Die vollständige Tumorresektion (R0-Resektion)
ist derzeit die einzige therapeutische Modalität mit Aussicht
auf Heilung eines Pankreaskarzinoms. Es werden jedoch nicht alle
Patienten mit primär resektablen Pankreaskarzinomen der
Laparotomie zugeführt, und von den laparotomierten werden
wiederum nur ca. 75 % der Tumoren reseziert [9]. Aktuell wird in der chirurgischen Literatur
neben der Wertigkeit der Laparoskopie für die Indikationsstellung
auch das Ausmaß der Resektion - pyloruserhaltend
oder magenresezierend - sowie der Umfang der Lymphknotenresektion
intensiv diskutiert.
Duodenopankreatektomie: pyloruserhaltend vs. klassisch
(inklusive distale Magenresektion)
Duodenopankreatektomie: pyloruserhaltend vs. klassisch
(inklusive distale Magenresektion)
Während für Pankreaskarzinome mit Infiltration
der Pars I des Duodenums die distale Magenresektion gefordert werden
muss, gibt es in der Literatur keine Daten, welche einen onkologischen Vorteil
der ausgedehnteren Magenresektion bei Pankreaskarzinomen ohne diese
Infiltration belegen. Für die meisten Patienten mit Pankreaskarzinomen
gilt daher, dass eine pyloruserhaltende Duodenopankreatektomie aus
onkologischer Sicht keine Nachteile mit sich bringt. Auch bezüglich
perioperativer Morbidität und Letalität (< 5 %)
war in retrospektiven Analysen kein Unterschied zwischen einer pyloruserhaltenden
und einer klassichen Duodenopankreatektomie zu finden [7]
[22].
Die Operationszeiten sind jedoch bei der pyloruserhaltenden Operation häufig
kürzer. Die Lebensqualität bezüglich
gastrointestinaler Symptome im postoperativen Verlauf wird kontrovers
diskutiert. Sie scheint nach pyloruserhaltender Resektion langfristig jedoch
besser zu sein. Patienten nach pyloruserhaltender Duodenopankreatektomie
klagen jedoch postoperativ häufiger über eine
verzögerte Magenentleerung, die gelegentlich zu einem verlängerten
Krankenhausaufenthalt führt [22].
Ausmaß der Lymphadenektomie
Ausmaß der Lymphadenektomie
Zum Zeitpunkt der klinischen Präsentation haben ca.
50 % der Patienten mit Pankreaskarzinomen Lymphknotenmetastasen
entlang der Milzarterie, 35 % am Pankreasunterrand
und 25 % entlang des Truncus coeliacus oder interaortokaval.
Unter kurativem Anspruch durchgeführte Resektionen beinhalten
daher notwendigerweise eine ausgedehnte Lymphadenektomie im Ligamentum
hepatoduodenale, entlang des Truncus coeliacus sowie des Pankreasober-
und -unterrandes und interaortokaval (Abb. [1]
).
Abb. 1 Operationssitus nach partieller
Duodenopankreatektomie (Whipple-Operation) mit kompletter auch interaortokavaler
Lymphknotendissektion vor der Rekonstruktion.
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kurzgefasst: Aus onkologischer
Sicht ergeben sich für die klassische Duodenopankreatektomie
mit distaler Magenresektion (Whipple-Operation) keine Unterschiede
im Vergleich zur pyloruserhaltenden Resektion. Langfristig scheint
die Lebensqualität hinsichtlich gastrointestinaler Symptome
bei Pyloruserhalt besser, postoperativ besteht jedoch eine höhere
Rate an Magenentleerungsstörungen.
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Erweiterte Resektionen und palliative Duodenopankreatektomie
Erweiterte Resektionen und palliative Duodenopankreatektomie
Eine tumoröse oder entzündliche Infiltration
von Pankreaskarzinomen in die Pfortader lässt sich häufig
erst intraoperativ beim Versuch der Untertunnelung des Pankreas
auf der Pfortaderachse feststellen. Bei ansonsten gegebener Resektabilität
des Tumors stellt sich in diesen Situationen die Frage einer zusätzlichen Pfortaderresektion
mit Ersatz durch Venen oder alloplastische Materialien. In der neueren
chirurgischen Literatur sind diese zusätzlichen Venenresektionen
im Vergleich zur Standardduodenopankreatektomie nicht mit einer
erhöhten postoperativen Morbidität und Mortalität
behaftet [20]. Dennoch darf nicht übersehen
werden, dass Patienten, bei denen eine Pfortadervenenresektion erforderlich
wird, in der Regel Tumoren in den fortgeschrittenen Stadien III
und IV haben, so dass auch eine ausgedehnte Resektion in der Regel
keine komplette Tumorfreiheit gewähren kann. Neuere neoadjuvante
Protokolle können in diesen Fällen möglicherweise
ein präoperatives Downstaging von Tumoren erzielen und
so Patienten mit fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen in ein resektables
Stadium bringen.
