Die nichtinvasive Bestimmung der Dimensionen peripherer Lungenstrukturen mittels Aerosolmorphometrie: Kenntnisstand und Perspektiven

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Einleitung

Das Krankheitsbild der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) umfasst eine Reihe heterogener Merkmale, die eine Differenzierung in Untergruppen wie chronische Bronchitis mit und ohne Atemwegsobstruktion, Emphysem mit und ohne Atemwegsobstruktion sowie chronisch-obstruktive Bronchitis mit und ohne Lungenemphysem ermöglicht [1]. Eine maximal effiziente Therapie der COPD sollte diese Untergruppierungen berücksichtigen. Aus diesem Grunde ist es wünschenswert, Verfahren zur Verfügung zu haben, welche die Zuordnung des individuellen Patienten zu einer dieser Untergruppen mit hinreichender Sicherheit erlauben.

Die verfügbaren, nichtinvasiven, routinemäßig angewandten Methoden der Lungenfunktionsmessung leisten diese Aufgabe nur sehr begrenzt; insbesondere ist ihre Sensitivität und Spezifität zur Früherkennung chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen gering.

Als alternative Methode bietet sich die Aerosolmorphometrie an, da sie aufgrund ihres methodischen Ansatzes in besonderem Maße geeignet erscheint, die für die COPD charakteristischen morphologischen Veränderungen erfassen zu können. Jedoch mangelte es bislang an Ergebnissen zum klinischen Stellenwert dieses Verfahrens. In den letzten Jahren erfolgten daher mehrere klinisch-experimentelle Untersuchungen mit dem Ziel, die Ergebnisse der aerosolphysikalischen Grundlagenforschung in praktisch-diagnostische Anwendungen zu übertragen und auf ihren potenziellen klinischen Nutzen auszuwerten.

Ziel der vorliegenden Übersicht ist es, die methodischen Grundlagen des Verfahrens zu erläutern, die Ergebnisse der Anwendung dieser Methode bei der Diagnostik von Lungenerkrankungen darzustellen und einen Ausblick auf künftige methodische Weiterentwicklungen und weitere klinische Anwendungsgebiete zu geben.

Über die standardisierte Durchführung, Auswertung und Ergebnisdarstellung wurde zwischen drei Arbeitsgruppen (GSF-Institute für Inhalationsbiologie in Kooperation mit der Asklepios Fachklinik München-Gauting; Zentrum für Pneumologie und Thoraxchirurgie; Medizinische Klinik I des Klinikums Fürth; Krankenhaus Großhansdorf, Zentrum für Pneumologie und Thoraxchirurgie) ein Konsens erarbeitet, der im Folgenden dargestellt wird.

Methode

Grundlagen

Ausgangspunkt der Aerosolmorphometrie ist die Eigenschaft eines Aerosolteilchens, in Abhängigkeit von seiner Größe mit einer bestimmten Sinkgeschwindigkeit im Schwerefeld zu fallen. In einem monodispersen Aerosol mit Teilchen einer einheitlichen Größe von 1 μm führt dies zu einem gleichmäßigen Sedimentieren der Teilchen mit einer bestimmten, durch die Größe vorgegebenen Sedimentationsgeschwindigkeit v_s. Sofern sich die Teilchen in den Atemwegen oder Alveolen befinden, führt die Sedimentation zu einem Teilchenverlust an den inneren Oberflächen der Lunge. Dieser Teilchenverlust bewirkt eine Abnahme der Konzentration mit zunehmender Verweildauer des Areosols in der Lunge. Aufgrund der unterschiedlichen Sinkstrecken ist der Partikelverlust pro Zeiteinheit größer, wenn sich das Aerosol in kleineren Atemwegen befindet, und kleiner, wenn es sich in größeren Atemwegen befindet [14] [30] [32] (Abb. [1]).

Ein mit Aerosolteilchen versetztes Inhalat kann als aus infinitesimal vielen kleinen Aerosolvolumenelementen bestehend beschrieben werden. Jedes Volumenelement dringt während einer Inhalation in eine seiner Inspirationstiefe entsprechende volumetrische Tiefe der Lunge (V_p) ein. Während einer postinspiratorischen Atempause (t_p) sedimentiert eine bestimmte Anzahl der Teilchen mit der Sinkgeschwindigkeit (v_s) auf die Atemwegsoberfläche und wird dort abgeschieden [12]. Folglich nimmt die Teilchenkonzentration mit zunehmender Pausenzeit (Anhaltezeit) in allen volumetrischen Tiefen der Lunge ab. Diese Abnahme der Konzentration kann während der folgenden Exhalation gemessen werden und wird durch die Teilchenrecovery R beschrieben. Für ein Volumenelement, das während einer Atempause der Dauer t_p in der Lungentiefe V_p lokalisiert ist, entspricht die Recovery R dem Verhältnis zwischen der exhalierten Teilchenkonzentration (C_e) und inspirierten Teilchenkonzentration (C_i) in dieser Lungentiefe.

