Therapie kutaner T-Zell-Lymphome: Standardvorgehen und neue Optionen

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Zusammenfassung

Primäre kutane T-Zell Lymphome (CTCL) sind gekennzeichnet durch einen Tropismus maligner T-Zellen in das Hautorgan und besonders die Epidermis. Die klassischen und häufigsten Formen des CTCL stellen die Mycosis fungoides (MF) und das Sézary-Syndrom (SS). Der Verlauf der Erkrankung ist zu Beginn über viele Jahre indolent, jedoch ist insgesamt eine Progression der Erkrankung mit sukzessivem Befall der Lymphknoten, des Blutes oder der viszeralen Organe zu erwarten. Bei Patienten in den frühen Stadien IA, IB (T1, T2) liegt die 10-Jahres-Überlebensrate zwischen 100 und 67,4 % [1] [2]. Entwickelt sich jedoch eine Transformation des Tumors von einer kleinzelligen in eine großzellige Variante, sinkt die mittlere Lebenserwartung auf 19,4 Monate; sind die Rezirkulationsorgane Lymphknoten (mittlere Lebenserwartung = 4,2 Jahre), Blut oder viszerale Organe (2-Jahres-Überlebensrate = 66 %) befallen, ist die Lebenserwartung deutlich erniedrigt. Häufig führen initial eingeleitete Standardtherapiemaßnahmen zu Remissionen, jedoch kommt es in der Regel zu Rezidiven. Die Therapie bleibt somit palliativ. Im Folgenden wird das Standardvorgehen bei der Behandlung von kutanen T-Zell-Lymphomen dargelegt, das z. B. die Photochemotherapie, Interferone und Retinoide umfasst; darüber hinaus werden neue Therapieoptionen diskutiert.

Abstract

Primary cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) are characterized by homing of malignant T-cells into the skin and especially into the epidermis. The classical and most common forms of CTCL are mycosis fungoides (MF) and Sézary syndrome (SS). The course of the disease is usually indolent for several years; progression of the disease, however, occurs slowly in every patient and involves the recirculation compartments, i. e. lymph nodes and peripheral blood, and finally spreads to the visceral organs. Early stage MF patients (stage IA/IB) have a 10-year survival rate of about 100 %/67 % [1]. Patients, however, who undergo transformation to large-cell lymphoma have a poor prognosis (medium time of survival: 19.4 months). Once lymph nodes (medium time of survival: 4.2 years) or blood and visceral organs (2-year survival rate: 66 %) are involved the survival rate also drops consideraly. Although there is an initial response to standard therapy, all patients relapse and therefore treatment for CTCL continues to be palliative. In this review, we present the current therapeutic concepts for treatment of CTCL including photochemotherapy, interferons, and retinoids and discuss novel treatment options.

Diagnostische Voraussetzungen vor Einleitung der Therapie

Eine klare Diagnose und eine ausführliche Ausbreitungsdiagnostik sind Voraussetzungen für eine adäquate prognose- und symptomorientierte Therapie. Häufig gehen entzündliche Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis oder Parapsoriasis der Entwicklung kutaner T-Zell-Lymphome voraus. Bei Frühformen kutaner T-Zell-Lymphome können sich differenzialdiagnostische Unsicherheiten ergeben, die durch klinische, histologische oder immunhistologische Untersuchungen nicht beseitigt werden können. Die molekulare Diagnostik ist hier mit Hilfe der T-Zellrezeptor Rearrangement (TCR)-Untersuchung zu einem wichtigen ergänzenden diagnostischen Kriterium geworden.

Insbesondere die PCR-basierten TCR-Untersuchungen, gefolgt von hochauflösenden Gel- oder GeneScan-Analysen mit automatischen DNS-Sequenzern, erleichtern die Unterscheidung zwischen einer monoklonalen und polyklonalen T-Zell-Population. Hierbei muss besonderer Wert auf ein methodisch wohldefiniertes und exaktes Vorgehen gelegt werden, um falsch positive Ergebnisse sicher zu erkennen und auszuschließen (Abb. [1]). Dies gilt nicht nur für molekularbiologische Untersuchungen des Hautorgans sondern auch für die Rezirkulationsorgane [3] [4] [5].

