Selektive Cyclooxygenase-II-Hemmer bei Patienten mit pseudoallergischen Reaktionen auf nichtsteroidale Antiphlogistika

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Zusammenfassung

Pseudoallergische Reaktionen auf nichtsteriodale Antiphlogistika sind mit einer geschätzten Inzidenz von 2 % häufig zu beobachtende Nebenwirkungen bei der Behandlung von chronischen Schmerzzuständen und nicht-infektiösen Entzündungen. Sie können in ihrer schwersten Form anaphylaktoide Schockreaktionen auslösen. Patienten mit diesem Krankheitsbild befinden sich daher häufig in der allergologischen Abklärung. In diesem Artikel werden aktuelle Modelle zur Pathogenese und Möglichkeiten der Diagnostik besprochen. Besonders gehen wir auf die Verwendung neuer Schmerzmittel mit spezifischer Hemmung der Cyclooxigenase II ein, da diese Präparate offenbar eine gute Verträglichkeit bei Patienten mit pseudoallergischen Reaktionen aufweisen.

Abstract

Pseudoallergic reactions to non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) are frequently occurring side-effects during the treatment of chronic pain conditions and non-infectious inflammation. The incidence is estimated to be 2 %. In severe cases anaphylactoid reactions may develop. Patients suffering from this disease are therefore frequently transferred to allergologic units for diagnosis. Here, we review current insights into the pathomechanisms and treatment modalities of NSAID-intolerance. Especially, we address the use of new anti-inflammatory drugs with selective inhibition of the Cyclooxigenase II, since these drugs may have a lower risk of pseudo-allergic reactions in patients with NSAID-intolerance.

Pseudo-allergische Reaktionen sind als klinische Reaktionen definiert, die in der Symptomatik allergischen Reaktionen vom Soforttyp gleichen, ohne dass immunologische Sensibilisierungsphänomene nachgewiesen werden können. Bei Patienten mit chronischer Urtikaria, rezidivierenden Angioödemen, Polyposis nasi, Nahrungsmittelallergien oder nicht-allergischem, chronischem Asthma bronchiale sind pseudo-allergische Reaktionen häufiger nachweisbar [1] [2] [3].

Pseudo-allergische Reaktionen werden in recht hoher Anzahl bei der Anwendung nicht-steroidaler Antiphlogistika (NSAID) beobachtet. Nichtsteroidale Antiphlogistika sind eine Gruppe von chemisch nicht verwandten Substanzen, die als gemeinsames Merkmal die Hemmung der Cyclooxygenase (COX) aufweisen. Prototyp für ein NSAID ist die 1853 von Hoffmann aus einer Spierenart (Spiraea) isolierte Azetylsalizylsäure (ASS), die seit 1899 unter dem Handelsnamen Aspirin verbreitet zur Anwendung kam. Die erste Fallbeschreibung einer pseudo-allergischen Aspirin-Nebenwirkung erfolgte bereits 1902 durch Hirschberg.

Im Rahmen einer NSAID-Intoleranz treten typischerweise Symptome vergleichbar mit denen einer allergischen, Histamin-vermittelten Typ-I-Reaktion auf, wie Flush im Kopf- und Halsbereich, Juckreiz, Urtikaria, Quinckeödem, Rhino-Konjunktivitis, Atemwegsobstruktion, gastrointestinale Symptome, bis hin zu anaphylaktoiden Kreislaufreaktionen [1] [3].

Ein weiteres typisches Merkmal dieser Erkrankung ist eine späte Erstmanifestation im mittleren Erwachsenenalter nach vorangegangenem, viralem Lungeninfekt [1] [2]. Eine Verträglichkeit von NSAID kann vorher über einen langen Zeitraum bestanden haben, im Gegensatz zu echten Allergien kann es jedoch auch zu Unverträglichkeitsreaktionen bei Ersteinnahme kommen. Das Auftreten der NSAID-Intoleranz im Kindesalter scheint im Gegensatz zur adulten Form gehäuft mit einer Atopie verbunden zu sein [4].

