Die labialen und oralen Pigmentflecken des Peutz-Jeghers-Syndroms

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Zusammenfassung

Pigmentflecken stellen insbesondere im Gesicht ganz charakteristische Veränderungen dar, die das Aussehen und auch das Selbsterleben der davon betroffenen Patienten unter Umständen erheblich beeinflussen oder gar stören, durch ihre exponierte Lokalisation jedoch relativ schnell und einfach diagnostisch erfasst werden können. Zu der bekanntesten Symptomkonstellation der insgesamt seltenen familiären fazialen Lentiginose-Syndrome gehört wohl die Assoziation von oralen und labialen Pigmentflecken mit Darmschleimhautpolypen beim Peutz-Jeghers-Syndrom, der so genannten „Pigmentflecken-Polypose”. Diese Kombination ist so einprägsam, dass die Diagnose eines Peutz-Jeghers-Syndroms (PJS) seit der Erstbeschreibung vor nunmehr 80 Jahren geradezu als Blickdiagnose bezeichnet werden konnte. Seit Anfang 1998 kennt man den genetischen Defekt, der dem PJS zugrunde liegt, und hat damit erweiterte molekulargenetische Möglichkeiten an der Hand, um die Diagnose eines PJS auf DNA-Ebene zu verifizieren. Das PJS teilt das Symptom der fazialen Pigmentflecken allerdings mit anderen - mittlerweise zum Teil ebenfalls genetisch entschlüsselten - Lentiginose-Syndromen. Die Erfahrungen unserer Arbeitsgruppe „Seltene Polypose-Erkrankungen” in der Diagnostik und Behandlung dieser Erkrankungen bilden die Grundlage für eine synoptische Beschreibung und Darstellung dieser als charakteristisch geltenden Pigmentveränderungen und fasst die differenzialdiagnostisch bedeutsamen Befunde zusammen.

Abstract

Pigmentations and freckles of the facial skin are characteristic changes, which can alter the appearance and the self-assurance of affected persons significantly. But on the other hand facial pigmentations can be easily recognized as diagnostic signs. One of the best known associations among the group of familial facial lentiginosis syndromes probably is the occurrence of oral and labial pigment spots and polyps of the gut mucosa in patients with Peutz-Jeghers syndrome (the socalled „pigment spot polyposis”). This combination can be so impressive that the diagnosis of Peutz-Jeghers syndrome since its first description more than 80 years ago could be regarded as a „diagnosis at a glance”. The genetic defect underlying the Peutz-Jeghers syndrome has been discovered 4 years ago. Since 1998 molecular diagnostic tools are at hand to verify the diagnosis of Peutz-Jeghers syndrome. Peutz-Jeghers syndrome shares the facial pigment spots with other lentiginoses syndromes which at least partly have a deciphered genetic basis. The experiences of our study group „rare polyposis syndromes” with the diagnosis and treatment of this disorder are fundamental for this synopsis of the mucocutaneous pigment alterations in Peutz-Jeghers syndrome.

Definition

Familiäre Lentiginose-Syndrome, von denen im Folgenden die Rede ist, sind durch das Vorhandensein von multiplen, zumeist unscharf begrenzten und variabel geformten, braun-schwarzen Maculae gekennzeichnet, die zumeist kleiner als 6 Millimeter sind, manchmal jedoch auch 8 bis > 10 Millimeter erreichen können und vor allem im Gesicht, im Bereich der Haut-Schleimhautgrenzen oder auch in der Mundschleimhaut lokalisiert sein können. Der feingewebliche Aufbau dieser Pigmentflecken wird mit einem prominenten Reteleistenrelief, einer hyperpigmentierten Basalzellschicht und schließlich einer variablen Vermehrung von Melanozyten in der Epidermis [1] und auch Melanophagen in der Dermis beschrieben [2]. Eine definitive Unterscheidung der als Lentigines (von lat. lentigo = Linse) bezeichneten Pigmentflecken von sog. Epheliden oder „Sommersprossen”, die keine Melanozytenvermehrung aufweisen sollen, ist nicht immer möglich. Neben den namengebenden Pigmentveränderungen der Haut definieren sich die Lentiginose-Syndrome jedoch durch charakteristische weitere Befunde, von denen neben endokrinologischen Störungen insbesondere Tumoren der inneren Organe, aber auch der Haut eine wichtige Rolle spielen.

