Schwieriges Asthma: Klinische Phänotypen und Prinzipien der Therapie

Einleitung

Die meisten Asthmapatienten können mit den in den aktuellen nationalen und internationalen Therapieempfehlungen diskutierten Kombinationen bewährter Medikamente befriedigend behandelt und ihre Krankheit gut kontrolliert werden.

2 - 5 % der Asthmatiker leiden jedoch schätzungsweise an einem sehr schweren, schwierig zu behandelnden Asthma, das auch bei kunstgerechter Anwendung der bekannten Therapieregime inklusive niedriger Dosen oraler Glukokortikoide in der Langzeittherapie nicht ausreichend zu stabilisieren ist [1]. Diese relativ kleine Gruppe von Patienten verursacht einen unverhältnismäßig großen Anteil direkter und indirekter Gesundheitskosten [2]. Die Lebensqualität dieser Patienten ist erheblich beeinträchtigt. Sie beanspruchen die ambulanten und stationären Einrichtungen des Gesundheitssystems häufig und intensiv und leiden vielfach unter erheblichen Folgeschäden der Therapie.

In letzter Zeit haben sich in vielen Ländern Expertengremien in Workshops mit schwierigem Asthma beschäftigt. Zudem sind diverse multizentrische Projekte angelaufen.

In Europa wurde die ERS (European Respiratory Society) „Task Force on Difficult/Therapy - Resistent Asthma” gegründet [3]. In den USA wurde ein Workshop des National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) über „Pathophysiology of Severe Asthma” durchgeführt [4] ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanism Of Severe Asthma) ist ein multizentrisches Projekt, an dem 13 Zentren in 9 europäischen Ländern teilnehmen, PARAPLU ein Projekt der Universität Leiden (NL) in Kooperation mit pneumologischen Polikliniken in Süd-Holland, bei dem eine Gruppe von schwierigen Asthmatikern genau studiert und prospektiv verfolgt wird. Erste Ergebnisse einer Querschnittsuntersuchung dieser Population sind inzwischen publiziert [5] [6] [7].

Im Rahmen der „3. Davoser Gespräche” diskutierten die Autoren der vorliegenden Arbeit die vorhandene Literatur und erarbeiteten Vorschläge zum Management des schwierigen Asthma.

Definition

Eine Vielzahl von verschiedenen Begriffen wird in der Praxis verwendet, um Patienten mit schwierigem Asthma zu charakterisieren: „Akut schwieriges Asthma, chronisch schwieriges Asthma, akut schweres Asthma, chronisch schweres Asthma, therapieresistentes Asthma, therapierefraktäres Asthma, schwer behandelbares Asthma, kortikosteroidpflichtiges Asthma, kortikosteroidresistentes Asthma, lebensbedrohliches Asthma, fatales Asthma, Brittle Asthma” etc. [1] [3] [8] [9].

Wir haben für diese Übersicht den Ausdruck „schwieriges” Asthma gewählt, da er unseres Erachtens prägnant die angesprochene Problematik am besten wiedergibt. Es handelt sich hierbei um alle Formen eines schweren oder auch schwer zu behandelnden Asthma. Im Folgenden werden wir auf die internationalen Bemühungen zu einer verständlichen Definition eingehen.

In der Tab. [1] sind die Faktoren angeführt, die der NHLBI-Workshop für die Bewertung des Schweregrades und der Definition von „Severe Asthma” als wichtig betrachtet [9].

Tab. 1 Faktoren für die Bewertung des Schweregrades eines Asthma

1. Symptome Exazerbationen - Häufigkeit - Schwere der Exazerbation

2. Medikation Ansprechen auf die Medikation; Intensität (Dosierung) der Medikation, die zur Symptomkontrolle notwendig ist (inhalative Kortikosteroide (ICS), Beta2-Agonisten, lang- und kurzwirksame = LABA bzw. SABA)

3. Lungenfunktion

4. Bronchiale Hyperreagibilität

5. Atemwegsentzündung

6. Entwicklung von pathologisch-anatomischen Veränderugen (Atemwegsremodeling) welche zu progredienter und irreversibler Bronchialobstruktion führen.

