Resistenzentwicklung bei Pneumokokken
Resistenzentwicklung bei Pneumokokken
Bakteriell bedingte Infektionen der oberen und unteren Atemwege zählen zu den häufigsten außerhalb des Krankenhauses erworbenen Infektionserkrankungen. Einer der für diese Infektionen wichtigsten bakteriellen Erreger ist Streptococcus pneumoniae [35].
Seit dem Beginn der 80er Jahre wird in der Literatur über einen Anstieg von Pneumokokken mit verminderter Penicillinempfindlichkeit berichtet. Heute sind derartige Stämme weltweit verbreitet [1]
[8]
[9]
[10]
[16]
[26]. Die Penicillinresistenz bei Pneumokokken beruht auf Veränderungen in den Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs), die bewirken, dass Penicillin nicht mehr oder nur noch unzureichend an seine Rezeptoren in der Bakterienzelle binden kann.
S. pneumoniae-Stämme mit verminderter Penicillinempfindlichkeit zeigen häufig auch eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, wobei der Grad der verminderten Empfindlichkeit zwischen den verschiedenen Cephalosporinen sehr unterschiedlich sein kann [21].
Ein steigender Anteil Penicillin-resistenter Stämme von S. pneumoniae ist auch deshalb problematisch, weil bei Vorhandensein einer Penicillinresistenz oftmals auch eine Resistenz gegen Makrolide oder andere Antibiotikaklassen besteht.
Penicillin-resistente Pneumokokken treten jedoch in verschiedenen Regionen mit unterschiedlicher Häufigkeit auf. In den USA stieg die Resistenz bei S. pneumoniae gegenüber Penicillin in verschiedenen Gegenden auf über 30 % [18]
[21]. In Europa finden sich die höchsten Resistenzraten in Frankreich, Spanien sowie in verschiedenen Regionen Süd- und Osteuropas.
In Frankreich stieg die Rate der Stämme mit verminderter Penicillinempfindlichkeit von 0,5 % im Jahr 1984 auf 25,1 % im Jahr 1993. Im Jahr 1996 betrug dieser Anteil 42,8 %. Die Makrolidresistenz stieg zwischen 1984 und 1993 von 18,9 % auf 34,8 % [7]
[14]
[15].
In Spanien wurde bereits Ende der 70er Jahre eine Zunahme der Penicillin- und Makrolidresistenz bei Pneumokokken berichtet. Nach den Angaben einer nationalen Studie stieg der Anteil von Isolaten mit verminderter Penicillinempfindlichkeit von 6 % im Jahr 1979 auf 44,3 % im Jahr 1989 [11]. Der Anteil Penicillin-resistenter Stämme betrug 1979 0 % und 1989 15,4 %. In einer neueren multizentrischen Studie (November 1998 - Oktober 1999) zeigten sich in den spanischen Regionen unterschiedliche Resistenzraten für Penicillin und Erythromycin. Sie betrugen für Stämme mit verminderter Penicillinempfindlichkeit (MHK ≥ 0,125 mg/L) 42 bis 69 % und für Makrolid-resistente Stämme (MHK ≥ 0,5 mg/L) 28 bis 56 % [13].
In verschiedenen osteuropäischen Regionen liegt der Anteil an Pneumokokken mit verminderter Penicillinempfindlichkeit (MHK ≥ 0,125 mg/L) bei durchschnittlich 31 % und der der Makrolid-resistenten Stämme (MHK ≥ 0,5 mg/L) bei 18 % [2].
Der Anteil Fluorchinolon-resistenter Stämme ist weltweit bisher noch gering. Etwa 1,2 % der im Rahmen einer weltweiten Studie untersuchten Pneumokokkenstämme erwiesen sich als Levofloxacin-resistent [27].
