Rationale Therapie mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF) bei Neutropenie

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren haben in den letzten Jahren eine erhebliche Verbreitung in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen gefunden. Neben Erythropoetin und - im experimentellen Stadium Thrombopoetin - gehören der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF) zu den Vertretern von Zytokinen, die zur Behandlung chemotherapieinduzierter Nebenwirkungen zum Einsatz kommen. In dieser Übersicht soll der Schwerpunkt auf den durch Studien gesicherten rationalen Einsatz von G-CSF und GM-CSF in der Behandlung von Patienten mit chemotherapieinduzierter Neutropenie gelegt werden. Dass dieses Thema von Bedeutung ist, zeigen nicht zuletzt die 1994 erstmals erschienenen und 2000 von der American Society of Clinical Oncology (ASCO) als Update publizierten Empfehlungen zum Einsatz hämatologischer Wachstumsfaktoren [33] . In diesem Beitrag wird nicht auf den Einsatz von CSF im Rahmen von autologen und allogenen Blut- und Knochenmarkstammzell-Transplantationen eingegangen.

Kolonie-stimulierende Faktoren sind Zytokine, die über eine Signalkaskade in die Proliferation und Differenzierung von hämatopoetischen Zellen eingreifen. G-CSF (Lenograstim, Filgrastim) stimuliert über einen Zelloberflächenrezeptor sehr selektiv die Proliferation und Differenzierung der Zellen der neutrophilen Reihe. Dieser Rezeptor wurde erstmals 1991 von Demetri et al. beschrieben [10]. Die Zahl der Rezeptoren auf der Zelloberfläche der Neutrophilen nimmt mit dem Reifungsgrad der Zellen zu [46]. Nach Bindung von G-CSF am Rezeptor kommt es zur Phosphorylierung der Tyrosinkinasen JAK1 und JAK2 und über den Ras/MAP Kinase Signalweg zur Signalantwort [1] [31]. G-CSF verbessert sowohl bei den neutrophilen Vorläuferzellen als auch bei den reiferen Zellen die Chemotaxis und die Superoxidbildung, so dass die antimikrobielle Wirksamkeit steigt [46]. GM-CSF (Sargramostim, Molgramostim) hat ein breiteres Wirkungsspektrum, welches sich sowohl auf die Vorläuferzellen der Granulozyten, Makrophagen und Eosinophilen als auch auf diese Zellen selbst erstreckt [27].

In Studien konnte nach Applikation von Wachstumsfaktoren eine kurzzeitige Verminderung der Neutrophilenzahl nachgewiesen werden [5] [30]. Man nimmt an, dass diese durch eine Bindung der Neutrophilen an endotheliale Zellen zustandekommt [46]. Innerhalb von 4 - 6 Stunden kommt es jedoch zu einer schnellen und signifikanten Erhöhung der Zellzahl, die durch eine schnellere Ausreifung und vermehrte Ausschüttung der Vorläuferzellen [26] bzw. durch eine Verlängerung der Lebenszeit der Neutrophilen, Makrophagen und Eosinophilen hervorgerufen wird [27].

Für G-CSF (Lenograstim, Filgrastim) und GM-CSF (Sargramostim, Molgramostim) besteht derzeit die Zulassung zur Verkürzung der Dauer der Neutropenie nach myelosuppressiver Chemotherapie sowie zur Verkürzung der Neutropenie nach myeloablativer Chemotherapie mit anschließender Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation. Eine weitere Zulassung besteht für G-CSF in der Mobilisierung peripherer Blutstammzellen vor einer Stammzellseparation und bei andauernder Neutropenie (Leukozyten < 1,0 109/l) bei fortgeschrittener HIV-Infektion.

G-CSF und GM-CSF sollten nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen diese Mittel eingesetzt werden. Diese Stoffe dürfen auch nicht eingesetzt werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutika über das empfohlene Dosierungsschema zu steigern. Des weiteren ist die Sicherheit in der Schwangerschaft nicht belegt. Aus Studien an Ratten und Kaninchen sind eine erhöhte Rate an Aborten, nicht jedoch an Missbildungen bekannt. In der Schwangerschaft muss das mögliche Risiko für den Fetus gegen den möglichen therapeutischen Nutzen abgewogen werden.

Als häufigste Nebenwirkung treten Knochenschmerzen sowie lokale Reaktionen an der Einstichstelle auf. Die Anwendung von Lenograstim verstärkt möglicherweise die Wirkung von Chemotherapeutika gegen die megakaryozytäre Zellreihe (Nitrosoharnstoffe, Mitomycin). Sehr selten treten allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock auf. Laborchemisch kann eine Erhöhung der Lactatdehydrogenase (LDH), der alkalischen Phosphatase (AP), der Harnsäure oder der Transaminasen beobachtet werden.

Die empfohlene Dosierung von G-CSF (Filgrastim) beträgt 5 µg/kg pro Tag, für GM-CSF (Sargramostim) 250 µg/m² pro Tag. Die Applikationsart (sc. vs. i. v.) spielt für das Ansprechen keine Rolle. Die Empfehlungen über den optimalen Beginn der Therapie schwanken zwischen 48 h und 6 Tagen nach Beendigung der Chemotherapie bzw. nach der Stammzellreinfusion, ein späterer Beginn war jedoch mit einem schlechteren Zellanstieg assoziiert [8]. Die Gabe sollte bis zum Erreichen einer Leukozytenzahl von 4 Gpt/l beibehalten werden. Es existieren keine großen, prospektiven Studien zur Überlegenheit von G-CSF gegenüber GM-CSF (Verkürzung der Neutropeniedauer, Verringerung der Zahl der Infektionen, Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes). Lediglich eine Studie wurde diesbezüglich 1998 veröffentlicht [2]. Nachteile dieser Studie sind Mängel im Studiendesign, so dass auch hier ein endgültiger Vergleich beider Substanzen nicht möglich ist. Es stellte sich lediglich heraus, dass sie bezüglich ihrer Toxizität und Verträglichkeit vergleichbar waren.

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