R = C_e/C_i (1)

Der Berechnung des effektiven Atemwegsdurchmessers (EAD) aus der Teilchenrecovery liegt ein mathematisches Modell zugrunde, welches von der Annahme ausgeht, dass das Bronchialsystem in jeder Lungentiefe als System stochastisch orientierter, identischer zylindrischer Röhren aufgefasst werden kann, deren Durchmesser sich aus der Recovery ergibt [12]. Für den Alveolarbereich wird die Sedimentationsstrecke des monodispersen Aerosols als Distanz zwischen benachbarten Parenchymwänden beschrieben, („Cordlength-Modell” von Rosenthal; [28]). Die mittlere „Cordlength” entspricht dabei der histologischen Standardgröße des „Mean Linear Intercept, L_m” [34] als Maß für die Dimensionen des Alveolarbereiches.

Für das Röhrenmodell wie für das „Cordlength-Modell” gilt folgende mathematische Beziehung:

R = R(t_p = 0) exp((-1,27 v_s t_p)/EAD) = R (t_p = 0) exp (s t_p) (2)

Für jede Lungentiefe (V_p) wird der gemessenen Beziehung zwischen Recovery (R) und Pausenzeit (t_p) numerisch eine Exponenzialfunktion angepasst. Der Steigungsparameter s dieser Exponenzialfunktion wird dann zur Berechnung der effektiven Atemwegsdimensionen, EAD benutzt:

EAD = 1,27 v_s/s (3)

Die Abb. [2 a] und [b] verdeutlichen exemplarisch für 2 Pausenzeiten, (t_p), und 2 differente Lungentiefen (V_p,1) und (V_p,2) die Abnahme der Partikelkonzentration und damit der Recovery mit zunehmender Pausenzeit und zunehmender Lungentiefe.

Für zentrale Lungentiefen repräsentiert EAD den Durchmesser der Atemwege. Da nicht alle Atemwege in einer Lungentiefe denselben Durchmesser besitzen, wird EAD als „effective airspace diameter” bezeichnet, d. h. beschreibt den mittleren, „effektiven” Durchmesser der Atemwege in einer entsprechenden Lungentiefe.

In peripheren Lungentiefen entspricht der EAD dem „Mean Linear Intercept, L_m”, und kann auf diese Weise Veränderungen im Alveolarbereich erfassen.

Historischer Abriss

• 1967 wiesen Palmes u. Mitarb. [24] erstmals darauf hin, dass man die Sedimentation monodisperser Aerosole zur Bestimmung intrapulmonaler Dimensionen der Atemwege nutzen kann.
  Die ersten Versuche zur Darstellung von peripheren Atemwegsdimensionen mit der Single-Breath-Technik erfolgten mittels Inhalation eines Aerosolvolumens, welches das Volumen der konduktiven Atemwege überschritt. Es wurde nur eine gemeinsame Recovery-Funktion bestimmt, die neben den Dimensionen peripherer Atemwege auch Dimensionen zentraler Atemwegsanteile widerspiegelte. Folglich enthielt die Recovery-Funktion R die Summe verschiedener exponenzieller Funktionen, und nur der initiale Slope war exponenziell. Dieser Slope repräsentierte neben den peripheren Dimensionen auch zentrale Anteile, so dass die peripheren Atemwegsdimensionen zu groß bestimmt wurden. Eine separate Erfassung verschiedener Lungentiefen erfolgte nicht [13].

• In einem zweiten Schritt wurde die Single-Breath-Technik durch die Bolustechnik ersetzt [13] [25], indem während der Inspiration ein Aerosolbolus der Inspirationsluft zugesetzt wurde, der je nach zeitlicher Abfolge am Beginn oder Ende der Inspiration periphere oder zentrale Anteile der Lunge erreichte. Auf diese Weise war eine Zuordnung der Recoveryfunktion zu volumetrisch definierten Tiefen der Lunge möglich. Da für die Applikation eines jeden Bolus in einer volumetrisch definierten Lungentiefe mehrere Atemanhaltemanöver erforderlich sind, um die Recovery zu berechnen (Abb. [2 a]), erfordert diese Technik einen erheblichen zeitlichen Aufwand, der die Anwendbarkeit beim Menschen im klinischen Einsatz einschränkt. Im Tiermodell wird diese Technik jedoch weiterhin angewendet [27] [28].

• In einem dritten Schritt wurde die Single-Breath-Recovery-Technik von Heyder [14] entwickelt und damit die Anwendbarkeit beim Menschen unter klinischen Aspekten deutlich verbessert. Durch die fortlaufende Registrierung der Teilchenkonzentration über das gesamte ventilierte Lungenvolumen ist mit der Single-Breath-Technik die Bestimmung von Atemwegsdimensionen in volumetrisch definierten Lungentiefen mit vertretbarem Zeitaufwand und akzeptablem Aufwand seitens des Patienten möglich. Dabei kann man den Verlauf der Aerosolkonzentration im Exhalat c_e über dem exhalierten Volumen V_p (Abb. [2 a]) als summative Kurve aus infinitesimalen Bolus-Kurven betrachten.
  Die Auswertung kann in absoluten (V_p) oder volumetrischen Lungentiefen (V_p,r) erfolgen.