Die Klassifikation der kutanen T-Zell-Lymphome sollte nach der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) classification (Tab. [1]) [6] und das formale Staging nach der TNM-Klassifikation erfolgen (Tab. [2] u. 3) [7]. Zu Studienzwecken wird darüber hinaus die Tumormasse mit dem von uns entwickelten CTCL-Schweregradindex (CTCL-SI) bestimmt (Tab. [4]) [8] [9].

Pathogenetische Überlegungen

Das kutane T-Zell-Lymphom ist eine autonome T-Zellproliferation, die zunächst die Haut und später die Rezirkulationskompartimente Lymphknoten, Blut und viszerale Organe befällt. Die T-Zellen zeigen eine atypische Morphologie, den Verlust von Oberflächenantigenen und sind monoklonal. Eine Reihe von Befunden deuten daraufhin, dass die Pathogenese multifaktoriell ist. Zwei Hauptaspekte charakterisieren dabei die Art der Malignität, zum einen die geringe Proliferationsrate mit Akkumulation von genetischen Veränderungen und zum anderen immunopathologische Phänomene [10] [11] [12].

Im weiteren Verlauf der Erkrankung entstehen Mutationen, die Onkogene, Tumorsuppressor-Gene, zellzyklusregulierende Gene und Faktoren der Signaltransduktion betreffen.

In frühen Stadien kutaner T-Zell-Lymphome finden sich im Tumorinfiltrat nur wenige proliferierende T-Zellen, d. h. der maligne Prozess ist am ehesten als eine Konsequenz verlängerten Zellüberlebens bzw. einer verminderten Apoptoseaktivität aufzufassen. Ein solcher Apoptoseinhibitor bzw. Viabilitätsfaktor ist z. B. bcl-2, das in frühen und späten Stadien beim kutanen T-Zell Lymphom deutlich überexprimiert ist [13]. Bei fortgeschrittenen kutanen T-Zell-Lymphomen kommen Mutationen und genetische Veränderungen in Genen wie z. B. ras, c-myc, junD, NFκB, und den STAT-Faktoren hinzu, die einen onkogenen Charakter entwickeln und die Zellproliferation erhöhen können. Ein weiterer potenziell wichtiger Faktor ist das c-myb-Protoonkogen. Zum einen unterdrückt c-myb die p53-induzierte Aktivierung des WAF-1-Promotors und verhindert damit die Einleitung von Apoptosemechanismen, zum anderen kann eine Überexpression von c-myb den Promotor des Apoptoseinhibitors/Viabilitätsfaktors bcl-2 aktivieren [14]. Bcl-2 verhindert durch Wechselwirkungen mit dem BAX-Protein die Homodimerisierung von BAX und damit die Apoptoseeinleitung (Abb. [2]). Das Protoonkogen c-myb ist deutlich in der Haut und im Blut bei Patienten mit Sézary-Syndrom überexprimiert.

Aber auch die Immunitätslage ist beim kutanen T-Zell-Lymphom verändert. Dies zeigt sich in der Imbalance des Th1/Th2-Systems [10] [15] [16] [17]. Während der Progression der Mycosis fungoides findet sich z. B. eine Hochregulation des immunsuppressiven Zytokins Interleukin 10 und eine Herabregulation von Interferon-γ. Die Dominanz eines Th2-Zytokineprofils wird besonders beim Sézary-Syndrom durch die herabgesetzte Typ-IV-Hypersensitivitätsreaktion, die Eosinophilie und den erhöhten IgE-Spiegel deutlich. Bemerkenswert ist auch das erhöhte Risiko von Zweitmalignomen, vermutlich bedingt durch die herabgesetzte „natural killer cell”-Aktivität. Hieraus folgt, dass in demselben Maße, wie sich der klinische, immunologische und genetische Charakter der Erkrankung ändert, die therapeutischen Interventionen angepasst werden sollten.