Situation in Deutschland
Situation in Deutschland
In Tab. [1] sind Daten von verschiedenen Studien zur Resistenzsituation von Streptococcus pneumoniae gegenüber Penicillin, Cephalosporinen (Cefuroxim, Cefotaxim, Ceftriaxon), Makroliden und Tetrazyklin in Deutschland zusammengestellt. Der Anteil von Stämmen mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Penicillin (MHK ≥ 0,12 mg/L) variierte zwischen 0 und 14,5 %. Penicillin-resistente Stämme (MHK-Werte ≥ 2 mg/L) fanden sich mit einer Häufigkeit zwischen 0 und 3,9 %. Makrolid-resistente bzw. Tetrazyklin-resistente Stämme traten in einer Häufigkeit von 2,7 bis 15,7 % bzw. 1,3 bis 27,6 % auf. Zwischen 0 und 2,5 % der Stämme zeigten eine Resistenz gegenüber Cephalosporinen [9]
[10]
[19]
[20]
[21]
[23]
[24]
[25]
[28]
[30]
[31]
[35]
[36]
[37]. Fluorchinolon- (Levofloxacin)-Resistenz wird in Deutschland bei 0,3 bis 0,4 % der Stämme gefunden [26]
[30]. Die Ergebnisse der Longitudinalstudie des Nationalen Referenzzentrums (NRZ) für Streptokokken zeigte, dass bei Pneumokokken von Patienten mit systemischen Infektionen der Anteil der Stämme mit verminderter Penicillinempfindlichkeit bzw. Makrolid-Resistenz in dem Zeitraum 1992 bis 2000 signifikant angestiegen ist. Die Rate der Stämme mit verminderter Penicillinempfindlichkeit nahm von 1,8 % auf 5,8 % und der Anteil der Makrolid-resistenten Stämme von 3,0 % auf 15,2 % zu. Die Häufigkeit der Stämme mit Tetrazyklinresistenz ist hingegen in etwa konstant geblieben (im Mittel etwa 9,8 %) [28].
Tab. 1 Resistenzraten (%) von Streptococcus pneumoniae gegenüber β-Lactam-Antibiotika, Makroliden und Tetrazyklin in Deutschland im Zeitraum 1995 bis 2000
| Zeitraum/Jahr | Anzahl Stämme | Empfindlichkeit gegenüber Penicillin (%) | Cephalosporin-resistenz (%) | Makrolid-resistenz (%) | Tetrazyklin-resistenz (%) | Studie/Literatur |
| | sensibela
| intermediärb
| resistentc
| | | | |
|
1995
| 74 | 95,9 | 4,1 | 0 | 0 (Ceftriaxon) | 2,7 | 4 | |
|
1996
| 75 | 96 | 4 | 0 | 0 (Ceftriaxon) | 2,7 | 1,3 | Alexander-Projekt [9]
[10]
[36]
|
|
1997
| 62 | 85,5 | 14,5 | 0 | 0 (Ceftriaxon) | 6,5 | 3,2 | |
|
1998
| 168 | 92,8 | 5,4 | 1,8 | k. A. f
| 6,5 | - | |
|
1999
| 128 | 95,3 | 0,8 | 3,9 | k. A. | 7,8 | 11,3 | |
|
1992 - 2000
| 2 586 | 96,7d
| 3,2d
| (nur 2 Stämme) | 0 (Cefotaxim) | 7,7 | 9,8 | NRZ-Langzeitstudie [28]
|
|
1994/95
| 105 | 99 | 1 | 0 | 0 (Cefuroxim) | 7 | 11 | SPAR-Studie im ambulanten Bereich [20]
|
|
1997 - 1998
| 283 | 92,2 | 7,1 | 0,7 | 0 (Ceftriaxon) | 9,5 | - | MRL-Studie im ambulanten Bereich [30]
|
|
1997 - 1998
| 122 | 87,7 | 10,7 | 1,6 | k. A. | 10,6 | - | SENTRY-Programm [31]
|
|
1998 - 1999
| 933 | 93,3 | 6,4 | 0,3 | 0,5 (Cefuroxim) | 7,6 | 13,1 | Studie des NRZ im ambulanten Bereich [23]
|
|
1999
| 328 | 95,1 | 4,6 | 0,3 | k. A. | 9,7 | - | Studie des NRZ im ambulanten Bereich [24]
|
|
1999/2000
| 325 | 91,7 | 6,2 | 2,1 | 2,5 (Cefuroxim) | 15,7 | 11,7 | Protekt-Studie [37]
|
|
2000 - 2001
| 401 | 92 | 8e
| 1,3 (Cefotaxim) | 15,2 | 12,2 | Studie des NRZ im ambulanten Bereich [25]
|
|
2000 - 2001
| 595 | 100 | 0 | 0 | 0 (Cefuroxim) | 14,1 | 27,6 | Studie im ambulanten Bereich [19]
|
|
a MHK ≤ 0,06 mg/L; b MHK 0,125 - 1 mg/L; c MHK ≥ 2 mg/L; d durchschnittliche Werte; e intermediär und resistent, f keine Angaben |
Die regionalen Unterschiede sind allerdings erheblich. Nach den Angaben einer Studie des NRZ aus dem Zeitraum 1998/99 lagen die Raten der Stämme mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Penicillin zwischen 0 und 14,7 % (im Mittel 6,6 %) bzw. gegenüber Clarithromycin zwischen 0 und 21,3 % ( im Mittel 10,6 %) [26]. Eigene, bisher teilweise veröffentliche Daten aus einer deutschen Multizenterstudie aus dem Zeitraum Oktober 2000 bis März 2001 bestätigen diese Beobachtung [19].
Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von β-Lactam-Antibiotika
Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von β-Lactam-Antibiotika
Nach den neuen Empfehlungen von Expertenkommissionen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. werden Aminopenicilline (± β-Lactamase-Inhibitor), und Cephalosporine der Gruppe II/III zur Therapie bakterieller Atemwegsinfektionen weiterhin empfohlen [33]
[34]. Nach den Empfehlungen der PEG und der Deutschen Atemwegsliga gehören Penicilline und Cephalosporine zu den Mitteln der Wahl zur Behandlung ambulant erworbener bakterieller Atemwegsinfektionen [35].
Allerdings bestehen zwischen den verschiedenen β-Lactam-Antibiotika erhebliche Unterschiede hinsichtlich der In-vitro-Aktivität gegenüber Pneumokokken (Tab. [2]); [18]
[32]. Zudem zeigen sie starke Unterschiede in ihrer Pharmakokinetik.
Tab. 2 In-vitro-Aktivität (MHK90-Wert in mg/L) von β-Lactam-Antibiotika gegenüber Streptococcus pneumoniae [18]
[32]
| Antibiotikum | MHK90 (mg/L) |
|
Penicillin
| ≤ 0,06 |
|
Amoxicillin
| 0,03 |
|
Amoxicillin/Clavulansäure
| ≤ 0,06 |
|
Cefaclor
| 0,5 |
|
Cefixim
| 0,25 |
|
Cefuroxim
| 0,06 - 0,25 |
|
Ceftibuten
| 4 |
|
Loracarbef
| 1 |
|
Cefpodoxim
| 0,03 - 0,06 |
|
Ceftriaxon
| 0,06 |
Vor dem Hintergrund der Verbreitung von Pneumokokken mit verminderter Penicillinempfindlichkeit stellt sich für den behandelnden Arzt noch stärker als früher die Frage, ob und wenn ja, welche β-Lactam-Antibiotika noch zur Behandlung von Infektionen mit diesen Stämmen verwendet werden können. Ihre Eignung für die Therapie hängt von den spezifischen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften ab.
Die Pharmakodynamik (PD) beschreibt die Wechselwirkung zwischen dem Antibiotikum und den Rezeptoren, den Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs), in der Bakterienzelle. Ein wichtiger pharmakodynamischer Parameter ist die minimale Hemmkonzentration (MHK) des Erregers gegenüber einem Antibiotikum. Unter der MHK versteht man diejenige Konzentration eines Antibiotikums, bei dem im In-vitro-Empfindlichkeitstest kein sichtbares Wachstum mehr erkennbar ist. Während in Anwesenheit einer Konzentration des Antibiotikums, die der MHK entspricht, die Vermehrung der Bakterien gehemmt wird (bakteriostatischer Effekt), wird ein bakterizider Effekt (Reduktion der Keimzahl um 99,9 %) bereits annähernd in Gegenwart von Konzentrationen des β-Lactam-Antibiotikums erreicht, die 1 bis 2 Titerstufen oberhalb der MHK liegen, d. h. dass mit noch höheren Konzentrationen keine noch stärkere Abtötung der Bakterien erfolgt.
In vivo hängt die Pharmakodynamik von der Pharmakokinetik (PK) des Antibiotikums ab. Zur Beschreibung werden verschiedene Modelle herangezogen, in denen ein Bezug zwischen pharmakokinetischen Parametern und der Empfindlichkeit (MHK) des Erregers hergestellt wird.
Dieser Bezug konnte sowohl in vitro, in tierexperimentellen Studien sowie bereits in Studien bei Patienten gezeigt werden. Diese Untersuchungen haben ergeben, dass eine adäquate klinische und mikrobiologische Wirksamkeit erzielt wurde, wenn der freie, d. h. nicht an Plasmaproteine gebundene Anteil des Wirkstoffs wenigstens 40 bis 50 % der Zeit des Dosierungsintervalls oberhalb der MHK des Erregers liegt [3]
[4]
[5]
[6].