Die weiteren Darstellungen beziehen sich ausschließlich auf die Single-Breath-Recovery-Technik.

Durchführung

Die Bestimmung peripherer Atemwegsdimensionen beim Menschen unter klinischen Aspekten ist mit der „Aerosolsonde” (Fa. Pari GmbH, Starnberg) möglich. Die Aerosolerzeugung und Messung wird wie folgt realisiert:

Aerosolerzeugung

Als Modellaerosol dient eine Aerosol aus Teilchen des inerten, hydrophoben bis-2-Äthylhexyl-Sebacinsäureesters (DEHS). Monodisperte DEHS-Teilchen mit einem Durchmesser von ca. 1 μm werden in einer Stickstoffatmosphäre durch Kondensation von dampfförmigem DEHS an Kochsalzkernen hergestellt und mit Luft verdünnt. Die mittlere Geschwindigkeit (v_s), mit der die Teilchen in ruhender Luft sedimentieren, wird durch optische Beobachtung der Teilchen in einem luftdicht geschlossenen und konvektionsfreien Aerosolkanal bestimmt [14].

Aerosolsonde

Zunächst erfolgen die Messung der Teilchenkonzentration mit einem Aerosolphotometer und die Registrierung von Atemfluss v und Volumen V mittels eines Pneumotachographen. Über ein volumengesteuertes Ventilsystem können die Inhalationskanäle für Aerosol und Luft sowie ein Exhalationskanal geöffnet und geschlossen werden.

Standardisiertes Atemmanöver

Die Bestimmung der Atemwegsdimensionen wird mit folgendem standardisierten Atemmanöver durchgeführt (Abb. [3]):

Nach einigen Ruheatemzügen exhaliert der Patient bis auf 50 % seines exspiratorischen Reservevolumens. Die pneumatischen computergesteuerten Ventile schließen dann den Luftkanal und öffnen den Aerosolkanal. Nun inhaliert der Patient das Aerosol mit einem kontrollierten Atemfluss von 250 ml/s. Nach Erreichen von 85 % der totalen Lungenkapazität schließen alle Ventile, und es folgt eine Atempause definierter Dauer. Dann öffnet das Ventil des Exhalationskanals und der Patient exhaliert mit einer kontrollierten Strömungsgeschwindigkeit von 250 ml/s bis auf 50 % des exspiratorischen Reservevolumens. In mehreren Manövern werden Atemanhaltezeiten von 2 - 12 [15] Sekunden realisiert. Abweichungen vom Sollfluss sind bei schwerkranken Patienten z. T. erforderlich und solange ohne Auswirkung auf das Messergebnis, wie der Fluss während des Atemmanövers konstant bleibt [12].

Es gelten darüber hinaus folgende Vereinbarungen:

• das minimale Inhalationsvolumen beträgt 1,5 Liter.

• bei Patienten mit Emphysem ist eine Erhöhung des endinspiratorischen Volumens (V_b) über 85 % der TLC hinaus möglich.

Ergebnisauswertung und Darstellung

Die Ergebnisauswertung ist unter Bezug auf absolute und relative Lungentiefen möglich.

Absolute Lungentiefen (V_p) werden durch das bis zur ausgewerteten Lungentiefe ausgeatmete Volumen definiert, meist 800 ml. Der anatomische Ort, der einer solchen absoluten Lungentiefe (V_p) entspricht, ist jedoch von der Größe der Lunge und deren Dehnungszustand abhängig [6]. Je kleiner die Lunge und je geringer der Dehnungszustand, desto weiter periphere anatomische Strukturen werden bei gleicher volumetrischer Lungentiefe erreicht. Deshalb ist es vorteilhaft, die absoluten Lungentiefen auf das intrathorakale Gasvolumen zum Zeitpunkt der Atempause (V_b) zu normieren. Durch Bezug des EAD auf diese relativen Lungentiefen V_p,r = V_p/V_b, die auch als Prozentwert angegeben werden können (V_p,r (%) = V_p/V_b*100), wird die intraindividuelle Variabilität der Messwerte deutlich verringert und deren Abhängigkeit von der Lungendehnung reduziert ([5]; Abb. [4] und [5 a, b]).

Daher wird die Auswertung und Darstellung der Messergebnisse unter Bezug auf relative Lungentiefen (V_p,r) empfohlen.

Aus Gründen des besseren Verständnisses bei klinischen Nutzern der Aerosolmorphometrie ist es vorteilhaft, V_p,r (%) als Lungentiefe LT (%) anzugeben.