Stadiengerechte Behandlung kutaner T-Zell-Lymphome

Das therapeutische Vorgehen bei den kutanen T-Zell-Lymphomen der Haut unterscheidet sich deutlich von der Therapie der primär nodalen Lymphome, da Biologie und Prognose sehr unterschiedlich sind. Da zur Zeit keine kurative Behandlungsmodalität für kutane T-Zell-Lymphome etabliert ist [18], ist das therapeutische Vorgehen in jedem Fall sequenziell und stadienabhängig. So wird durch eine frühzeitige intensive Chemotherapie keine Verbesserung der Prognose erreicht, sondern die Morbidität erhöht und zudem wird das Spektrum weiterer therapeutischer Optionen bei Progression der Erkrankung minimiert.

Die Ziele einer palliativen Therapie sollten 3 wichtige konzeptionelle Überlegungen einschließen:

• effektive Induktion einer Remission durch eine stadienorientierte Therapie,

• effektive Verlängerung der Remissionsdauer und der Überlebenszeit,

• Lebensqualität.

Vor allem die leichte Erreichbarkeit des Hautorgans und die relative Empfindlichkeit der lymphoiden Zellen auf Strahlen (UV, Röntgenstrahlen, schnelle Elektronen) lassen bei initialen Stadien der kutanen Lymphome die therapeutische Beeinflussung durch lokale Maßnahmen zu. Dazu gehören neben der an erster Stelle einzusetzenden Photo(chemo)therapie, die topische Applikation von Kortikosteroiden und - vor allem in der USA - die lokale Anwendung von Zytostatika oder toxischen Agentien (Carmustin, Stickstofflost). Reichen diese Maßnahmen nicht aus oder sind neben der Haut weitere Organe befallen, können zusätzliche Behandlungsmaßnahmen wie Immunmodulatoren (Interferone, Retinoide), die extrakorporale Photopherese oder - als Ultima Ratio - Chemotherapeutika angewandt werden.

Die klinischen Stadien I und IIa sind die Domäne der Phototherapie (Heliotherapie, SUP, PUVA); im Stadium IIb wird zusätzlich die lokale Bestrahlung mit schnellen Elektronen eingesetzt. Bei nicht ausreichendem Ansprechen bzw. ausgedehntem Befall können klassische orale Retinoide (ReSUP, RePUVA) und IFN-α (α-PUVA) hinzugenommen werden. Auch im Stadium III (Erythrodermie) ist ein schrittweises Vorgehen zu empfehlen. Initial kommt eine Phototherapie allein (PUVA) bzw. in Kombination mit Retinoiden (RePUVA) oder IFN-α (α-PUVA) infrage. In der zweiten Stufe wird als weitere Standardtherapie die extrakorporale Photopherese (ECP) eingesetzt, die sehr gute Remissionsraten insbesondere in Kombination mit Interferon-α zeigt. Als effektiv hat sich auch die Ganzkörperstrahlentherapie mit schnellen Elektronen erwiesen [19] [20]; das rezidivfreie Intervall ist jedoch im Mittel kurz (0,5 Jahre).

Bei den Stadien IVa und und IVb (Befall der hautnahen Lymphknoten bzw. innere Organe) sind je nach Befund und Erfahrung des Therapeuten eine Kombinationsbehandlung aus ECP, RePUVA und/oder IFN-α zu empfehlen [21]. Als Ultima Ratio kommen Polychemotherapieschemata (z. B. Knospeschema, CHOP, CVP, COP-BLAM) oder Purinanaloga wie Deoxycoformycin (DCF), Fludarabine und 2-CDA infrage [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28]. Neue Substanzen wie das Gemcitabine werden derzeit in klinischen Studien Phase III geprüft.