Das Peutz-Jeghers Syndrom (PJS)

Anfang der 20er Jahre des 20. Jahrhunderts berichtete der niederländische Arzt J. Peutz über ein merkwürdiges familiäres Krankheitsbild, das mit multiplen Schleimhautpolypen des Darms und der Nase sowie mit Pigmentflecken der perioralen Haut und Schleimhaut einherging [3]. Erst Ende der 40er Jahre wurde dieses Krankheitsbild von Jeghers und Kollegen bei weiteren Patienten wieder entdeckt und als familiäre Erkrankung definiert [4]. Hauptmerkmal und eigentlich sehr konstanter Befund bei diesem familiären Syndrom mit autosomal dominantem Vererbungsmuster sind eine Vielzahl von unterschiedlich großen Schleimhautpolypen, die in der Darmschleimhaut entstehen und bereits bei Kindern, meistens jedoch bei Jugendlichen und jüngeren Erwachsenen, zu klinischen Symptomen wie Invaginationen oder rezidivierenden Darmblutungen führen. Bei einem Teil der Patienten entwickeln sich ebenfalls bereits im Kindes- oder Jugendalter Keimleistenstromatumoren der Gonaden, von denen insbesondere die (ganz überwiegend gutartigen) Keimleistenstromatumoren der Ovarien mit einer Vielzahl annulärer Tubuli einprägsame, wenn auch manchmal nur diskrete histologische Befunde darstellen [5]. Schließlich haben mehrere Untersuchungen an verschiedenen großen Peutz-Jeghers-Familien gezeigt, dass das Risiko, an malignen Tumoren insbesondere des Gastrointestinaltrakts und des pankreatobiliären Systems zu erkranken, bei Peutz-Jeghers-Patienten größer als in der Durchschnittsbevölkerung ist (Peutz-Jeghers-Patienten im St. Mark‘s Polypose-Register: 22 % [6]; Johns Hopkins Polypose-Register: 28 % [7]; Familie von Peutz‘s Erstbeschreibung: 31 % [8]). Es werden jedoch auch weitere Tumoren wie Schilddrüsenadenome, muzinöse Adenokarzinome der Zervix uteri und Endometriumkarzinome bei Peutz-Jeghers-Patienten vermehrt berichtet. Aus diesen Befunden resultiert die Empfehlung zu erweiterten Vorsorgeprogrammen zur Krebsfrüherkennung für Peutz-Jeghers-Patienten.

Das dermatologische Erkennungsmerkmal des Peutz-Jeghers-Syndroms sind unregelmäßige Pigmentflecken auf den Lippen und auf den Schleimhäuten der Mundhöhle, die bereits bei der Geburt vorhanden sein können, sich meistens aber im frühen Kindesalter entwickeln. Diese Flecken sind tiefbraun bis schwarz oder auch schwarzbläulich und 1 bis 12 mm im Durchmesser groß. Die Form dieser Pigmentflecken kann rundlich-oval sein, meistens sind sie jedoch unregelmäßig konfiguriert und unscharf begrenzt. Diese Pigmentflecken finden sich beim Peutz-Jeghers-Syndrom direkt im Bereich des Lippenrots, daneben auch im perioralen Hautbereich und im Bereich der Wangenschleimhaut (Abb. [1]). Vereinzelte Pigmentflecken können sich auch um die Nase und im übrigen Gesicht zeigen, sowie auf der palmaren und volaren Haut der Finger und Zehen. Die übrigen Hautzonen der Extremitäten und des Rumpfs hingegen tragen keine weiteren charakteristischen Pigmentflecken. Mit dem Alter können die labialen und phalangealen Pigmentflecken abblassen, die Flecken der Wangenschleimhaut persistieren jedoch durch das gesamte Leben [9]. Yamada u. Mitarb. untersuchten die Pigmentflecken von Lippen und Phalangen bei 3 Peutz-Jeghers-Patienten und konnten den uncharakteristischen Befund einer Pigmentvermehrung in der basalen Epidermis bei nur diskreter Melanozytenvermehrung und wenigen dermalen Melanophagen bestätigen, der bereits in den fünfziger Jahren beschrieben wurde [10].

Abb. 1 Labiale (linke Bildhälfte) und bukkal-orale (rechte Bildhälfte) Pigmentflecken bei zwei nicht konsanguinen Patienten mit Peutz-Jeghers-Syndrom: a 32-jährige Patientin, leere Familienanamnese, gesicherte STK11-Mutation, massive enterale und kolische Polypose, sehr starke Pigmentierungen; b 17-jährige Patientin, positive Familienanamnese, gesicherte STK11-Mutation, ausgeprägte, vor allem enterale Polypose, weniger starke Pigmentierungen.