Der Verlauf des EAD über verschiedene Lungentiefen, LT (%), ergibt eine Vielzahl von Messpunkten (Abb. [6]). Bei Patienten mit schwerem Emphysem werden aufgrund der Überblähung Lungentiefen von mehr als 20 % des endinspiratorischen Lungenvolumens nicht mehr erreicht. Eine Lungentiefe von 16 % kann jedoch von fast allen Patienten noch erreicht werden. Auch diese Lungentiefe ist schon geeignet, die Dimensionen peripherer Lungenstrukturen (Bronchioli respiratorii und Alveolen) für klinische Zwecke hinreichend zu beschreiben [15] [16] [19] [35]. Demgemäß sollte eine Standardisierung der Auswertung aufgrund der vorliegenden Erfahrungen folgende Parameter enthalten (Abb. [6]):

• EAD in einer Lungentiefe von 16 %, (EAD 16 % LT, mm)

• Mittelwert des EAD zwischen 10 - 16 % Lungentiefe, (EAD 10 - 16 % LT, mm)

• Verlauf des EAD zwischen 10 - 16 % Lungentiefe, (EAD 10 % LT minus EAD 16 % LT)/6, (Slope EAD 10 - 16 %, mm/%LT)

• fakultativ: Mittelwert des EAD zwischen 20 - 30 % LT, (EAD 20 - 30 % LT, mm)

Neben der Darstellung der Messwerte unter Bezug auf die verfügbaren Referenzwerte [8] ist eine grafische Darstellung im Ergebnisprotokoll sinnvoll, da auch der Verlauf der Kurve EAD vs. LT (%) zusätzliche Informationen enthält.

Die relevanten Angaben, die ein Ergebnisprotokoll enthalten sollte, sind in Abb. [7] dargestellt; zusätzlich zu den aufgeführten Parametern sind je nach Verwendungszweck weitere Angaben möglich.

Korrelation des EAD zu anatomischen Strukturen

Die Richtigkeit der Ergebnisse der Atemwegsmorphometrie mit der Single-Breath-Recovery-Technik konnten Brand u. Mitarb. [7] an einem einfachen Lungenmodell nachweisen.

Der Vergleich von histomorphologisch ermittelten Dimensionen peripherer Atemwege „Mean Linear Intercept, L_m” mit Messwerten der Aerosolmorphometrie (Tab. [1]) zeigte eine gute Übereinstimmung sowohl im Tiermodell als auch beim Menschen.

Die mit der Aerosolsonde gemessenen peripheren Atemwegsdurchmesser von etwa 0,25 mm stimmen zudem gut mit histologisch ermittelten Dimensionen des Acinus überein [10] [37].

Tab. 1Vergleich histomorphologisch ermittelter Dimensionen peripherer Atemwege (Mean Linear Intercept, L_m) und mit der Aerosolsonde gemessener Werte des peripheren EAD

	Autor	Lm (mm)	peripherer EAD (mm)
Tiermodell (Beagle dog)	Rosenthal, FS [27]	0,153 ± 0,011	0,140 ± 0,034
	Schulz, H*		0,167 ± 0,031
Mensch	Nikiforov, AI [22]	0,38	0,42
	Thurlbeck, WM [31]	0,25 bis 0,3
	Brandt, P [7]		0,26 (0,19 - 0,37)**
	Kohlhäufl, M*		0,240 ± 0,05
** Klinische Kooperationsgruppe „Aerosolmedizin” München-Gauting ** Median und 5 %-Perzentile

Untersuchungen an gesunden Probanden

Atemwegsdimensionen in Relation zur Lungentiefe

Untersuchungsergebnisse zu Atemwegsdimensionen bei gesunden Probanden mittels Aerosolmorphometrie liegen in geringem Umfang von Bennett (n = 10; [4]) und Blanchard (n = 17; [5]) vor. Eine Studie von Brand u. Mitarb. [8] an 79 gesunden Probanden stellt die gegenwärtige Basis der Referenzwerte für die Atemwegsmorphometrie dar. Die von den Arbeitsgruppen in Fürth und Großhansdorf ermittelten Stichproben der Atemwegsmorphometrie bei gesunden Probanden (n = 10 und n = 11) und die Werte einer Studie der Arbeitsgruppe aus Gauting (n = 101), liegen vollständig innerhalb der 5 %-Perzentile der Daten von Brand u. Mitarb. (Abb. [8]) und bestätigen diese Werte als zuverlässige Referenzwerte. Insbesondere fanden sich keine Hinweise auf gerätetechnische oder untersucherabhängige Differenzen.

Korrelation mit anthropometrischen Daten

Eine Multivarianzanalyse des EAD mit anthropometrischen und lungenfunktionsanalytischen Daten bei den 79 gesunden Probanden zeigte, dass nur das Alter mit den Dimensionen der peripheren Lungenstrukturen korrelierte [8]. Dabei ergab sich eine sehr gute Übereinstimmung mit den von Thurlbeck u. Mitarb. [33] autoptisch nachgewiesenen altersbedingten Veränderungen des „Mean Linar Intercept, L_m” in nichtemphysematösen Lungen bei Individuen von 25 bis 79 Jahren. Mit zunehmendem Alter erweitern sich die peripheren Lungenstrukturen leicht. Der absolute Wert von ca. 0,0004 mm/Jahr ist jedoch sehr klein, so dass ein altersabhängiger Referenzwert nicht erforderlich ist.