Anders als bei IgE-vermittelten, allergischen Reaktionen, bei denen In-vitro-Tests und Hauttests einen festen Stellenwert in der Diagnostik haben, stehen für pseudo-allergische Reaktionen derzeit keine standardisierten Labor- oder Hauttests zur Verfügung [1] [3] [5]. Die Epikutan- und Scratchtestung ist typischerweise negativ oder bei Patienten mit gleichzeitiger chronischer Urtikaria aufgrund der unspezifischen, positiven Reaktion nicht verwertbar. Ein kommerziell erhältlicher In-vitro-Basophilen-Stimulationstest (CAST) ist relativ aufwändig in der Durchführung. Ob der Test in gewünschtem Maße eine Provokationstestung ersetzen kann, ist noch unklar [6]. Durch eine Abwandlung des Versuchprotokolls mit Verwendung von fMLP, C5a und PAF statt IL-3 zur Basophilen-Vorstimulation scheint jedoch eine weitere Verbesserung der CAST-Ergebnisse möglich [2]. Studien zum Nachweis eines spezifischen IgE gegen NSAID im Serum von Patienten mit Intoleranzsyndrom brachten keine verwertbaren Ergebnisse [7]. Weiterhin besteht die Möglichkeit eines nasalen Provokationstests mit Lysin-gekoppeltem Aspirin, der den Vorteil von weniger gravierenden Unverträglichkeitsreaktionen unter der Testung zeigt, eine bestehende NSAID allerdings letztendlich nicht ausschließen kann [8].

Als bisheriger Standard zur Diagnosesicherung und Therapie gilt daher weiterhin die zeit- und kostenaufwändige, stationär durchzuführende Exposition mit NSAID-Schmerzmitteln [1] [2] [7]. Die einzige Therapieoption besteht in der lebenslang durchzuführenden, niedrig dosierten Hyposensibilisierungsbehandlung [9]. Diese wird jedoch kontrovers diskutiert und nur noch von wenigen Zentren angeboten, da sie mit einem hohen logistischen Aufwand verbunden ist. Zu beachten ist auch das Risiko gastrointestinaler NSAID-Nebenwirkungen bei der Langzeitanwendung. Weiterhin liegt die Refraktärzeit der Hyposensibilisierung nur bei 2-5 Tagen und anaphylaktische Reaktionen wurden nach dem Auslassen der Medikation für diesen kurzen Zeitraum beschrieben [9] [10].

Es wurden verschiedene Hypothesen zur Pathogenese der Intoleranzreaktionen entwickelt. Die bei weitem favorisierte Theorie geht davon aus, dass die NSAID über die Hemmung der COX vor allem in der Lunge den Arachidonsäure-Abbau in der Mastzellmembran in Richtung Prostaglandin-Synthese hemmen und so zur vermehrten Bildung von Zysteinyl-Leukotrienen über die 5-Lipoxygenase führen [11]. Diese können vermehrt im Urin, in der Bronchialflüssigkeit und im Nasensekret bei NSAID-Intoleranz nachgewiesen werden [1] [12] [13]. In der Lunge ist die Aktivität der Leukotrien-C4-Synthase erhöht, welche für die Herstellung der Zysteinyl-Leukotriene verantwortlich ist [14]. Es wurde außerdem eine Variante des Leukotrien-C4-Synthase-Gens beschrieben, die offenbar mit der NSAID-Intoleranz in Zusammenhang steht [15]. Leukotriene wirken chemotaktisch und sind potente Bronchokonstriktoren und werden damit für die Auslösung der pseudo-allergischen Symptome verantwortlich gemacht [14] [16]. Allerdings kann der Mechanismus der NSAID-Intoleranz nicht als aufgeklärt gelten. So hatte eine Vorbehandlung von 6 Patienten mit NSAID-Intoleranz mit einem Inhibitor der 5-Lipoxygenase, Zileuton, keinen Einfluss auf den Verlauf der oralen NSAID-Provokation [17]. Auch ist der Leukotrienrezeptorantagonist Montelukast nur zum Teil antagonisierend bei der oralen NSAID-Provokation wirksam, was eine direkte Leukotrienwirkung als Auslöser der Intoleranzreaktion wiederum fraglich erscheinen lässt [18].

