Gibt es differenzialtherapeutische Unterschiede?

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Zusammenfassung

Nur für die neurohumoral wirksamen ACE-Hemmer und Beta-Blocker haben mehrere randomisierte kontrollierte klinische Studien eine Verbesserung der Symptomatik und ein verlängertes Überleben chronisch herzinsuffizienter Patienten belegt. Dabei sollte die Therapie mit Beta-Blockern bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion niedrig dosiert begonnen werden, um dann über mehrere Wochen bis Monate bis zur Zieldosis auftitriert zu werden. Bevor allerdings eine Therapie initiiert wird, sollte sichergestellt sein, dass die Patienten seit mindestens zwei Wochen stabil sind, eine vollständige Basistherapie (ACE-Hemmer, Diuretika, gegebenenfalls Digitalis bzw. Aldactone) erhalten und kein akut gesteigerter Diuretika-Verbrauch vorliegt. Bisher wurde die symptom- und überlebensverlängernde Wirkung der Therapie mit Beta-Rezeptorenblockern bei chronisch herzinsuffizienten Patienten nur für die β₁-selektiven Antagonisten Metoprolol und Bisoprolol sowie für den nichtselektiven Beta-Rezeptorantagonisten Carvedilol nachgewiesen. Der Nutzen einer zusätzlichen Beta-Blocker-Therapie betrifft insbesondere Patienten mit Diabetes mellitus. Nicht eingesetzt werden sollten die Substanzen bei Patienten mit Asthma bronchiale, Erkrankungen des Sinusknotens, höhergradigen AV-Blockierungen, fortgeschrittener arterieller Verschlusskrankheit und hypotonen Blutdruckwerten unter 100 mmHg.

Summary

Increasing evidence has been provided by numerous studies that modulation of the neurohumoral system leads to improvement in symptoms and prognosis in patients with chronic heart failure. This has been demonstrated for the use of ACE-inhibitors as well of beta-adrenoceptor-blockers. Both β₁-selective antagonists (metoprolol, bisoprolol) as well as the non selective beta-blocker carvedilol showed beneficial effects on symptoms and prognosis in placebo controlled randomized trials. Beta-blocker therapy should be started at very low doses. Initial doses are often doubled during the second week, which subsequent titration at intervals of two weeks or longer; several months may be required to achieve the maximal tolerated doses in patients with previous decompensation. Before starting beta-blocker therapy, patients should be on ACE-inhibitors and diuretics for at least two weeks stable. A common reason for limiting dose escalation is bradycardia and a heart rate bellow 60 beats per minute. The main contraindications are bronchospasm and bradycardia. Especially in patients with diabetes mellitus Beta-blocker treatment most effectively improve symptoms and prognosis.

Key Words

beta-adrenoceptor-blocker - chronic heart failure - non selectiv beta-blocker - β₁-selective beta-blocker

Bei herzinsuffizienten Menschen findet sich eine permanente Aktivierung des sympathoadrenergen Systems. Diese trägt dazu bei, die Herz-Kreislauf-Funktion aufrechtzuerhalten und führt selbst unter Ruhebedingungen zu einer erhöhten Herzfrequenz. Die zirkulierenden Katecholaminspiegel bedingen langfristig eine Schädigung des Myokards selbst und korrelieren mit einer ungünstigen Prognose der Patienten.

Beta-Rezeptoren-Blockade - Warum?

Beta-Rezeptoren koppeln über stimulierende (G_s) und inhibierende (G_i) G-Proteine an ihr Effektorsystem, die Adenylatcyclase [Abb. 1]. Die Folge ist ein Anstieg des intrazellulären cAMPs - ein so genannter „second messenger”, der positiv inotrop und chronotrop wirkt und das Zellwachstum stimuliert. Werden die Beta-Adrenozeptoren permanent stimuliert, führt dies zu einer Down-Regulation der β₁-Rezeptoren und damit zu einem veränderten Verhältnis von β₁- zu β₂-Rezeptoren (nicht-insuffizientes Myokard 70-80/ 30-20 β₁/β₂) [6]. Es gibt Hinweise, dass am menschlichen Myokard auch β₃-Rezeptoren exprimiert werden und über inhibierende G-Proteine einen gegenregulatorischen Effekt haben. Auch ein β₄-Rezeptor - wahrscheinlich ein atypischer Funktionszustand des β₁-Rezeptors - wird aufgrund funktioneller Untersuchungen - vermutet [7] [8] [18].

