
die Atmung gegen einen positiven-endexspiratorischen Druck von 5 mm Hg durchgeführt.
Subjektiv gab die Patientin zwar eine Abnahme der bronchialen Sekretion an, die Belastungsdyspnoe
beim Treppensteigen und schnelleren Gehen wurde jedoch weiterhin beklagt. Die Röntgen-Kontrollaufnahme
am 13. 12. 1999 zeigte unverändert die Unterlappenatelektase. Die Steroidtherapie
wurde am 15. 12. 1999 beendet.
Am 16. 12. 1999 erfolgte die erneute Bronchoskopie. Dabei war der Abgangsbereich des
Unterlappenbronchus wiederum mit glasig zähem Sekret ausgefüllt, bei unverändert schlitzförmiger
Einengung des Bronchialsystems des linken Unterlappens. Nach komplettem Absaugen und
Freispülen des Unterlappens wurde ein Spülkatheter über den Arbeitskanal des Bronchoskopes
eingebracht und in den Unterlappenbronchus bis in Höhe der Abgänge der basalen Segmentostien
vorgeführt. Über den Spülkatheter erfolgte die Instillation von 150 mg (= 3,6 ml)
bovinem Surfactant (Alveofact®) in den Unterlappenbronchus. Der Verlauf war postbronchoskopisch
unauffällig, so dass die Patientin am 17. 12. 1999 aus der stationären Behandlung
entlassen werden konnte.
Bei der planmäßigen poststationären Kontrolle am 22. 12. 1999 berichtete sie über
eine nahezu komplette Besserung der Belastungsdyspnoe.
Die Röntgenkontrollaufnahme des Thorax zeigte eine Wiederentfaltung des linken Lungenlappens
(Abb. [2 a]). Im sagittalen Strahlengang stellten sich lediglich diskrete streifige Verdickungen
in Projektion auf das linke Lungenunterfeld dar. Die ergänzend angefertigten einzelnen
CT-Schichten durch die basalen Lungenanteile bestätigten die Wiederentfaltung des
linken Lungenunterlappens mit normalem Volumen und regelrechter Parenchymdichte und
das Vorliegen kleinerer bandartiger Verdichtungen parallel zur Fissura obliqua links
(Abb. [2 b]).
Die Patientin wurde der weiteren Betreuung durch den niedergelassenen Pneumologen
zugewiesen. Bei der dortigen Kontrolluntersuchung im Januar 2000 bestanden weiterhin
eine Beschwerdefreiheit und eine komplette Unterlappenentfaltung, die sich auch bei
einer radiologischen Kontrolle im April 2000 zeigte.
Die im September 2000 durchgeführte Kontrolle der Lungenfunktion erbrachte unter regelmäßiger
Inhalation von Formoterol 12 μg und Budesonid 400 μg jeweils 2 × täglich sowie 2 Hub
Fenoterol 200 bei Bedarf einen Atemwegswiderstand von 0,351 kPas/L, eine FEV 1 von
1,7 l und eine TLC von 5,69 l. Die VC war im Vergleich zum November 1999 um 440 ml
auf 3,3 l angestiegen. Da die Anamnese - trotz des langjährigen Nikotinkonsums - und
die im Verlauf bestimmten Lungenfunktionsmessdaten eindeutige Hinweise auf eine bronchiale
Hyperreaktivität und ein intrinsic Asthma ergaben, erfolgte zur Bestätigung die unspezifische
bronchiale Provokationstestung mit Metacholin. Dabei zeigte sich ein signifikanter
Anstieg der Atemwegswiderstände (Raw 0,81 kPas/l, sRaw 4,2 kPas) mit Rückgang der
FEV 1 auf 1,06 l (PD 40 sGaw 0,14 mg Metacholin). Gleichzeitig entwickelte sich eine
Überblähung mit einem RV %/TLC von 64 % gegenüber einem Ausgangswert von 46 %. Nach
Bronchospasmolyse mit 2 Hub Fenoterol 200 ging der Atemwegswiderstand auf 0,42 kPas/l
zurück und der FEV 1-Wert stieg um 35 % auf 1,43 l.
Diskussion
Diskussion
Atelektasen sind häufige Abnormalitäten in der pneumologischen und radiologischen
Praxis. Nach Woodring und Reed [29] stellen sie dennoch immer wieder eine tägliche radiologische Herausforderung dar.
In die Differenzialdiagnostik der Lappenatelektase ist bei Asthmatikern insbesondere
die „mucoid impaction” einzubeziehen.