7. Folgen der Erkankung - Beeinträchtigung der Lebensqualität - Hospitalisationshäufigkeit

Faktoren für die Bewertung des Schweregrades eines Asthma

Bei der ENFUMOSA-Definition des schwierigen Asthma, werden die Patienten in 3 Gruppen eingeteilt. Gruppe 1 umfasst Patienten, die trotz hoher Dosen an inhalativen Glukokortikosteroiden und langwirksamen inhalativen Beta₂-Agonisten symptomatisch sind und häufige Exazerbationen erleben. Die 2. Gruppe bildeten Patienten mit einer ständig notwendigen systemischen Steroidtherapie. Die 3. Gruppe setzt sich aus Patienten mit lebensbedrohlichen Asthmaanfällen (evtl. mit Intubation) in der Anamnese zusammen. Die für die ENFUMOSA-Studie rekrutieren Patienten sollten mindestens drei von fünf der in Tab. [2] angeführten Kriterien erfüllen.

Tab. 2 Definition: Schwieriges Asthma (ENFUMOSA)

Patienten sollten mindestens drei der folgenden Kriterien erfüllen:

- Betreuung durch Spezialisten in den letzten zwei oder mehr Jahren

- persistierende Symptome und deutlich eingeschränkte Lebensqualität

- maximale Asthmatherapie nach gültigen Richtlinien, inkl. hochdosierte inhalative Kortikosteroide und gesicherte Therapie-Compliance

- Episoden von schwerer respiratorischer Insuffizienz/Intubation/Reanimation

- wiederholte Lungenfunktionseinschränkung mit FEV1 < 70 % vom Sollwert

Definition: Schwieriges Asthma

Die zuverlässige Einstufung eines Asthmapatienten als Patient mit schwierigem Asthma kann nicht gestützt auf eine einzige Untersuchung erfolgen, selbst nicht durch einen Spezialisten. Eine Beobachtungs- und Behandlungszeit von 6 - 12 Monaten ist dazu in der Regel nötig. Die Beurteilung, ob tatsächlich ein schwieriges Asthma vorliegt, sollte immer durch einen in der Behandlung von Asthma erfahrenen Arzt (Pneumologen) erfolgen [3] [8] [9]. In der Beobachtungszeit sollte sich die Therapie auf die allgemein bekannten Empfehlungen zur Asthma Behandlung stützen. Zudem muss die Compliance des Patienten als einwandfrei dokumentiert werden.

Die Diagnose schwieriges Asthma wird auf der Basis folgender Gesichtspunkte gestellt:

Schwieriges Asthma ist definiert durch anhaltende Beschwerden, persistierende Atemwegsobstruktion bzw. hochgradige Variabilität der Atemwegsobstruktion und einen ständigen und häufigen Gebrauch von Beta₂-Agonisten (Reliever), trotz regelmäßiger Anwendung einer ausgeschöpften Langzeittherapie mit inhalativen Steroiden und langwirksamen inhalativen Beta₂-Agonisten sowie dem zusätzlichen Einsatz von Reservemedikamenten (z. B. Theophyllinen, Leukotrienantagonisten). Die Patienten benötigen immer wieder oder sogar dauernd systemisch verabreichte Steroide. Eine völlige oder weitgehende Wirkungslosigkeit der Kortikosteroide (Steroidresistenz) ist selten [10] [11].

Die notwendige Diagnostik und Differenzialdiagnostik des schwierigen Asthma wird weiter unten besprochen.

Phänotypen des schwierigen Asthmas

Unterschiedliche Krankheitsverläufe können als schwieriges Asthma imponieren.

Manche Patienten leiden unter einem schweren Verlauf der Erkrankung über ihr ganzes Leben, manche entwickeln eine plötzliche Progredienz, ohne dass die Ursachen offensichtlich sind.

• Eine allergische Komponente ist bei einem Großteil der Patienten anamnestisch offenkundig, viele von diesen entwickeln aber aus dem allergischen Asthma heraus eine zunehmende, sog. „Intrinsic Asthma-Komponente”, die für die Schwere des Verlaufes der Erkrankung immer bedeutsamer wird.