Intraindividuelle Variabilität

Die Daten für die intraindividuelle Variabilität [21] bei Mehrfachmessungen (10 mal innerhalb von 2 Monaten) bei 11 gesunden Probanden und 10 Patienten mit COPD zeigten für den peripheren EAD in der Lungentiefe von 16 % Werte um 10 %. Diese intraindividuelle Variabilität (Tab. [2]) liegt durchaus im Bereich von spirometrischen Lungenfunktionsparametern. Die intraindividuelle Variabilität des EAD-Slope liegt deutlich höher. Dies ist durch den sehr kleinen Mittelwert bedingt, der zudem bei einem Teil der Patienten mit COPD um Null schwankt, mit Werten im positiven wie im negativen Bereich.

Die Werte von 6 bzw. 10 % für die intraindividuelle Variabilität im Langzeitverlauf, erhoben an zwei gesunden Individuen [8], stimmten gut mit den Daten der Tab. [2] überein.

Tab. 2Variabilitätskoeffizient des peripheren EAD (Mittelwert ± SD) bei gesunden Nichtrauchern (n = 11) und Patienten mit Lungenemphysem (n = 10)

Parameter	gesunde Nichtraucher	Lungen-emphysem
EAD 16 % LT	7,5 ± 2,2	10,7 ± 6,6
EAD-Mittelwert 10 - 16 % LT	10,8 ± 1,7	10,5 ± 2,7
EAD-Slope 10 - 16 % LT	53,7 ± 62,8	46,8 ± 86,4

Ergebnisse der Aerosolmorphometriebei pneumologischen Patienten

Atemwegsdimensionen bei Asthma, Lungenemphysemund Lungenfibrose

In der Abb. [9 a - c] ist der EAD-Verlauf in relativen Lungentiefen unter Bezug auf den Referenzbereich bei Patienten mit Asthma, Emphysem und Lungenfibrose dargestellt.

Es ist ersichtlich, dass der Verlauf des EAD bei Patienten mit Asthma bronchiale in allen volumetrischen Lungentiefen innerhalb des Referenzbereiches verbleibt. Dies entspricht der Erwartung, dass bei Patienten mit Asthma bronchiale eine relevante Erweiterung peripherer Atemwege im Sinne eines Lungenemphysems nicht zu beobachten ist.

Eine Abnahme des EAD in zentralen Lungenabschnitten bei Asthma bronchiale wurde allerdings beschrieben [3], ebenso gibt es Hinweise auf Änderungen des EAD in geringen Lungentiefen nach pharmakologischen Interventionen [31].

Da der Radius einer Röhre bei laminarer Strömung nach dem Hagen-Poiseuilleschen Gesetz mit der 4. Potenz Strömungsgeschwindigkeit bzw. Widerstand bestimmt, ist es unwahrscheinlich, dass die „geometrische” Methode der Aerosolmorphometrie in der Erfassung bronchialer Obstruktionen sensitiver als die konventionelle, indirekte Bestimmung des Atemwegswiderstandes mittels Spirometrie oder Ganzkörperplethysmographie ist.

Bei Patienten mit Lungenemphysem zeigen teilweise bereits publizierte Daten [15] [17] [18] [19] [20] [35] [36] aller drei Arbeitsgruppen eine Erweiterung peripherer Atemwegsdimensionen. Der mittlere EAD lag bereits bei einer Lungentiefe von 6 % des endinspiratorischen Lungenvolumens außerhalb des Normalbereiches und spiegelte die Erweiterung peripherer Atemwegsstrukturen beim Lungenemphysem wider.

Dieses Ergebnis wurde durch andere Autoren [2] [4] [11] [40] bestätigt.

Im Tiermodell, mit papaininduziertem Emphysem bei Beagle Hunden, konnte Rosenthal [27] [28] die mittels Aerosolmorphometrie gemessenen erweiterten Atemwegsdimensionen histologisch durch Bestimmung des L_m bestätigen.

Der Verlauf des EAD bei Patienten mit Lungenfibrose (Abb. [9 c]) zeigte übereinstimmend eine Erweiterung der zentralen Dimensionen [9] [20]. Mit zunehmender Lungentiefe näherten sich die Werte dem Normalbereich. Neben einer durch Traktion der vermehrten elastischen Fasern verursachten realen Erweiterung der zentralen Atemwege ist hier auch der Einfluss des deutlich verkleinerten Lungenvolumens zu berücksichtigen; eine bestimmte relative Lungentiefe entspricht bei Patienten mit Lungenfibrose und deutlicher Abnahme der TLC einem wesentlich kleineren absoluten Volumen als bei Gesunden.