Die permanente Stimulation des Beta-Adrenozeptor-Adenylatcyclase-Systems wirkt direkt kardiotoxisch. Transgene Mäuse, die eine Überexpression des menschlichen β₁-Adrenozeptors [13] [23] oder von G_αs [17] bzw. G_αq [12] zeigten, entwickelten einen kardiomyopathischen Phänotyp mit Dilatation der Herzhöhlen und einer systolischen Dysfunktion. Eine permanente G_αs-vermittelte Stimulation könnte möglicherweise zudem die Apoptose (programmierter Zelltod) initiieren. Dieser Effekt kann durch die Behandlung mit einem Beta-Blocker vollständig inhibiert werden [1].

Tierexperimentelle Untersuchungen belegen, dass eine permanente beta-adrenerge Stimulation ungünstige Auswirkungen auf Funktion und Geometrie der Herzhöhlen hat und erklären die deletäre Wirkung auf Symptomatik und Prognose herzinsuffizienter Patienten. Diese Überlegungen machen auch verständlich, warum Beta-Rezeptoren mit agonistischer Aktivität, also mit einer gering stimulierenden Wirkung am Beta-Adrenozeptor-Adenylatcyclase-System (z.B. Xamoterol, 5) die Prognose herzinsuffizienter Patienten ungünstig beeinflussen können. Beta-Rezeptorblocker mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität (ISA) sollten daher nicht verwendet werden.

Bei Herzinsuffizienten ist die Signaltransduktion des Beta-Adrenozeptor-Adenylatcyclase-Systems gestört. Ursache dafür ist

• die Reduktion der β₁-Rezeptoren

• eine Desensibilisierung der β₂-Rezeptoren

• eine Zunahme der inhibierenden G-Proteine

• eine Hochregulation der Beta-Adrenozeptorkinase (βARK).

Möglicherweise ist daran auch eine Verminderung des Adenylatcyclasesystems selbst beteiligt [6] [25] [26]. Am ventrikulären Myokard korreliert die Abnahme der Rezeptoren mit einer verminderten - über den Beta-Adrenozeptor vermittelten - Stimulation der Kontraktionskraft [6] [25] [24].

Drei Generationen von Beta-Rezeptoren-Blockern

Zu unterscheiden sind Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, die sowohl β₁- als auch β₂-Rezeptoren inhibieren (nichtselektive Beta-Blocker, z.B. Propanolol), β₁-selektive Beta-Adrenozeptor-Antagonisten (z.B. Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol) und Beta-Adrenozeptor-Blocker mit zusätzlicher vasodilatierender Wirkkomponente - beispielsweise über eine α₁-blockierende Wirkung (z.B. Carvedilol, nichtselektive Beta-Blocker und Alpha-Blocker) oder aber über die Freisetzung von zusätzlichem Stickstoffmonoxid (z.B. Nebivolol, β₁-selektiv und Verbesserung der Kopplung der eNOS). [Abbildung 2] gibt die β₁-Selektivität am menschlichen ventrikulären Herzmuskelgewebe wieder [8] [9] [22].

Metoprolol besitzt eine ausgeprägte invers agonistische Aktivität. Fehlt diese - und ist damit der kardiodepressive Effekt gering -, könnte dies möglicherweise in der Initiierungsphase der Beta-Blocker-Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion günstig sein. In der Langzeittherapie zeigten jedoch sowohl Substanzen mit starkem (z.B. Metoprolol) wie auch Substanzen mit schwach ausgeprägtem inversen Agonismus (z.B. Carvedilol) günstige Auswirkungen auf Belastbarkeit und Prognose.

Start der Beta-Blocker- Therapie

Da das insuffiziente Herz von der adrenergen Stimulation abhängt und ein erhöhter peripherer Widerstand vorliegt, kann die akute Gabe von Beta-Blockern zu einer Verminderung der Herzauswurfleistung und damit zu einer Intoleranz gegenüber der Beta-Blocker-Therapie führen (Hypotonie, negative Inotropie etc.). β₁-selektive Antagonisten erlauben in dieser Situation die weitere Stimulation des Systems über β₂-Rezeptoren. Zudem bleibt die über den β₂-Rezeptor vermittelte periphere Vasodilatation (und die antiapoptotische Wirkung) erhalten [1]. Noch ausgeprägter dürfte dieser Effekt bei Substanzen der dritten Generation mit zusätzlicher vasodilatierender Wirkkomponente sein.

Unklar ist bisher, ob diese zusätzliche vasodilatierende Wirkkomponente die günstigen Langzeiteffekte der Therapie mit Beta-Adrenozeptor-Antagonisten auf Symptomatik und Prognose bei Patienten mit Herzinsuffizienz vorteilhaft beeinflussen kann. Klinische Studien belegen bislang keine Überlegenheit dieses theoretischen Wirkprofils: Die COMET[1]-Studie, die den β₁-selektiven Beta-Blocker Metoprolol mit Carvedilol vergleicht, wurde bisher zweimal verlängert. Ihre Ergebnisse werden anlässlich des „European Heart Congress 2003” in Wien vorgestellt werden.