Sowohl die lichtmikroskopischen als auch die elektronenmikroskopischen Befunde dieser Pigmentflecken entsprechen der histopathologischen Definition einer „Lentigo”. Damit handelt es sich bei diesen pigmentierten Hautflecken um Hautareale mit einem übermäßigen Pigmentgehalt der basalen Keratinozyten und der Melanozyten, so dass von einer Beeinträchtigung der Transportkapazität von Melanosomen, von einem zonal überschießenden Prozess der Pigmentbildung oder möglicherweise von beidem ausgegangen werden kann. Nach den Untersuchungen von Yamada u. Mitarb. unterscheiden sich die Pigmentflecken auf den Lippen dabei von den Melaninflecken der Phalangen. In den Hautveränderungen der Phalangen liegt nach diesen Untersuchungen ein so genannter Pigmentblock zwischen Melanozyten und Keratinozyten vor.

Die These von Banse-Kupin und Douglas [11], dass die Pigmentflecken und möglicherweise auch die Schleimhautpolypen an Orten von geweblichen Mikrotraumen oder von Entzündungsreaktionen entstehen, wird durch den Fall eines Peutz-Jeghers-Patienten mit gleichzeitig bestehender Psoriasis gestützt, bei dem die Pigmentflecken an den Stellen der psoriatischen Hautläsionen auftraten. Lokale Entzündungsreaktionen und Mikrotraumatisierungen können grundsätzlich Pigmentstörungen und Pigmentverschiebungen verursachen. Auch die Tatsache, dass die Flecken im Alter abblassen, ließe sich mit dieser These prinzipiell erklären. Störende labiale Pigmentmale können bei Peutz-Jeghers-Patienten heute mit einem Rubin-Laser oder auch mit einem Argon-Laser mit sehr guten kosmetischen Ergebnissen behandelt oder wenigstens erheblich abgemildert werden [12] [13].

Die Entdeckung des genetischen Defekts brachte 1998 die Erforschung der pathogenetischen Zusammenhänge des PJS einen wesentlichen Schritt voran. Zwei Forschergruppen fanden gleichzeitig den genetischen Defekt in einem Gen, das den Namen Serin-Threonin-Kinase11 (STK11) trägt [14] [15], aber auch unter dem Namen LKB1 bekannt ist. Es ist damit möglich geworden, die Diagnose eines Peutz-Jeghers-Syndroms auf eine molekulargenetische Basis zu stellen. Das Kinase-Gen LKB1/STK11 ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 (#19p13.3) lokalisiert und weist bei der Mehrzahl der Peutz-Jeghers-Fälle Mutationen auf, die die Kinase-Domäne inaktivieren oder sogar zerstören [16] [17]. Vermutlich kommt es damit zu einer Inaktivierung der Funktion als Tumorsuppressorgen. Da man den genetischen Defekt kennt, der in den meisten Fällen dem PJS zugrunde liegt, wurde auch bereits vermutet, dass das defekte Gen STK11 bei der Entwicklung und Differenzierung der Melanozyten eine wichtige Rolle spielen könnte [14]. Bei der Entwicklung von melanozytären Tumoren und insbesondere bei malignen Melanomen haben sich bislang allerdings keine signifikanten Veränderungen des STK11-Gens gezeigt [18]. Die genaue Rolle dieses Gens bei der Entstehung der Pigmentmale ist noch ungeklärt.

Weitere Lentiginose-Syndrome

Bei der Differenzialdiagnose von fazialen Pigmentflecken kommen vor allem die in Tab. [1] genannten familiären Syndrome in Betracht. Insbesondere das als Carney-Komplex bezeichnete Syndrom weist auffallende Pigmentmale im Gesicht auf. Es handelt sich dabei um multiple Pigmentflecken der Gesichtshaut, die relativ symmetrisch perioral, aber auch periokulär verteilt sind, nicht jedoch in der Mundschleimhaut und allenfalls diskret im Lippenbereich vorkommen [19]. Der Carney Komplex umfasst neben den zentrofazialen Pigmentflecken multiple Myxome im Bereich des Herzens, der Haut und anderer Organe sowie endokrine Tumoren der Nebennierenrinde, der Hypophyse und des Hodens mit entsprechender endokrinologischer Überfunktions-Symptomatik. Auch der Carney-Komplex wird autosomal dominant vererbt. In den meisten Fällen wird beim Carney-Komplex eine Mutation in dem Gen für die regulatorische Untereinheit 1-alpha der Proteinkinase A (PRKAR1A) gefunden, das auf dem langen Arm des Chromosoms 17 lokalisiert ist (#17q22 - 24) [20].