Wie oben erwähnt, hat die Mehrzahl der Patienten mit
Pankreaskarzinomen zum Zeitpunkt der Präsentation bereits
ein lokal nicht mehr kurables Stadium erreicht. Viele dieser Patienten klagen über
symptomatische Magenausgangsstenosen oder Gallengangskompressionen
und erfordern für diese Symptomatik eine operative Therapie.
Neben den verschiedenen Bypassverfahren (Gastroenterostomie und
Hepatikojejunostomie) steht für diese Patienten eine palliative
Duodenopankreatektomie zur Verfügung. Da diese in erfahrenen
Zentren mit einer Letalität von unter 10 % durchgeführt
werden kann, scheint es erforderlich, prospektive Studien zur Überprüfung
des medianen Überlebens, aber auch der nach endoskopischer
Stenteinlage oder Bypass-Operation beschriebenen wiederholten Abflussbehinderungen
durchzuführen [12].
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kurzgefasst: Die tumoröse
oder entzündliche Infiltration der Pfortader ist keine
prinzipielle Kontraindikation für die Duodenopankreatektomie.
Die Resektion mit Gefäßersatz ist gegenüber
Standardoperationen nicht mit einer höheren postoperativen
Morbidität oder Mortalität behaftet.
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Lebensqualität nach Pankreasresektion
Lebensqualität nach Pankreasresektion
Innerhalb der letzten Jahre wurden mehrere Untersuchungen zur Lebensqualität
nach Duodenopankreatektomie veröffentlicht. Verglichen
wurden somatische, psychologische und soziale Parameter der Lebensqualität
bei pankreatektomierten Patienten im Vergleich zu Patienten, welche
sich einer laparoskopischen Cholezystektomie unterzogen hatten.
Es fand sich nur ein marginaler, nicht signifikanter Vorteil für
die somatischen und psychologischen Lebensqualitätsparameter
bei den cholezystektomierten Patienten bei gleicher sozialer Lebensqualität [14]
.
Palliative endoskopische Maßnahmen
Palliative endoskopische Maßnahmen
Bei erkennbar nicht resektablen Tumoren und fehlender Duodenalstenose
besteht eine Indikation zur endoskopischen Stenteinlage, bei gleichzeitiger
Magenentleerungsstörung zur Doppelbypass-Operation (Biliodigestive
Anastomose und Gastroenterostomie). Liegt die Lebenserwartung über
3 Monaten sollte die Einlage eines Metallgitterstents erwogen werden,
anderenfalls werden planmäßige Stentwechsel alle
3 Monate empfohlen [4]
[21].
Neoadjuvante, adjuvante, und multimodale Therapiekonzepte
Neoadjuvante, adjuvante, und multimodale Therapiekonzepte
Zum Zeitpunkt der klinischen Präsentation haben bis
zu 50 % der Pankreaskarziome regionale und ca.
20 % entfernte Lymphknotenmetastasen. Zusätzlich
haben zwei von drei Patienten (z. T. klinisch okkult) Lebermetastasen
und 70 % Infiltrationen der nervalen Plexus. Daraus
folgt, dass bei nahezu 70 % aller Patienten eine alleinige
operative Therapie keine Heilung ermöglicht [17]
[23].
Aus diesem biologischen Verhalten der Pankreaskarzinome wurden eine
Vielzahl von adjuvanten und neoadjuvanten Therapiekonzepten entwickelt,
welche im Folgenden diskutiert werden.
Neoadjuvante Therapie
Die Ergebnisse der neoadjuvanten Therapie bei Patienten mit lokal
weit fortgeschrittenen Tumoren und primärer Irresektabilität sind
bislang eher ernüchternd. Die Quote der Patienten, die
durch Radiochemotherapie in eine resektable Situation überführt
werden, liegt mit den bisher getesteten Schemata (5-FU basiert)
um 15 % [2]
[8]. Dass neoadjuvante Konzepte tumorbiologisch
dennoch Sinn machen, zeigen Studien in welchen durch eine präoperative Radiochemotherapie
die Rate der tumorinfiltrierten Resektionsränder von 44,7 % auf
7,5 % gesenkt werden konnte [19].