• Nichtallergisches Asthma: Manche Patienten waren bis in das mittlere Erwachsenenalter gesund und erkrankten dann plötzlich schwer. Viele von diesen Patienten geben an, die Krankheit habe sich nach einem Infekt der Atemwege entwickelt oder sei erstmals nach Einnahme von nicht steroidalen antiinflammatorischen Substanzen (NSAID), meist Aspirin aufgetreten. Bei diesen Patienten ist eine Allergie meistens nicht nachweisbar. Sie entwickeln das typische intrinsische Asthma, das relativ häufiger einen schweren steroidpflichtigen Verlauf nimmt.

• Patienten mit schwierigem Asthma und Produktion von eosinophilem Sputum stehen Patienten ohne oder mit wenig Sputumproduktion und teils mit neutrophiler Entzündung gegenüber [1] [9].

• Eine Subgruppe der Patienten hat häufig nicht vorhersehbare Episoden von extremer, lebensbedrohlicher, sehr plötzlicher Atemwegsobstruktion bei ansonsten normal verlaufenden Asthma (Brittle Asthma) [13].

Die Tab. [3] fasst Kennzeichen des schwierigen Asthmas zusammen, wie sie sich aus einer Querschnittsuntersuchung der ENFUMOSA-Studie ergaben.

Die Beteiligung der oberen Atemwege im Sinne der rezidivierenden hyperplastischen Rhinosinopathie (extensive sinus disease) hat eine große Bedeutung bei schwierigem Asthma [14].

Tab. 3 Kennzeichen des schwierigen Asthma (ENFUMOSA)

- Prädominanz des weiblichen Geschlechtes

- häufig nicht-allergische Asthmaformen (Intrinsic Asthma)

- Analgetikaintoleranz als Risikofaktor

- Assoziation mit Übergewicht (besonders bei Frauen)

- fixierte Atemwegsobstruktion, dauernd erhöhter RV- und/oder TLC-Wert (Hinweis auf strukturelle Veränderungen)

Gibt es Faktoren, die zur Entwicklung des schwierigen Asthma disponieren?

Genetische Studien zum Asthma sind in den letzten Jahre vorangetrieben worden. „Kandidaten-Gene” sind in Zusammenhang mit Asthma gebracht worden. Bis heute gibt es aber keine sicheren Erkenntnisse über den Einfluss von bestimmten Genen auf den Phänotyp des Asthma und die Schwere des Krankheitsverlaufes [15].

Allergene

Die Bedeutung verschiedener Allergene und die Intensität der Allergenexposition für die Entwicklung von Asthma ist belegt [16] [17] [18]. Die allergische Sensibilisierung gegenüber Alternaria alternata wird als Risikofaktor für schwieriges Asthma angesehen [18]. In der Untersuchung von Grootendorst sind jedoch bei schwierigem Asthma Typ I-Sensibilisierungen gegen Hausstaubmilben, Tierhaare, Gräserpollen und Aspergillus fumigatus deutlich häufiger als gegen Alternaria beobachtet worden (PARAPLU) [19].

Im Gegensatz dazu zeigt ENFUMOSA, dass Allergene bei Patienten mit schwierigem Asthma eher von untergeordneter Bedeutung sind.

Respiratorische Infekte

Bei Kindern sind Infektionen mit Respiratory Syncitial Virus (RSV) und Parainfluenza-Infektionen in Zusammenhang mit der Entwicklung eines Asthma gebracht worden [20] [21]. Bei Kindern und Erwachsenen lösen virale Infekte Exazerbationen aus [22] [23] [24] [25]. Mykoplasmeninfektionen und Adenovireninfektionen sollen sowohl für Exazerbationen als auch für die längerfristige Progredienz eines Asthmaverlaufes verantwortlich sein [26] [27]. Diskutiert wird die Rolle von Chlamydieninfektionen sowohl für die Verschlechterung des Asthmaverlaufes [28] als auch für die persistierende Atemwegsobstruktion des schweren Intrinsic-Asthmatikers [29].

Glukokortikoidresistenz

Glukokortikosteroide sind bis heute die wirksamsten Medikamente zur Behandlung des Asthma. Einige wenige Patienten reagieren jedoch nicht adäquat auf die üblich angewandten Dosierungen (Relative Glukokortikoidresistenz). Man unterscheidet verschiedene Formen von Glukokortikoidresistenz [30] [31] [32], auf die an dieser Stelle nicht näher eingegangen werden soll.