Phototherapie

Als Basistherapie für das kutane T-Zell-Lymphom ist die Phototherapie (z. B. SUP, PUVA) anzusehen. Die orale PUVA (Psoralen + UVA) ist eine seit über 20 Jahren etablierte, effiziente Therapieform insbesondere in den früheren Stadien der Mycosis fungoides (Stadium Ia, Ib) [29]. Bei der oralen PUVA-Therapie nimmt der Patient den Photosensibilisator 8-Methoxypsoralen ca. 2 Stunden vor Beginn der UVA-Phototherapie ein. Noch 8 Stunden nach Einnahme sind wirksame Konzentrationen des Photosensibilisators im Körper vorhanden, so dass eine akzidenzielle UV-Exposition durch Sonnenlicht strikt vermieden werden muss. Insbesondere ein Augenschutz durch eine UV-dichte Brille mit Seitenschutz ist für diesen Zeitraum unerlässlich. Bei der topischen PUVA-Therapie, d. h. bei der Bade- oder Dusch-PUVA, ist die Vorsichtsmaßnahme des Augenschutzes nicht nötig, da keine ausreichenden Serumspiegel erreicht werden. Ausreichende Erfahrungen der Bade- bzw. Dusch-PUVA-Therapie im Vergleich zur oralen PUVA-Therapie bezüglich der Wirksamkeit beim kutanen T-Zell-Lymphom bestehen noch nicht. Nachteile der PUVA-Therapie sind das deutlich erhöhte Risiko epidermaler Neoplasien oberhalb einer kumulativen Dosis von 1000 J/cm² und der hohe zeitliche Aufwand täglicher Bestrahlungen. Schwerwiegender ist jedoch, dass die PUVA-Therapie nicht in der Lage ist, die rezirkulierenden malignen Lymphozyten im peripheren Blut und in den Lymphknoten mit zu erfassen [30]. Neben der systemischen und lokalen PUVA-Therapie [31], zeigte sich auch die Hochdosis UVA₁-Therapie als effektiv [32]. Vergleichende Studien fehlen jedoch bislang.

Extrakorporale Photopherese (ECP)

Um die Rezirkulationskompartimente therapeutisch erreichen zu können, entwickelten Edelson u. Mitarb. 1987 das PUVA-Verfahren weiter, indem sie nach oraler Gabe von 8-MOP zirkulierende Lymphozyten mittels Leukapherese aus dem Blut separierten, außerhalb des Körpers mit UVA bestrahlten und anschließend in den Blutkreislauf zurückführten [33]. Diese Behandlungskombination, bestehend aus der oralen Gabe von Psoralen einerseits und direkter Bestrahlung der T-Lymphozyten in vitro andererseits, bildete das ursprüngliche Konzept der extrakorporalen Photopherese (ECP).

Bei der praktischen Durchführung der ECP werden nach Vollheparinisierung des Patienten heute üblicherweise aus dem venösen Kreislauf mit einer Dialysekanüle in jeweils 6 aufeinander folgenden Zyklen je ca. 250 ml Blut entnommen und der ECP-Maschine zugeführt. Dort erfolgt ein Zentrifugationsschritt zur Trennung der Erythrozyten, Leukozyten (buffy coat) und der Plasmafraktion, wobei ein Teil der Plasmafraktion und der Erythrozytenfraktion nach jedem Entnahmezyklus dem Patienten zurückgeführt wird. Anschließend wird 8-MOP (200 ng/ml) der Gesamtmenge des buffy coats (250 ml) zugefügt, d. h. nicht mehr oral verabreicht (beträchtliche Senkung der 8-MOP-Gesamtdosis für den Pat.!), diese Zellsuspension durch ein Kapillarsystem geleitet und mit einer durchschnittlichen UVA-Dosis von 2 J/cm² bestrahlt. Die Bestrahlungszeit beträgt ca. 1 - 3 h. Danach wird die bestrahlte Zellsuspension dem Patienten reinfundiert. Dieser Vorgang erfolgt jeweils 1 × an zwei aufeinander folgenden Tagen ( = 1 Behandlungszyklus) im Abstand von 2 - 6 Wochen. Je nach Ausprägung des Krankheitsbildes ist ein Ansprechen auf die ECP-Therapie häufig erst nach 4 - 6 Behandlungszyklen zu erwarten [34]. Kombinationstherapien, insbesondere mit IFN-α haben die Effektivität der ECP-Therapie weiter erhöht (siehe unten).

Eine neue Generation von ECP-Maschinen, die derzeit erprobt wird, verkürzt die Behandlungsdauer und bietet technische Möglichkeiten einer verbesserten Patientenüberwachung, wobei das Verfahrensprinzip unverändert bleibt.

Kontraindikationen für die Durchführung der ECP sind latente oder floride Infektionen, Schwangerschaft und Erkrankungen, die eine Vollheparinisierung verbieten. Hypertoniephasen während der Reinfusion sind selten und transient. Die Gefahr einer Sepsis ist bei fachgerechter Anwendung des Verfahrens gering.