Es ergibt sich somit die Frage, welche β-Lactam-Antibiotika diese Bedingung erfüllen. In Tab. [3] sind die für erwachsene Patienten gültigen Standarddosierungen einiger oraler und parenteraler β-Lactam-Antibiotika sowie Daten zur Empfindlichkeit (MHK90-Werte) von S. pneumoniae gegenüber diesen Wirkstoffen dargestellt [17]
[18]. Außerdem zeigt die Tabelle die aus den Standarddosierungen abgeleiteten PK/PD (pharmakokinetischen/pharmakodynamischen)-Grenzwerte. Der PK/PD Grenzwert ist die niedrigste Konzentration an freiem Wirkstoff im Plasma, bei der die Bedingung, dass 40 bis 50 % der Zeit des Dosierungsintervalls oberhalb der MHK des Erregers liegen, erfüllt ist. Für Amoxicillin in der Standarddosierung von 3mal täglich 500 mg errechnet sich ein PK/PD-Grenzwert von 2 mg/L, weil der Grenzwert von der Plasmakonzentration über die Dauer von 3,3 Stunden (entsprechend 41 % der Dauer des Dosierungsintervalls) überschritten wird. Bei Infektionen mit Erregern, deren MHK-Werte unterhalb des PK/PD-Grenzwertes von 2 mg/L liegen, ist im Allgemeinen ein Therapieerfolg zu erwarten. PK/PD-Grenzwerte gelten nur für Kompartimente, in denen Konzentrationen ähnlich wie im Serum erreicht werden. Der in Tab. [3] für Ceftriaxon gezeigte PK/PD-Grenzwert besitzt nur für „Nicht-Meningitis-Erreger” Gültigkeit, da aufgrund der vergleichsweise schlechten Penetration von β-Lactamen in den Liquor bei der Pneumokokken-Meningitis von einem höheren PK/PD-Grenzwert ausgegangen werden muss.
Tab. 3 PK/PD-Grenzwerte mit Bezug zu den Standarddosierungen bestimmter β-Lactam-Antibiotika und der In-vitro-Empfindlichkeit von S. pneumoniae (mod. nach [17]
[18])
| Antibiotikum | Dosierung bei Erwachsenen | PK/PD-Grenzwert | MHK90-Werte* von S. pneumoniae |
| | | Penicillin-sensibel (n = 732) | Penicillin-intermediär (n = 254) | Penicillin-resistent (n = 480) | alle Stämme (n = 1 466) |
| | | MHK ≤ 0,06 mg/L | MHK 0,125 - 1 mg/L | MHK ≥ 2 mg/L | |
|
Amoxicillin (oral)
| 3 × 500 mg/Tag | 2 |
0,03**
|
1
| 4 |
2
|
|
Amoxicillin/Clavulansäure (oral)
| 3 × 500/125 mg/Tag | 2 |
0,03
|
1
| 4 |
2
|
|
Amoxicillin/Clavulansäure (oral)
| 2 × 875/125 mg/Tag | 2 |
0,03
|
1
| 4 |
2
|
|
Cefaclor (oral)
| 3 × 500 mg/Tag | 0,5 | 1 | 32 | > 64 | > 64 |
|
Cefuroxim-axetil (oral)
| 2 × 500 mg/Tag | 1 |
0,12
| 4 | 8 | 8 |
|
Cefixim (oral)
| 1 × 400 mg/Tag | 0,5 |
≤ 0,5
| 16 | 64 | 32 |
|
Loracarbef (oral)
| 2 × 400 mg/Tag | 0,5 | 2 | 64 | > 64 | > 64 |
|
Cefuroxim (i. v.)
| 3 × 750 mg/Tag | 4 |
0,12
|
4
| 8 | 8 |
|
Ceftriaxon (i. v.)