Tab. 1 Differenzialdiagnose der fazialen Lentiginose-Syndrome

Syndrom	Hauptbefunde	Genetik
Peutz-Jeghers-Syndrom („Pigmentflecken-Polypose”)	orale und labiale Pigmentflecken, multiple hamartomatöse Schleimhautpolypen, Tumoren von Ovarien und Testes, erhöhtes Karzinomrisiko	autosomal dominant STK11 (#19p13.3)
Carney-Komplex	periorale Pigmentflecken, multiple Myxome, endokrine Tumoren mit Überaktivität	autosomal dominant PRKAR1A (#17q22 - 24) ?weiterer Locus #2p16?
Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom	mukokutane Pigmentflecken (Genitale), Schleimhautpolypen (juvenile Polypen), Entwicklungsstörungen, Makrozephalie	autosomal dominant PTEN (#10q22 - 23)
Laugier-Hunziker-Syndrom	orale und kutane Pigmentflecken, andere pigmentierte Hautläsionen, subunguale Pigmentierungen	unbekannt

Das Auftreten von Pigmentflecken und Darmschleimhautpolypen ist überdies für ein weiteres Syndrom charakteristisch, das Pigmentflecken vor allem in Form von CafÅ-au-lait-Flecken aufweist: das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom. Da die meistens relativ blassen Pigmentflecken auch im Gesicht auftreten und die klinische Symptomatik in ähnlicher Weise wie beim Peutz-Jeghers-Syndrom mit Komplikationen der Darmschleimhautpolypen einhergeht, insbesondere mit rezidivierenden Invaginationen oder Darmblutungen, ist eine Verwechslung mit dem Peutz-Jeghers-Syndrom sehr wohl möglich. Charakteristisch für das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom, das daneben noch durch eine Makrozephalie, eine Entwicklungsretardierung, sowie durch multiple Lipome und Hämangiome ergänzt wird, ist jedoch das Vorhandensein von braunen Maculae im Bereich der äußeren Genitalien. Der molekulargenetische Defekt, der dem Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom zugrunde liegt, sind Mutationen im Tumorsuppressorgen PTEN („phosphatase and tensin homologue”), lokalisiert auf Chromosom 10 (#10q22 - 23). Keimbahnmutationen des PTEN-Gens sind auch für das Cowden-Syndrom verantwortlich, bei dem gelegentlich auch faziale Pigmentflecken vorhanden sein können. Diese Flecken sind beim Cowden-Syndrom jedoch unregelmäßig über die Gesichtshaut verteilt, relativ blass und nicht im Bereich der Mundschleimhaut nachweisbar [21] [22].

Orale melanotische Schleimhautflecken stellen hingegen ein Merkmal des Laugier-Hunziker-Syndroms dar [23] [24], das vom PJS differenzialdiagnostisch durch die hierbei in aller Regel vorhandenen subungualen Pigmentierungen abgegrenzt werden kann.

Es gibt noch eine Reihe von weiteren Syndromen und Assoziationen, die im Zusammenhang mit fazialen Pigmentflecken erwähnt werden müssen. Dazu gehören das Leopard-Syndrom ebenso wie die Xeroderma-pigmentosum-Erkrankung und verschiedene nur zum Teil gesicherte familiäre segmentale oder lokalisierte Lentiginosen [1].

Ferner gibt es Einzelfallmitteilungen über faziale und orale Pigmentflecken bei Tumorerkrankungen, beispielsweise Peutz-Jeghers-artige Pigmentierungen bei einem Patienten mit einem Adenokarzinom des Ösophagus [25] sowie eine Eigenbeobachtung von symmetrischen periroralen Pigmentflecken bei einem älteren Patienten mit einem follikulären Schilddrüsenkarzinom (Abb. [2]). Boardman und Mitarbeiter haben Patienten mit Peutz-Jeghers-artiger „isolierter mukokutaner melanotischer Pigmentierung” über einen längeren Zeitraum nachuntersucht und über eine erhöhte Inzidenz von gynäkologischen Karzinomen und von Mammakarzinomen berichtet. Eine STK11-Mutation konnten die Autoren bei diesen Patienten nicht nachweisen [26].