Interferon-α

Im Verlauf des Krankheitsprogresses, insbesondere bei Patienten mit Sézary-Syndrom, kommt es zu einer herabgesetzten zellulären Immunität. Die Kapazität, Zytokine zu produzieren, die zur Aktivierung und Differenzierung der zellulären Immunität führen, nimmt mit fortschreitender Erkrankung ab. Zu nennen sind hier allen voran Interleukin-2 und Interferon-α, die vorwiegend von Typ-1-Helferzellen (Th1) produziert werden. Hinzu kommt, dass maligne T-Zellen, die die immunsuppressiven Zytokine IL-4 und IL-10 produzieren, die biologischen Effekte der Th1-Zytokine aufheben können [35] [36] [37].

Die therapeutische Applikation von Th1-Zytokinen zur Entwicklung einer effektiven Antitumorimmunität beim kutanen T-Zell-Lymphom erfuhr aufgrund der guten Ansprechraten am Beispiel des rekombinanten Interferon-α eine breite Anwendung [38] [39] [40] [41] [42] [43]. IFN-α wird bei der systemischen Therapie überwiegend subkutan appliziert. Die Dosierung liegt zwischen 3 - 9 Mio. IE/3 ×/Woche. Die Ansprechraten liegen zwischen 50 - 80 %. Häufigste Nebenwirkungen sind grippale Symptome wie z. B. Fieber, Kopfschmerzen, Mattigkeit und Myalgien. Seltener sind neurologische und psychische Störungen, Myopathien und Leukopenien [44]. Bewährt haben sich auch Kombinationen aus Interferon-α, mit PUVA [45] [46] [47] und Retinoiden [48] [49]. Unklar war bislang, ob die Ansprechraten der ECP durch eine Kombination mit IFN-α insbesondere bei fortgeschrittenen kutanen T-Zell-Lymphomen verbessert werden können [50]. Erste Pilotstudien fanden hier ein deutlich erhöhtes Ansprechen für die Kombinationsbehandlung im Vergleich zur ECP-Monotherapie [9]. Die Synergie zwischen den ECP-Effekten und der biologischen Wirkungsweise von IFN-α liegt möglicherweise darin begründet, dass IFN-α die IL-2- und die IFN-γ-Produktion stimuliert und damit die zelluläre T-Zell- und NK-Zell-Zytotoxizität erhöht. Diese Verstärkung der Th1-Immunantwort durch IFN-α, die auch nach ECP-Langzeittherapie beobachtet wurde [51], ist ein Erklärungsansatz für den günstigen Einfluss der Kombinationstherapie ECP plus IFN-α. Ein weiterer Ausblick ist der Einsatz von pegylierten Interferonen, die nur einmal pro Woche verabreicht werden. Vergleichende Studien zu bisher eingesetzten Interferonen liegen jedoch noch nicht vor.

Retinoide

Für die Retinoide konnte gezeigt werden, dass sie nicht nur Zellwachstum, Zellteilung und Differenzierung beeinflussen, sondern dass sie auch eine biologische Wirkung auf das Immunsystem haben. In mehreren Studien wurde die Wirksamkeit von Retinoiden (13-cis-Retinsäure, Etretinat und Arotinoid-ethylester) nachgewiesen. Zum Teil konnten Ansprechraten bis zu 58 % erzielt werden. Neben der Wirksamkeit als Monotherapeutikum haben sich Retinoide auch in Kombination mit Interferon-α und der PUVA-Therapie bewährt, allerdings wirken diese klassischen Retinoide deutlich schwächer als Interferon-α [52].

Herausragende Bedeutung wird jetzt das RXR-selektive Rexinoid, Bexaroten gewinnen. Es ist für kutane T-Zell-Lymphome in Deutschland kürzlich zugelassen worden (Targretin®). Bexaroten wurde erfolgreich bei Patienten mit therapierefraktären, fortgeschrittenen kutanen T-Zell-Lymphomen eingesetzt (n = 94) [53]. Dabei zeigte sich eine Ansprechrate von 45 % (24/56 Pat.) bei einer Dosis von 300 mg/m²/d. Bei einer Dosis von über 300 mg/m²/d lag das Ansprechen bei 55 % (21/38 Pat.). Das rezidivfreie Intervall betrug im Durchschnitt 299 Tage. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Hypothyroidismus und Kopfschmerzen. Auch für dieses Retinoidderivat sind derzeit vergleichende internationale Studien zur Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung mit der PUVA- Therapie geplant.