Adjuvante Therapie
Einen signifikanten Überlebensvorteil bei postoperativer
Radiochemotherapie (40 Gy + 5-Fluoruracil [FU])
zeigt die Studie der Gastrointestinal-Tumor-Study-Group, mit einem
medianen Überleben von 20 versus 11 Monaten und einem 5-Jahresüberleben
von 20 % versus 5 % für
die Therapiegruppe [10]. Demgegenüber
zeigt die EORCT-Studie mit postoperativer Radiochemotherapie mit
40 Gy und 5-FU keinen Überlebensvorteil [15]. Die 4-armige randomisierte Multizenterstudie
der European Study Group of Pancreatic Cancer (ESPAC) zeigte im
Vergleich von postoperativer Radiochemotherapie (40 Gy
und 5-FU), 6-monatiger Chemotherapie (5-FU + Leukoverin),
Kombination von postoperativer Radiochemotherapie sowie 6 Zyklen
Chemotherapie und deren Kontrollgruppe keinen Vorteil für
die Radiochemotherapie, aber einen Überlebensvorteil für
die reine Chemotherapiegruppe gegenüber der Kontrollgruppe
(19,7 versus 14 Monate). Für die Patienten mit Radiochemotherapie
und nachfolgender Chemotherapie ergab sich wiederum kein Überlebensvorteil,
so dass in der Zusammenfassung kein Überlebensvorteil einer
adjuvanten Radiochemotherapie gezeigt werden kann [18], es besteht ein Hinweis auf einen Überlebensvorteil
durch adjuvante Chemotherapie, wobei hierzu weitere Studien wie
die initialisierte ESPAC-3-Studie notwendig sind. Hier wird die
Kombination von 5-FU plus Leukoverin mit Gemcitabin bzw. Kontrolle
verglichen [11]. Für eine
regionale adjuvante Chemotherapie bei ausgedehnt radikaler Resektion
sowie intraoperative Radiotherapie liegen noch keine ausreichenden
Daten vor, Studien hierzu sind aktuell initialisiert (ESPAC-2) [3].
Palliative Chemotherapie
Ziel der Chemotherapie ist in erster Linie eine Verbesserung
der Lebensqualität durch Verzögerung der Tumorprogression
und möglichst Tumorrückbildung. Mit allen bisher
getesteten Schemata liegt die Regressionsrate jedoch durchweg unter
15 %. Eine Vielzahl von Studien (zumeist 5-FU/Folinsäure-basierte
Kombinationen) erzielte jedoch eine klinische Besserung insbesondere im
Bereich der Schmerzsymptomatik [1].
Neuere Entwicklungen wie das Deoxycytidinanalogon Gemcitabin
zeigen im Vergleich zu 5-FU eine deutliche klinische Besserung (24 % vs.
4,8 %) mit einer Steigerung des 1-Jahresüberlebens von
2 % auf 18 % [5]. Aufgrund der geringen Toxizität
von Gemcitabin sind aktuell Kombinationsstudien mit anderen Substanzen
wie 5-FU, Epirubicin oder Cisplatin in Gange, ebenso wie Radiochemotherapie-Konzepte
unter Einbeziehung von Gemcitabin als Radiosensitizer. Aussagefähige
Ergebnisse hierzu liegen noch nicht vor.
Neue Therapieansätze
Neue Therapieansätze
Erste experimentelle Daten liegen zur Wirksamkeit des Angiogenese-Inhibitor
TNP 470 vor, der in einer hohen Konzentration die Proliferation
und Lebensfähigkeit von humanen Pankreaskarzinomzellen
hemmen kann und im Tiermodell zu einem geringeren Tumorwachstum
und einer niedrigeren Metastasierungsrate führt [13]. Ein weiterer Ansatzpunkt ist
die Gabe eines anti-HER2-Antikörpers (Herceptin) da nachgewiesenermaßen das
Onkogen HER2/neu in Pankreaskarzinomen überexprimiert ist.
Sowohl in vitro als auch in Tierversuchen konnte eine relevante
Wachstumshemmung aber nur für HER2/neu exprimierende
Zelllinien gezeigt werden [6]. Darüber
hinaus gibt es erste Versuche mit Stimulation von Lymphoblastenzelllinien
durch Vakzinierung zur Induktion einer antigenspezifischen zytotoxischen
T-Zell-Antwort in vitro und in vivo [16].
Inwiefern diese experimentellen Ansätze Eingang in die
Klinik finden, muss durch zukünftige Studien erarbeitet
werden.
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kurzgefasst: Die neoadjuvante
Radiochemotherapie reduziert die Rate tumorinfiltrierter Resektionsränder.
Die adjuvante Radiochemotherapie bringt für den Patienten keinen Überlebensvorteil
im Vergleich zur adjuvanten Chemotherapie. Die palliative Chemotherapie
führt zu einer klinischen Besserung und Erhöhung
des 1-Jahres-überlebens.
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Autorenerklärung: Die Autoren
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