Kohlhäufl u. Mitarb. [18] konnten überdies zeigen, dass sich Patienten mit Lungenemphysem und begleitenden fibrosierenden Parenchymveränderungen von Patienten mit reinem Emphysem durch zusätzliche Bestimmung der so genannten Aerosolbolusdispersion trennen lassen.

Atemwegsdimensionen bei Patienten mit COPD

Der effektive Atemwegsdurchmesser in einer Lungentiefe von 16 % ist geeignet, Patienten mit computertomographisch nachgewiesenem Lungenemphysem zu erfassen. Abb. [10] zeigt die Messergebnisse des EAD in 16 % LT in Beziehung zum Referenzbereich.

Darüber hinaus konnten mittels Aerosolmorphometrie Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis ohne begleitendes Emphysem von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis mit Lungenemphysem getrennt werden (Abb. [11]). Spezifität und Sensitivität der Aerosolmorphometrie waren dabei konventionellen Lungenfunktionsmethoden deutlich überlegen [15] [17]. Der pROC-Wert, der die korrekte Einordnung der Patienten mittels des Parameters EAD 16 % LT in die Gruppen „chronisch-obstruktive Bronchitis mit” und „chronisch-obstruktive Bronchitis ohne Emphysem” beschreibt, beträgt dabei 0,99, wobei das Maximum an Spezifität und Sensitivität 1,0 beträgt.

Follow-up-Untersuchungen bei Patienten mit COPD zeigten einen Anstieg des EAD im Verlauf von 2 Jahren [36] [39].

Korrelation der Atemwegsdimensionen mit Ausprägung und Typ des Emphysems, klassifiziert durch visuelles Grading des HRCT

Neben der qualitativen Erfassung eines Lungenemphysems, die im Vergleich zur Computertomographie (HRCT) mit hoher Sensitivität und Spezifität möglich ist, erlaubt die Aerosolmorphometrie auch eine Quantifizierung des Schweregrades der Destruktion der Lunge [19]. Der EAD in 16 % Lungentiefe nimmt mit zunehmender Schwere der computertomographisch erfassten Destruktion der Lunge, die durch ein visuelles Grading in drei Schweregrade unterteilt wurde, zu (Abb. [12 a]).

An 20 Patienten mit Emphysem konnte weiterhin gezeigt werden, dass eine signifikante Korrelation zwischen der Schwere des Emphysems, bewertet anhand eines semiquantitativen visuellen Scores nach Sakai et al. [29], und der Zunahme des EAD in 16 % LT bestand (r = 0,78) [16].

Der mittels HRCT klassifizierte vorherrschende Emphysemtyp (zentriazinär, panazinär, bullös) wies zudem Beziehungen zum Verlauf der EAD-Kurve versus Lungentiefe auf [19] und entsprach dem EAD-Slope zwischen 10 und 16 % Lungentiefe (Abb. [12 b]).

Während der Slope des EAD bei zentriazinärem Emphysem zwischen 10 und 16 % LT ausschließlich negativ war, verlief die Kurve in diesem Bereich bei Patienten mit vorwiegend panazinärem Emphysem nahezu horizontal und stieg mit zunehmendem Ausmaß bullöser Destruktionen an. Allerdings war die Variabilität dieses Parameters groß (Tab. [2]).

Korrelation der Atemwegsdimensionen mit Ergebnissen der Dichtemessung des HRCT

Der effektive Atemwegsdurchmesser in 16 % LT korrelierte bei Patienten mit Lungenemphysem mit den Werten der Dichtemessung des HRCT (Tab. [3]). Mit zunehmender Verschiebung des Grenzkriteriums zu geringeren Dichtewerten < -900 HU bis < -980 HU wurden diese Korrelationen enger. Der Korrelationskoeffizient von > 0,8 wies bei Wahl des Grenzkriteriums von < -980 HU sowohl bei Einbeziehung von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis als auch bei Patienten mit Lungenemphysem auf eine sehr enge Beziehung der Parameter der Aerosolmorphometrie und der Dichtemessung hin. Generell besteht jedoch bei vorhandenen bullösen Strukturen die Problematik, dass der gemessene EAD ein volumengewichteter Parameter für die Dimensionen der ventilierten Atemwege ist. Nicht belüftete Emphysembullae gehen summativ in die Dichtemessung (Pixel-Index) ein, nicht jedoch in die Bestimmung der Atemwegsweite. Nach Untersuchungen von Morgan [22] und Pride [26] ist eine signifikante Ventilation bullöser Strukturen nicht anzunehmen. Dieser Umstand kann die fehlenden signifikanten Korrelationen (Tab. [3]) erklären.