Ausblick auf neue therapeutische Entwicklungen

Eine Reihe von interessanten neuen Therapeutika sind in jüngster Zeit getestet und in initialen Studien bei kutanen T-Zell-Lymphomen erprobt worden. Besondere Bedeutung hat hier die rezeptorgerichtete Therapie mit Hilfe von Fusionstoxinen oder humanisierten Antikörpern erlangt. In ersten Phase-III-Studien wurde bereits erfolgreich das Fusionstoxin DAB₃₈₉IL-2 (ONTAK®) eingesetzt [54]. Es handelt sich dabei um ein Fusionsprotein aus Interleukin-2 und Diphtherietoxin. Die Substanz wird unter der Vorstellung verabreicht, dass das Fusionstoxin an den IL-2-Rezeptor auf Tumorzellen bindet, internaliziert wird und das freigegebene Diphtherietoxin vorwiegend die Proteinbiosynthese der Tumorzelle hemmt. Voraussetzung ist jedoch, dass das T-Zell-Lymphom den IL-2-Rezeptor exprimiert. Die bisherigen Daten zeigen eine Ansprechrate von 30 % für Patienten mit therapierefraktären oder fortgeschrittenen T-Zell-Lymphomen. Das rezidivfreie Intervall liegt bei 4,4 Monaten. Um die Wirkung von ONTAK® zu erhöhen, werden zur Zeit Kombinationstherapien mit z. B. Kortikosteroiden oder auch Bexaroten durchgeführt. Untersuchungen werden zur Zeit auch mit dem humanisierten Antikörper anti-CD52 (CAMPATH 1-H®) durchgeführt [55]. Erste erfolgreiche Resultate bei der Behandlung einiger weniger Patienten mit Sézary-Syndrom sind hier ermutigend.

Einen weiterer Ausblick auf eine möglicherweise kurative Therapie bieten zur Zeit zwei unterschiedliche Ansätze, zum einen die Entwicklung von Vakzinierungsstrategien und zum anderen die Hochdosisschemotherapie mit nachfolgender Knochenmarktransplantation.

Unterschiedliche experimentelle Therapieansätze werden zur Zeit bei der Vakzinierungsbehandlung entwickelt. Eine wichtige Zielstruktur für eine Aktivierung einer Antitumorimmunität ist der klonotypische T-Zell-Rezeptor. Hier gibt es Versuche einer DNS-Vakzinierung mit Hilfe von DNS-Sequenzen der variabeln Vα/Vβ-Region oder einer Peptidvakzinierung unter Verwendung von spezifischen Nonapeptidsequenzen aus der hochvariabeln CDR-3-Region. Weitere Untersuchungen werden auch mit Tumorlysaten oder mit so genannten Mimotop-Peptiden durchgeführt. Die ermutigenden ersten Ergebnisse der In-vitro- und In-vivo Untersuchungen deuten daraufhin, dass das kutane T-Zell-Lymphom sich für Vakzinierungsstrategien eignet. Studien liegen bislang noch nicht vor.

Zwei Pilotstudien zur autologen Knochenmark-/Stammzell-Transplantation mit insgesamt 15 Patienten zeigten, dass Rezidive häufig sind [56] [57]. Nur 2 von 15 Patienten zeigten bisher eine Rezidivfreiheit und 5 von 15 verstarben im Beobachtungszeitraum. Hier gilt es, die Transplantationsprotokolle in Zukunft weiter zu optimieren, um die Mortalität zu senken und durch verfeinerte Separationsverfahren die Transplantation von Tumorzellen zu verhindern. Zur allogenen Knochenmarkstransplantation bei kutanen T-Zell-Lymphomen liegen bislang keine Studien sondern nur Fallberichte vor. Hier bleibt abzuwarten, ob die Graft-versus-Tumor-Reaktion einen zusätzlichen positiven Effekt auf den Therapieerfolg hat.