Neben dem Ausbleiben einer günstigen Wirkung auf den klinischen Verlauf und die Lungenfunktion sind fehlende Kortikoideffekte im peripheren Blutbild und in der Analyse von Lymphozytensubpopulationen und Lymphozyten- und Monozytenaktivierungsmarkern Zeichen der (relativen) Kortikoidresistenz [33]. Interferon-α (INF-α) ist bei Patienten mit Steroidresistenz möglicherweise in der Lage diese zu modulieren und damit zu durchbrechen [34].

Sicherung der Diagnose und Ausschluss anderer Erkrankungen

Bevor die Arbeitsdiagnose des schwierigen teils therapierefraktären Asthma gestellt werden kann, muss die Diagnose Asthma eindeutig gesichert sein. Zum Ausschluss anderer Krankheiten bzw. zur Erfassung zusätzlicher Erkrankungen ist eine gründliche systematische Abklärung notwendig. Diese Untersuchungen sollen durch Spezialisten durchgeführt werden. Sie erfordern allenfalls einen stationären Aufenthalt des Patienten an einem auf Asthma spezialisierten Zentrum.

Zur Charakterisierung des Patienten mit schwierigem Asthma ist ein regelrechtes Staging der Erkrankung notwendig. Nicht alle der in den Abb. [1] und [2] angegebenen Untersuchungen sind bei jedem Patienten sinnvoll und notwendig! Die Arbeitsdiagnose schwieriges Asthma wird unseres Erachtens am besten wie in Abb. [1] angegangen. Ist die Diagnose schwieriges Asthma bestätigt, sollte nach Abb. [2] vorgegangen werden.

Abb. 1 Arbeitsdiagnose Schwieriges Asthma.

Abb. 2 Vorgehen schwieriges Asthma.
Legende zu den Abkürzungen: ABPA = Allergische bronchopulmonale Aspergillose, BAL = Bronchoalveoläre Lavage, BGA = Blutgasanalyse, BHR = Bronchiale Hyperreagibilität, CF = Cystische Fibrose, DLCO = Diffusionskapazität, GKP = Ganzkörperplethysmographie, HRCT = High-Resolution-Computer-Tomographie, PEF = Peak-Flow, VCD = Vocal Cord Dysfunktion.

Patientenmanagement und Therapieansätze bei schwierigem Asthma

Neben den medikamentösen Möglichkeiten sind die Beeinflussung psychosozialer Faktoren, die Patientenschulung, Ansätze zur Verbesserung der Compliance und der Inhalationstechniken, eine möglichst weitgehende Allergenkarenz und Meidung von Substanzen, auf die der Patient ungünstig reagierte, von hoher Bedeutung. Darüber hinaus sollte bei diesen Patienten auf eine strikte Nikotinkarenz geachtet werden (aktiv und passiv!). Basis der medikamentösen Therapie bleiben auch bei schwierigem Asthma die hochdosierten inhalativen Glukokortikosteroide der jüngsten Generation in Kombination mit langwirksamen inhalativen Beta₂-Sympathikomimetika (Formoterol, Salmeterol). Wie Grootendorst u. Mitarb. zeigten, führt eine kurze Periode der weitgehenden Allergenkarenz im Hochgebirge zusätzlich zu o. g. optimierter Medikation zu einer markanten Verbesserung gemessen an klinischen Parametern und Inflammationsmarkern. Daraus resultiert die Verbesserung der Langzeitkontrolle des schwierigen Asthmas über das medikamentös Erreichte hinaus und zusätzlich eine Reduktion der systemischen Steroiddosis [36].