Tab. 3Korrelation des EAD 16 % LT mit der HRCT-Dichtemessung bei Patienten mit COPD

Parameter	Patienten	Korrelations-koeffizient	Signifikanz
Pixel-Index < -950 HU (%)	E1)	0,56	NS
Pixel-Index < -925 HU (%)	E1)	0,50	NS
Pixel-Index < -900 HU (%)	E1)	0,50	NS
Mittelwert < -980 HU (%)	COB und E2)	0,832	p < 0,05
Mittelwert < -980 HU (%)	E2)	0,926	p < 0,05
1) Kohlhäufl et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 2) Vogt-Ladner et al. ERJ 1997; Suppl 25, 247s

Korrelation der Atemwegsdimensionen mit Parametern der Lungenfunktion

Der periphere Atemwegsdurchmesser in 16 % LT korrelierte mit klassischen Lungenfunktionsparametern (Tab. [4]). Je nach Zusammensetzung der Untersuchungsgruppen variierten die Korrelationskoeffizienten und erreichten ihren höchsten Wert bei r = 0,85. Damit wird deutlich, dass die Information, die durch die Bestimmung der peripheren Atemwegsdimensionen insbesondere in der Diagnostik des Lungenemphysems gewonnen wird, durch die klassischen Lungenfunktionsparameter nicht ersetzt werden kann.

Tab. 4Korrelationen des peripheren EAD (16 % LT) mit ausgewählten Lungenfunktionsparametern bei Patienten

	Patienten mit Lungenemphysem3) n = 41		Patienten mit COB/Lungenemphysem1) n = 30		Patienten mit COB/Lungenemphysem Asthma und gesunde Kontrollpersonen2) n = 29
Parameter	r	Signifikanz	r	Signifikanz	r	Signifikanz
VC (%Soll)		NS
FEV1 (%Soll)	-0,61	p < 0,05	-0,60	p < 0,05	-0,32	NS
MEF50 (%Soll)	-0,59	p < 0,05			-0,24	NS
TGV (%Soll)	0,61	p < 0,05	0,70	p < 0,05	0,02	NS
RV (%Soll)	0,61	p < 0,05	0,69	p < 0,05
TLco (%Soll)	-0,58	p < 0,05			-0,56	p < 0,05
TLco/VA			-0,85	p < 0,05
1) Klinische Kooperationsgruppe „Aerosolmedizin”, Gauting 2) Klinikum Fürth 3) Krankenhaus Großhansdorf

Grenzen der Methode und ihrer Anwendung

Die Untersuchungsmethode ist von der aktiven Mitarbeit und dem Koordinationsvermögen des Patienten abhängig. Kritische Punkte sind hierbei insbesondere:

• das Atemanhaltemanöver von bis zu 10 Sekunden,

• die Fähigkeit der Exhalation mit konstanter Strömungsgeschwindigkeit nach dem Atemanhaltemanöver,

• die Inhalation eines ausreichend großen Volumens des Aerosolgemisches.

Patienten mit schwerstgradigen Funktionsstörungen der Lunge sind daher dieser Untersuchung nur begrenzt zugänglich. In noch stärkerem Maße als bei der Ganzkörperplethysmographie und Bestimmung des Transferfaktors ist eine ausreichende Kooperationsfähigkeit der Patienten erforderlich, um valide Ergebnisse zu erhalten.

In Hinsicht auf Sensitivität, Spezifität und Variabilität können der effektive Atemwegsdurchmesser EAD in 16 % LT wie auch die Mittelwerte von EAD 10 - 16 % LT, als hinreichend zuverlässig betrachtet werden.

Hingegen ist der EAD-Slope wegen der erheblichen Variabilität ein problematischer Parameter und von wesentlich geringerer Zuverlässigkeit. In Verbindung mit der visuellen Betrachtung der EAD-Kurve versus Lungenvolumen enthält dieser Parameter dennoch zusätzliche qualitative Informationen.

Zusammenfassung

Die Aerosolmorphometrie ist ein nichtinvasives Verfahren, das in guter Übereinstimmung mit morphologischen Daten die mittlere Weite der peripheren Atemwegsstrukturen misst.

Die Methode ermöglicht die Angabe mittlerer („effektiver”) Werte der Atemwegsweite (EAD) in volumetrisch definierten Lungentiefen.

Das Verfahren ist standardisiert, und die vorhandenen Referenzwerte haben sich als valide erwiesen. Reproduzierbarkeit und Variabilität der Messwerte sind vergleichbar mit anderen Lungenfunktionsparametern.

Bisher wurden die meisten Daten bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem erhogen; dabei ergab sich:

• Patienten mit Lungenemphysem zeigen erhöhte EAD-Werte.

• Die Zunahme des EAD korreliert mit der Einschränkung der Lungenfunktion und mit der morphologischen Klassifikation durch die Computertomographie.

• Der EAD kann bei Patienten mit Nachweis eines Emphysems in der Computertomographie erhöht sein, ohne gleichzeitige Einschränkung der Lungenfunktion.

• Bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis ist die Aerosolmorphometrie zum Nachweis eines zusätzlich vorliegenden Emphysems konventionellen Lungenfunktionsparametern überlegen.

Ausblick

Trotz der vorliegenden Daten sind wesentliche Fragen zum Einsatz und Nutzen der Aerosolmorphometrie bislang offen.

Da das Verfahren sich zur Früherkennung des Lungenemphysems eignet, bietet es sich in der Überwachung und Verlaufskontrolle von Risikopersonen an.