Ursächlich lag dieser im dargestellten Fall eine „reine” Infektexazerbation des Asthmas
zugrunde. Eine allergische bronchopulmonale Aspergillose, die einen identischen klinischen
und radiologischen Befund aufweisen kann, konnte ausgeschlossen werden.
Erste Zusammenhänge von Atelektase, Asthma bronchiale und pulmonalem Surfactant beschrieben
schon 1967 Lecks u. Mitarb. [12]. In den letzten Jahren fanden die Surfactantveränderungen beim Asthma zunehmende
Beachtung [14]
[15]
[16].
Der oberflächenaktive Lungensurfactant ist eine komplexe Flüssigkeit, die nicht nur
die alveoläre Oberfläche der Lungen auskleidet [5], sondern auch in den peripheren Bronchien [3]
[17]
[18]
[19] nachweisbar ist. Der bronchioläre Surfactantfilm dürfte vorwiegend durch mukoziliären
Transport des alveolären Surfactant entstehen [19]. Er ist mitentscheidend bei der Regulation der Weite des Bronchialsystems und des
Atemwegswiderstandes [15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22], trägt zu einem effizienten mukoziliären Transport bei [3]
[23]
[24] und stellt eine Immunbarriere dar [3]. Damit kommt dem Surfactantstoffwechsel in der Pathogenese und dem Verlauf chronisch
obstruktiver Atemwegserkrankungen und dem Asthma bronchiale eine besondere Bedeutung
zu [5]
[11]
[13]
[14]
[16]
[21]
[22].
Hohlfeld et al. [15] sowie Jarjour und Enhorning [16] wiesen nach, dass während einer segmentalen bronchialen Provokation bei Asthmatikern
nicht nur ein Anstieg von Eosinophilen, sondern auch der Phospholipid- und Protein-Konzentration,
sowie des Verhältnisses von kleinen zu großen Surfactant-Aggregaten (SA/LA) und damit
auch der Oberflächenspannung in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit auftritt.
Kurashima et al. [22] konnten in der Akutphase des Asthmaanfalls ebenfalls einen Anstieg des Gesamtproteingehalts,
des Verhältnisses Gesamtprotein/Phospholipide und der minimalen Oberflächenspannung
mit nachfolgender Atemwegsobstruktion nachweisen. Mit Abklingen des Anfalls erfolgt
in der anschließenden Erholungsphase („recovery”) eine Normalisierung der Surfactantfunktion
[22].
Noch vor diesen Untersuchungen führten Kurashima et al. [21] 1991 eine Pilotstudie zur Surfactant-Inhalation bei der Behandlung des Asthmaanfalls
durch. Dabei wiesen sie einen signifikanten Anstieg von FVC, FEV 1 und pO2 nach.
Differenzierte Analysen zur Surfactantveränderung im Rahmen eines Asthmaanfalls durch
Allergenprovokation wurden von Heeley et al. [14] vorgenommen. Sie konnten einen Anstieg des Phosphatidylcholin/Phosphatidylglycerol-Quotienten
infolge eines Konzentrationsanstiegs von Linoleinsäure enthaltenden Phosphatidylcholin-Spezies
fest. Parallel waren gleichartige Veränderungen der Plasma-Phosphatidylcholin-Spezies
nachweisbar, so dass die Veränderungen in der bronchoalveolären Lavage-Flüssigkeit
als Folge einer Infiltration durch Plasma-Lipoproteine und nicht eines Katabolismus
von Surfactant-Phospholipiden interpretiert werden.
Der Interaktion von Surfactant und Lipoproteininfiltration wird somit eine besondere
Rolle beim Auftreten der Surfactant-Dysfunktion und der konsekutiven Verschlechterung
des Asthmaschweregrades beigemessen.
In diese Richtung deuten auch Ergebnisse einer russischen Arbeitsgruppe [25]
[26], die 1994 und 1995 auf Veränderungen der Serumphospholipide bei Asthmatikern und
die Beeinflussung der Lipide sowie des Surfactant durch die Steroidtherapie hingewiesen
hat.
Die im vorliegenden Krankheitsverlauf aufgetretene Unterlappenatelektase kann als
Kombination einer Resorptionsatelektase und einer adhäsiven Atelektase interpretiert
werden.
Der klassischerweise nach Radiatio auftretenden adhäsiven Atelektase liegt als wesentlicher
pathogener Faktor ein Surfactantmangel zugrunde [27]
[28]
[29], während die Resorptionsatelektase durch Resorption alveolärer Luft distal obstruierender
Läsionen entsteht [29].