In den letzten Jahren wurden immer wieder Versuche mit verschiedenen Medikamenten, meistens Immunsuppressiva gemacht, um die oft sehr hohen oralen Steroiddosen bei Patienten mit schwierigem Asthma zu reduzieren. Die Studien mit Methotrexat, Cyclosporin A, Colchicin, Troleandomycin (TAO) , i. v. Lidocain, Heparin, Dapsone und Goldsalzen zeigen unterschiedliche, im längeren Verlauf meist enttäuschende Ergebnisse [37]. Allerdings beobachtete man immer wieder sogenannte„Responder”, besonders mit Cyclosporin A aber auch mit Methotrexat. Erste Ergebnisse der Immunmodulation mit Interferon-Alpha (INF-α) zeigten positive Resultate [34]. Weitere kontrollierte Untersuchungen sind jedoch unbedingt erforderlich, bevor diese Therapieform breiter eingesetzt werden darf. Eine hohe Dosierung von Zafirlukast (80 mg BID) ergab eine bessere Kontrolle von Patienten, die unter einer hohen Dosis von inhalativen Steroiden (1000 - 4000 µg/Tag) instabil waren [38].

Therapieansätze mit Anti-Interleukin 5, Anti-Interleukin 4-Rezeptor, Anti-Adhäsionsmolekülen etc. sind derzeit nicht ausreichend untersucht und die vorläufigen Ergebnisse sind eher enttäuschend [39]. Einzig die Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper gegen IgE (E-25, Omalizumab) zeigte in ersten klinischen Untersuchungen bei Patienten mit einer allergischen Rhinitis und allergischem Asthma einen gewissen Effekt [40] [41]. Es fehlen jedoch auch bei dieser noch nicht zugelassenen Therapieform Langzeitstudien, insbesondere bei Patienten mit einer schwereren Verlaufsform der Erkrankung.

Abschlussbemerkung: Es kann nicht oft genug betont werden, dass gerade bei den in dieser Arbeit angesprochenen Patienten sehr intensiv und immer wieder nach fehlerhafter Diagnose, mangelnder Compliance, Anwendungsfehlern der inhalativen Medikation und nicht erkannter bzw. negierter Allergenexposition und Infektgefährdung (z. B. im beruflichen Umfeld) gefahndet werden muss (siehe Tab. [4] [5])!

Tab. 4 Schwieriges Asthma

Therapieoptionen
A) Optimierung der „Basismedikation”	B) Ausschalten von ungünstigen Triggern	C) Diagnostik und Ausschalten von Faktoren, die Exazerbationen begünstigen:
- optimale Dosierung der Medikamente	- persistierende Allergenbelastung	- seltene Allergene
- optimale Dosierungsintervalle	- negative Einflüsse am Arbeitsplatz	- gastroösophagealer Reflux (24 h-pH-Metrie, Gastroskopie)
- optimale Deposition bei inhalativer Medikation	- häusliches Milieu	- rez. NNH-Affektionen (CT-NNH, Endoskopie)
- Interaktionen von Medikamenten beachten	- Infektgefährdung (Kindergarten, Schule)	- Infektionen des Respirationstraktes
- Chronopharmakologie (z. B. geteilte systemische Steroiddosis, 15.00 Uhr Dosis)	- (Passiv) Rauchen	- Begleiterkrankungen (Hyperthyreose, Churg Strauss-Syndrom, ABPA, VCD, etc.)
- Compliance (einfache Medikation)	- Menstruationsphasen
	- Medikamente (Betablocker, NSAID, ACE-Hemmer [Husten])

Tab. 5 Schwieriges Asthma

Glukokortikosteroidresistenz

- „absolute” Resistenz: selten!

- parenterale Therapie zur Überprüfung erforderlich

- Blutbild, eosinophile Leukozyten, Immunstatus

- relative Steroidresistenz

- Therapie (siehe Text)

Gedanken zu zukünftigen Therapiestrategien

Die verschiedenen Phänotypen des schwierigen Asthmas erfordern unterschiedliche Therapiestrategien.

Ziele der strategischen Überlegungen zur Therapie müssen sein:

1. Prävention der plötzlichen, lebensgefährlichen Attacken bei „Brittle Asthma.”

2. Prävention bzw. Stopp des progredienten und irreversiblen Lungenfunktionsverlustes, Beeinflussung von Atemwegsremodeling.

3. Erforschung der Mechanismen, die zu wiederholten Exazerbationen führen.

4. Inhibition der trotz der systemischen Kortikosteroidtherapie persistierenden eosinophilen und/oder neutrophilen Infiltration.

5. Wiederherstellung der Steroidempfindlichkeit bei Steroidresistenz und darüber hinaus Erforschung bisher unbekannter Entzündungsprozesse und -mechanismen.

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