Wichtig ist die Verteilung der beiden COX-Isoenzyme im Körper: Die COX-1 wird konstitutiv in fast allen Geweben exprimiert [3] [19]. Besonders hohe Spiegel findet man im Magen, wo sie für den Schutz der Magenschleimhaut verantwortlich ist, sowie in der Niere und in Thrombozyten. Thrombozyten brauchen die COX-1 zur Synthese von Prostaglandin H2, das weiter in Thromboxan A2 umgebaut wird und als Antikoagulanz wirkt. Die COX-2 hat als Akut-Phase-Enzym vor allem pro-inflammatorische Wirkung. Es induziert die Synthese der Prostaglandine D2, F2, und E2 und ist damit hauptsächlich für die entzündungsassoziierten Schmerzzustände verantwortlich [3].

Neu auf dem deutschen Markt sind nun seit ca. 2 Jahren Schmerzmittel mit einer spezifischen Hemmwirkung ausschließlich der COX-2. Diese COX-2-Inhibitoren sind bisher nur zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis in Deutschland zugelassen: Rofecoxib (Vioxx®) und Celecoxib (Celebrex®). Das Wirkprofil der beiden Substanzen zeigt eine deutlich verbesserte gastrointestinale Verträglichkeit mit einer geringeren Anzahl von gastroskopisch gesicherten Läsionen, unabhängig von der klinischen Symptomatik [20].

Innerhalb von ersten Studien mit relativ geringen Fallzahlen wird momentan diskutiert, dass die beiden selektiven COX-2-Hemmer generell keinerlei Kreuzreaktivität mit den klassischen COX-1-Hemmern bei bestehender NSAID-Intoleranz erwarten lassen [19] [21] [22]. Eine Studie mit 60 Patienten bestätigt dies in 100 % der Fälle [23]. Das würde letztendlich bedeuten, dass man auf die aufwändige stationäre Testung bis auf schwere Ausnahmefälle verzichten kann. Stattdessen kann die Intoleranzproblematik durch die Verschreibung von selektiven COX-2-Hemmern umgangen werden. Eine erst im September 2001 veröffentlichte Studie mit 80 Patienten zeigt zwar einen klaren Vorteil für Rofecoxib® mit nur 3 % Kreuzreaktivität, Celecoxib® dagegen erbrachte mit 33 % Kreuzreaktivität keine befriedigenden Ergebnisse [24].

Zusammenfassung

Nach aktuellem Wissensstand ist zur Diagnosesicherung der NSAID-Intoleranz eine stationäre Ausweichexposition nach wie vor unumgänglich. Ambulant durchzuführende Testmethoden sind geeignet, eine Vorauswahl infrage kommender Ausweichpräparate zu treffen und so den stationären Aufenthalt zu verkürzen. Ein weiterer Fortschritt bei der Behandlung der NSAID-Intoleranz könnte die Verwendung neuer Präparate mir selektiver Cyclooxigenase-II-Hemmung sein, die in einigen klinischen Studien von einem großen Prozentsatz der Patienten problemlos vertragen wurden. Ob die Gabe von spezifischen COX-2-Hemmern tatsächlich ausreichende Sicherheit gegenüber Schmerzmittel-Intoleranzreaktionen bietet und damit letztendlich die stationäre Austestung bei der NSAID-Intoleranz umgangen werden kann, muss sich erst an größeren Patientenkollektiven zeigen.

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