Abb. 2 Periorale strahlenkranzartige Pigmentflecken bei einem 74-jährigen Patienten mit der Anamnese eines follikulären Schilddrüsenkarzinoms, kein PJS.

Diskussion

Die Zahl der Syndrome, die faziale Pigmentflecken als Symptom beinhalten, ist in den letzten Jahren größer geworden. Mit zunehmender Kenntnis weiterer familiärer und auch sporadischer Pigmentflecken-Syndrome ist jedoch die Gewissheit der klinischen Diagnostik eines Peutz-Jeghers-Syndroms, allein basierend auf dem Befund der Pigmentflecken, geschwunden. Beispielhaft sei hier erwähnt, dass die Familie, bei der die Genmutation des Carney-Komplexes zuerst nachgewiesen werden konnte, primär als Peutz-Jeghers-Familie betrachtet wurde und erst im Laufe der Zeit weitere charakteristische Befunde des Carney-Komplexes auftraten, die dann die richtige Einordnung dieser Erkrankung ermöglichten [27]. Ein isoliertes klinisches Symptom kann für die Diagnostik von familiären Syndromen mit unter Umständen weit reichenden diagnostischen und therapeutischen Entscheidungen heute keine hinreichende diagnostische Sicherheit mehr bieten. So charakteristisch die labialen und oralen Pigmentflecken für das PJS auf der einen Seite und die perioralen Lentigines für den Carney-Komplex auf der anderen Seite auch sein mögen, so ergeben sich bei genauem Hinsehen doch immer wieder Überlappungen und differenzialdiagnostische Schwierigkeiten in der Abgrenzung voneinander und von anderen Erkrankungen mit lokalisierten Pigmentmalen. Ähnliches ist von der Abgrenzung der Schleimhautpolypen beim PJS von anderen Polyposesyndromen, z. B. der familiären juvenilen Polypose, zu berichten. Auch hier ist es notwendig, differenzialdiagnostische Überlegungen anzustellen, da die Einzelbefunde zwar charakteristisch und pathognomonisch sind, alleine aber das Vorliegen eines PJS nicht beweisen können. Zu der klinischen Diagnostik der Pigmentflecken-Polypose hat sich in den letzten Jahren zunehmend die molekulargenetische Suche nach dem konkreten Gendefekt in dem krankheitsauslösenden Gen STK11 gesellt. Sie ermöglicht die Identifizierung von eindeutigen Syndromträgern und erweitert zugleich die Möglichkeiten der Patientenberatung.

Die Prima-vista-Erkennung und die klinische Klassifikation von zentrofazialen Pigmentflecken ist jedoch nach wie vor ein einfaches Mittel, um bislang unerkannte familiäre Syndrompatienten - und hier insbesondere Peutz-Jeghers-Patienten - zu erkennen. Dieser ersten Verdachtsdiagnose müssen dann allerdings weitere Befunderhebungen über die genaue Art und Ausdehnung der Pigmentflecken sowie der übrigen klinischen Befunde folgen. Die dabei auftretenden Schwierigkeiten können vielfältig sein:

1. Die Familiarität der Erkrankung kann sich manchmal nicht weiter eruieren lassen oder es kann sich bei den Patienten um die ersten Symptomträger, d. h. um neu aufgetretene Mutationen handeln [14]. 2. Die Pigmentflecken können schon früh im Kindesalter vorhanden sein, die Polyposesymptomatik im Gastrointestinaltrakt allerdings erst im frühen Erwachsenenalter manifest werden, wenn die Pigmentflecken möglicherweise bereits wieder abgeblasst sind. 3. Eine Reihe von lokalisierten Lentiginose-Syndromen mit jeweils spezieller Symptomatik sind differenzialdiagnostisch abzugrenzen. 4. Selbst bei Befundkombinationen von perioralen Pigmentflecken mit einer Polypose des Darms sind Überlappungen mit dem Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom bzw. dem Cowden-Syndrom möglich [22].

Daher stellt die molekulargenetische Diagnostik eine sehr wertvolle Erweiterung des methodischen Repertoires der klinischen Medizin dar, um die klinischen Diagnosen zu präzisieren. Allein die Kenntnis der Zusammenhänge von Pigmentflecken mit verschiedenen Erkrankungen der inneren Organe gestattet jedoch bei aufmerksamer Beobachtung der sichtbaren Veränderungen bereits eine - wenn auch bescheidener gewordene - differenzialdiagnostische Beurteilung.

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