Tab. 1 EORTC-Klassifikation der kutanen Lymphome (1997)

kutane T-Zell-Lymphome	kutane B-Zell-Lymphome
indolent Mycosis fungoides (MF) MF+Mucinosis follicularis pagetoide Retikulose großzelliges T-Zell-Lymphom, CD30 + (anaplastisch, immunoblastisch, pleomorph) lymphomatoide Papulose	indolent Keimzentrumslymphom Immunozytom (Marginalzonen-B-Zell-Lymphom)
aggressiv Sézary-Syndrom großzelliges T-Zell-Lymphom, CD30 - (immunoblastisch, pleomorph)	intermediär großzelliges B-Zell Lymphom des Unterschenkels
provisorisch granulomatous slack skin pleomorphes T-Zell-Lymphom, (klein-mittelgroßzellig) subkutanes pannikulitisähnliches T-Zell-Lymphom	provisorisch Plasmozytom intravaskuläres B-Zell-Lymphom

Tab. 2 Stadieneinteilung des kutanen T-Zell-Lymphoms (TNM-Klassifikation)

Stadium I a, b (T1, T2, N0, M0)

Hautbefall allein mit Erythem, Papeln, Plaques; lymphomspezifische Histologie

I a Hautbefall < 10 % Körperoberfläche (T1, N0, M0)

I b Hautbefall > 10 % Körperoberfläche (T1, N0, M0)

Stadium IIa (T1/2, N1, M0)

Hautbefall allein mit unspez. Lymphadenopathie

Stadium IIb (T3, N0 - 1, M0)

Hautbefall allein mit Übergang in das Tumorstadium

Stadium III (T4, N0 - 1, M0)

Erythrodermie

Stadium IVa (T1 - 4, N2, 3, M0)

Haut + histologisch gesicherter Befall der hautnahen Lymphknoten

Stadium IV b (T1 - 4, N0 - N3, M1)

Haut + viszeraler Befall, z. B. Knochenmark, innere Lymphknoten, andere Organe

Bei Befall des peripheren Blutes (> 5 % atyp. Zellen/µl) wird das entsprechende Stadium mit einem „B” gekennzeichnet.

Tab. 3 TNM-Klassifikation der kutanen T-Zell-Lymphome

T0 unspezifische lymphoide Infiltrate

T1 spezifische Papeln/Plaques <10 % der Körperoberfläche

T2 spezifische Papeln/Plaques >10 % der Körperoberfläche

T3 Tumor(en)

T4 Erythrodermie

M0 kein viszeraler Befall

M1 spezifischer viszeraler Befall

N0 unauffällig

N1 LK vergrößert aber unspezifisch, dermatopathische Lymphadenopathie

N2 nicht vergrößert, spezifischer Befall der Lymphknoten

N3 vergrößert, spezifischer Befall der Lymphknoten

Tab. 4 CTCL-Schweregradindex (CTCL-SI)

Haut		Lymphknoten	Blut	visz. Organe
Fläche % Punkte	Punkte	Punkte	Punkte	Punkte
0 : 0 1 - 10 : 3 11 - 20 : 6 21 - 40 : 9 41 - 60 : 12 SE: 14 E:15	Tumor(e) + 1 : 6 + 2 - 10 : 8 + > 10 : 10	nicht vergrößert0 vergrößert nicht spezifisch: 5 spezifisch: 15	atyp. Zellen 0 - 99/µl:0 100 - 1000 /µl:5 > 1000/µl:10	nicht betroffen 0 : 0 betroffen 1 Organ:15 > 1 Organ: 25
SummeCTCL-SI =		+	+	+
SE = Suberythrodermie, E = Erythrodermie

Abb. 1 Ergebnisse wiederholter TCRγ-PCR-GeneScan-Analysen bei kutanem T-Zell-Lymphom (monoklonal) (A/AA) und Psoriasis (pseudomonoklonal bzw. polyklonal) (B/BB).

Abb. 2 Modell zur antiapoptotischen Regulierung durch c-Myb.

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