Darüber hinaus eignet sich das Verfahren zur Differenzierung der bronchitischen und emphysematösen Verlaufsform der COPD. Hier sind angesichts der Bedeutung dieser Differenzierung und der Belastung des Patienten durch andere diagnostische Verfahren (HRCT) klinische Daten zum praktischen Einsatz wünschenswert.

Aufgrund seiner Sensitivität ist das Verfahren möglicherweise auch geeignet zur Verlaufs- und Therapiekontrolle bei Patienten mit COPD.

Allerdings wäre eine Vereinfachung des Verfahrens wünschenswert, um die Voraussetzung für eine breitere klinische Anwendung zu liefern.

Verwendete Abkürzungen

ADAM = Aerosol derived airway morphometry
COB= Chronisch obstruktive Bronchitis
DEHS= bis-2-Äthylhexyl-Sebacinsäure-Ester
E = Lungenemphysem
EAD = effective airspace dimension, Synonym: effektiver Atemwegsdurchmesser
HRCT = High Resolution Computer Tomography
LT = Lungentiefe (mL)
p_ROC = probability of ROC
R = Teilchenrecovery
ROC = Receiver Operating Characteristics
t_p = Dauer der Atempause
V_b = endinspiratorisches Lungenvolumen, Volumen der totalen Lungenkapazität, bei dem die Atempause erfolgt
V_p = absolute volumetrische Lungentiefe
V_p,r = relative volumetrische Lungentiefe (% endinspiratorisches Lungenvolumen)
v_s = Sinkgeschwindigkeit

Abb. 1Schematische Darstellung der Teilchensedimentation während einer Atempause. Nach [16].

Abb. 2 aTeilchenkonzentration als Funktion des geatmeten Volumens während Inhalation und Exhalation. Die Teilchenkonzentration ist während der Inhalation konstant (C_i). Bei Exhalation fällt die Teilchenkonzentration (C_e) ab, in Abhängigkeit von den Atempausen (t_p = 0, t₁, t₂, … t_i). b Teilchenrecovery als Funktion der Atempausen (t_p) für die exemplarischen Lungentiefen V_p,1 und VS_p,. Nach [16].

Abb. 3Schematische Darstellung des Atemmanövers. TLC = totale Lungenkapazität, FRC = funktionelle Residualkapazität, ERV = exspiratorisches Reservevolumen, RV = Residualvolumen, V_b = Lungenvolumen zum Zeitpunkt der Atempause, V_p,1, V_p,2 = volumetrische Lungentiefen. Nach [16].

Abb. 4Relative Standardabweichung des EAD als Funktion des gemittelten EAD eines Normalkollektivs, bezogen auf absolute, V_p und relative V_p,r Lungentiefen. Nach [8].

Abb. 5 aEffektiver Atemwegsdurchmesser, EAD als Funktion der absoluten volumetrischen Lungentiefe, V_p bei 2 Personen und differenten endinspiratorischen Lungenvolumina V_b. b effektiver Atemwegsdurchmesser, EAD als Funktion der relativen volumetrischen Lungentiefe, V_p,r bei 2 Personen und differenten endinspiratorischen Lungenvolumina V_b. Nach [6].

Abb. 6Schematische Darstellung der Auswertung des gemessenen effektiven Atemwegsdurchmessers, EAD, in Lungentiefen von 2 - 30 % des endinspiratorischen Lungenvolumens (V_b).

Abb. 7Vorschlag eines Ergebnisprotokolls der Aerosolmorphometrie.

Abb. 8Effektiver Atemwegsdurchmesser, EAD bei gesunden Nichtrauchern (Mittelwert und Standardabweichung) in Lungentiefen von 2 - 30 % im Vergleich zum Referenzbereich.

Abb. 9Darstellung des EAD in Lungentiefen von 2 - 30 % bei Patienten mit pneumologischen Erkrankungen unter Bezug zum Referenzbereich: a Patienten mit Asthma bronchiale, b Patienten mit Lungenemphysem, c Patienten mit Lungenfibrose.

Abb. 10Effektiver Atemwegsdurchmesser, EAD, in 16 % Lungentiefe (Mittelwert und Standardabweichung) bei Patienten mit Lungenemphysem. Daten der 3 Arbeitsgruppen. Darstellung in Relation zum Referenzbereich.

Abb. 11Effektiver Atemwegsdurchmesser in 14 % Lungentiefe (Box- und Whisker-Grafik). N = gesunde Probanden (Referenzkollektiv, 7), COB = Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis, n = 19, E = Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem, n = 20. Nach [15].

Abb. 12 aEffektiver Atemwegsdurchmesser in 16 % Lungentiefe (Mittelwert und Standardabweichung) bei Patienten mit 3 differenten Schweregraden des Emphysems, visuelles Grading nach HRCT. b EAD-Slope, Mittelwert und Standardabweichung, bei Patienten mit differentem Typ des Emphysems, visuelles Grading nach HRCT.

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