Bei Ausschluss einer Tumor-Obstruktion ist die Sekretverlegung des Unterlappenbronchus
als ursächliche endobronchiale Läsion für die Entwicklung der Atelektase im Sinne
einer Resorptionsatelektase [30] anzusehen, während die Dyskrinie als primäre Veränderung im Rahmen des infektexazerbierten
Asthmas auf eine begleitende Surfactantfunktionsstörung mit negativer Beeinflussung
des mukoziliaren Transports [3]
[23]
[24] hinweist.
Die Therapie mit antientzündlichen Steroiden und antiobstruktiven Medikamenten zielte
darauf ab, die Dyskrinie günstig zu beeinflussen. Hierdurch sollte nach endoskopischem
Freisaugen des Bronchialsystems und unterstützt durch eine CPAP-Atmung eine Wiederbelüftung
des Unterlappens erreicht werden. Den Steroiden wird eine günstige Beeinflussung und
Verbesserung des Surfactant-Gleichgewichts beigemessen [20]
[26]. Detaillierte Einblicke in die zugrundeliegenden Mechanismen und genauere Erkenntnisse
über den Effekt der Pharmakotherapie auf die Surfactant-Funktion liegen bislang jedoch
noch nicht vor [19].
Die Persistenz der Atelektase deutet auf ein fehlendes „recovery” der Surfactantfunktion
mit isoliert im linken Unterlappen fortbestehender Dyskrinie hin. Diese wiederum dürfte
durch ein Fortbestehen der endobronchialen Obstruktion bzw. ihr rasches Wiederauftreten
nach endoskopischer Absaugung eine wesentliche Teilursache bei der Perpetuierung der
Surfactantfunktionsstörung darstellen.
Aufgrund positiver Berichte über eine Wiederbelüftung atelektatischer Lungenbezirke
bei ARDS und Aspirationsschäden, sowie ein erfolgreiches Weaning bei COPD mit respiratorischer
Insuffizienz nach endobronchialer Surfactant-Instillation [6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[13]
[31] und vor dem Hintergrund der kausalen Zusammenhänge von Surfactant und bronchialer
Obstruktion wurden nach Beendigung der Steroidtherapie gezielt 150 mg boviner Surfactant
in den präatelektatischen linken Unterlappenbronchus instilliert. In Anlehnung an
vorausgegangene Berichte [6]
[9]
[19] erfolgte dies mit einer Dosis von 2 mg/kg KG, wobei berücksichtigt wurde, dass es
sich um eine Atelektase ohne begleitende Schädigung des Lungen-/Alveolargewebes wie
bei ARDS oder Aspiration handelte.
Subjektiv berichtete die Patientin im Verlauf über eine Normalisierung der Belastungsdyspnoe,
korrelierend mit dem radiologischen Nachweis der Wiederbelüftung und Entfaltung des
Unterlappens. Offensichtlich hat die lokale Surfactantapplikation zu einer Normalisierung
der Oberflächenspannung und einer Verbesserung der Mukusadhäsivität beigetragen, die
die Wiederbelüftung ermöglichte. Da es im Verlauf nicht wieder zu einer Atelektase
kam, darf man schlussfolgern, dass mit dieser Therapie die endogenen reparativen Prozesse
initiiert wurden, die zum genannten „recovery” mit Wiederherstellung der endogenen
Surfactantproduktion bzw. -homöostase geführt haben.
Zusammenfassend kann somit die gezielte Surfactant-Therapie bei Atelektasen, die auf
einer gestörten Surfactant-Funktion beruhen und unter einer antientzündlichen Steroidtherapie
persistieren, als eine erfolgversprechende, weil kausal angreifende Therapie gelten.
Dabei bietet sich bei Segment- oder Lappenatelektasen die gezielte bronchoskopische
Instillation an.
Offene Fragen bestehen weiterhin; insbesondere zur optimalen Surfactant-Dosierung
bei den jeweiligen, einer Atelektase zugrundeliegenden Erkrankung (ARDS, Aspiration,
Asthma) und zur inhalativen Surfactant-Anwendung. Zukünftig könnte durch spezifischere,
den jeweiligen Anforderungen entsprechende Surfactantaufbereitungen das differenzialtherapeutischen
Arsenal auch bei obstruktiven Erkrankungen bereichert werden [17].
Abb. 1 aRöntgen-Thorax - komplette Unterlappenatelektase links.
Abb. 1 bCT-Thorax - komplette Unterlappenatelektase links.
Abb. 2 aRöntgen-Thorax - Wiederentfaltung des linken Unterlappens nach endobronchialer Surfactant-Instillation.
Abb. 2 bCT-Thorax - Wiederentfaltung des linken Unterlappens nach endobronchialer Surfactant-Instillation.