| 1 × 1 g/Tag | 2*** |
0,06
|
0,5
|
2
|
2
|
| ***Unter dem MHK90-Wert eines Antibiotikums versteht man diejenige Konzentration einer Verdünnungsreihe, bei der 90 % der Stämme eines Untersuchungskollektivs gehemmt werden.***fett: MHK90-Wert ≤ PK/PD Grenzwert***Grenzwerte nur für Nicht-Meningitis-Erreger |
Wie aus Tab. [3] ersichtlich ist, sind Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, Cefuroxim-axetil, Cefixim, Cefuroxim i. v. und Ceftriaxon gut wirksam gegen Penicillin-sensible Pneumokokken. Die MHK90-Werte (Definition siehe Fußnote in Tab. [3]) der meisten β-Lactame liegen unterhalb des jeweiligen PK/PD-Grenzwertes. Eine hohe klinische Wirksamkeit ist deshalb zu erwarten. Im Vergleich zu den übrigen β-Lactam-Antibiotika ist bei Cefaclor und Loracarbef gegenüber Penicillin-sensiblen Pneumokokken von einer geringeren Wirksamkeit auszugehen. Bei den Penicillin-intermediären Stämmen ist von den genannten Antibiotika in den angegebenen Dosierungen nur noch bei Anwendung von Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, Cefuroxim i. v. und Ceftriaxon eine ausreichende Wirksamkeit zu erwarten. Bei Penicillin-resistenten Stämmen ist nur noch von einer ausreichenden Wirkung bei Ceftriaxon auszugehen. Ceftriaxon verfügt über eine hohe In-vitro-Aktivität gegenüber Pneumokokken in Verbindung mit einer günstigen Pharmakokinetik. Die nach Applikation von 1 g am Ende des Dosierungsintervalls beim Erwachsenen gemessene freie, d. h. nicht an Plasmaproteine gebundene Konzentration des Wirkstoffs beträgt ca. 1 mg/L [22]. Diese Konzentration liegt nicht nur oberhalb der MHK-Werte Penicillin-sensibler und Penicillin-intermediärer, sondern auch von ca. 90 % der Penicillin-resistenten Stämme.
Ergebnisse aus diesen Modellen bedürfen der klinischen Überprüfung. So hat eine spanische Arbeitsgruppe in einer klinischen Studie an Patienten (n = 116) mit ambulant erworbener Pneumokokken-Pneumonie gezeigt, dass die Behandlungsergebnisse unabhängig von der Penicillinempfindlichkeit der isolierten Stämme mit Ceftriaxon 1 g alle 24 h und Amoxicillin/Clavulansäure 2,2 g alle 8 Stunden klinisch und bakteriologisch äquivalent waren. Die Erfolgraten betrugen 91 % in der Ceftriaxon- und 89 % in der Amoxicillin/Clavulansäure-Gruppe. Beide Regime erwiesen sich zudem als gut wirksam bei Patienten mit Stämmen, die erhöhte MHK-Werte gegenüber Penicillin zeigten. Bei 10 von 11 Patienten mit Penicillin-intermediären Stämmen (MHK ≥ 0,12 - 1 mg/L) bzw. bei 8 von 10 Patienten mit Penicillin-resistenten Stämmen (MHK von 2 mg/L) kam es zu einem Behandlungserfolg. Die Autoren schließen aus ihren Ergebnissen, dass man mit beiden Antibiotikaregimen Pneumokokkenstämme mit MHK-Werten gegenüber Penicillin von bis zu 4 mg/L mit guter Aussicht auf Erfolg behandeln kann [29].
Schlussfolgerung
Schlussfolgerung
Vor dem Hintergrund der auch in Deutschland stetig zunehmenden Penicillin- und/oder Makrolidresistenz bei Pneumokokken wird die Auswahl eines Antibiotikums für die (kalkulierte) Therapie zunehmend schwieriger. Kalkulierte Therapie bedeutet, dass bei der Auswahl eines geeigneten Antibiotikums das mögliche Erregerspektrum der zu behandelnden Infektion, die derzeitige Resistenzsituation, die In-vitro-Aktivität, die Pharmakokinetik, die Infektlokalisation sowie seine Verträglichkeit berücksichtigt werden müssen. Aus pharmakologischer Sicht sind nicht nur die Unterschiede zwischen den Antibiotikaklassen, sondern auch wesentliche Unterschiede zwischen Antibiotika derselben Klasse zu beachten. Daher dürfen bei der Behandlung von Infektionen, bei denen Pneumokokken mit verminderter Penicillinempfindlichkeit nicht auszuschließen sind, nur solche β-Lactam-Antibiotika zur Anwendung kommen, die aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften (d. h. hohe In-vitro-Aktivität, günstige Pharmakokinetik) eine hohe Therapiesicherheit bieten [12].
Im stationären Bereich bieten sich parenteral applizierbare Cephalosporine mit langer Halbwertszeit wie z. B. Ceftriaxon an. Sie verfügen zudem über eine gute In-vitro-Aktivität gegenüber Gram-negativen Spezies, so dass Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis und die oftmals bei Patienten mit Risikofaktoren (strukturelle Lungenerkrankung, häufige antimikrobielle Therapie bzw. Hospitalisationen in der Vergangenheit) auftretenden Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae) zusätzlich erfasst werden. Auch in der ambulanten Medizin gewinnen diese Antibiotika zunehmend an Bedeutung, da heute dort auch häufiger schwere Infektionen behandelt werden.