Eine Therapie mit Beta-Adrenozeptor-Antagonisten sollte nur bei Patienten eingeleitet werden, die unter der Standardmedikation stabil sind. Initial sollte mit einer sehr niedrigen Dosierung (etwa ein Zehntel der Zieldosis) begonnen, die Dosis dann unter engmaschiger klinischer Kontrolle langsam - ungefähr in zwei- bis dreiwöchigem Abstand - gesteigert werden. Wichtig ist dies, da es initial zu einer Reduktion der Auswurffraktion und des Blutdrucks sowie zu einer Zunahme des enddiastolischen Ventrikeldrucks kommen kann.

Klinische Studien belegen, dass erst nach drei Monaten die Ejektionsfraktion zunimmt, der Blutdruck sich normalisiert und der enddiastolische Ventrikeldruck sinkt. Die Zieldosis sollte die in den großen klinischen Studien als lebensverlängernd nachgewiesene hohe Dosierung sein [6] [16]. Tritt eine zunehmende Bradykardie oder eine symptomatische Hypotonie auf, kann eine Dosisreduktion notwendig werden. Andere Ursachen, wie eine beginnende Infektion, die mangelnde Therapietreue der Patienten oder Elektrolyt-Entgleisungen, sollten stets ausgeschlossen sein.

Initial auftretende Nebenwirkungen sollten möglichst nicht zum Therapieabbruch, sondern nur zu einer besonders langsamen und vorsichtigen Dosisanpassung führen. Oft ist es durch die Erhöhung der Diuretika-Medikation und/oder eine Reduktion der ACE-Hemmer-Medikation möglich, die Beta-Blocker-Therapie fortzuführen. Zudem sollte der Patient wissen, dass eine symptomatische Besserung erst nach mehreren Monaten der Therapie zu erwarten ist.

Prognose und Symptomatik verbessern

Die prognoseverbessernde Wirkung der Beta-Blockade ist bisher nur in den hohen, in Studien geprüften Dosierungen belegt [Tab. 2]. Im Vergleich zu Plazebo beträgt der relative Anstieg der Auswurffraktion im Mittel 30 % der Ausgangswerte (etwa 8 % absolut). Die Risikoreduktion betrug in den US-amerikanischen Carvedilolstudien absolut 4,6 % (relativ -65 %), in der MERIT-HF[2]-Studie 3,8 % (-34 %) und in der CIBIS-II[3]-Studie 5,5 % (-32 %) [2] [3] [6] [14] [16] [20] [21] [27].

Diese günstigen Effekte korrelieren mit der verabreichten Dosis und dem Ausmaß der Herzfrequenzreduktion (als Messparameter der neurohumoralen Aktivität). Es gibt aber weder eine pathophysiologische Rationale noch klinische Daten, die eine Schrittmacherimplantation ausschließlich mit dem Ziel einer höher titrierten Beta-Blocker-Medikation sinnvoll erscheinen lassen.

Bei einem Drittel der Patienten kommt es zu keiner relevanten Änderung der Auswurffraktion. Solche Patienten haben möglicherweise eine ungünstigere Prognose.

Die günstigen Wirkungen sind sowohl mit β₁-selektiven Beta-Adrenozeptor-Antagonisten (Metoprolol, Bisoprolol) wie auch mit dem nichtselektiven Beta-Adrenozeptor-Antagonisten Carvedilol nachgewiesen worden. Dass es sich dabei aber nicht um einen Klasseneffekt handelt, zeigen die Ergebnisse der jüngsten Untersuchungen mit Bucindolol [4]: Die BEST[4]-Studie wurde wegen fehlendem Nutzen vorzeitig beendet. Eine mögliche Ursache dafür könnte in einer intrinsischen sympathomimetischen Aktivität dieses Beta-Rezeptorblockers liegen - er zeigt also möglicherweise eine Eigenstimulation des Rezeptorsystems [8] [19]. Seit den Untersuchungen mit Xamoterol weiß man, dass diese Eigenschaft bei Beta-Blockern unerwünscht ist und sogar den gegenteiligen Effekt zur Folge haben kann.

Die Auswahl der Patienten

Patienten mit einer Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium II-IV, die bereits eine vollständige Basistherapie mit Diuretikum, ACE-Hemmer (gegebenenfalls zusätzlich Digitalis und Spironolacton) erhalten und keine Kontraindikationen gegen einen Beta-Blocker haben, sollten diesen auch erhalten. Dies gilt für Patienten mit ischämischer und dilatativer Kardiomyopathie.

Genauere Analysen der vorliegenden Studien haben ergeben, dass alle herzinsuffizienten Patienten von der Behandlung mit einem Beta-Blocker profitieren - unabhängig von ihrem Alter, dem Vorliegen eines Diabetes mellitus oder einer Niereninsuffizienz, der gleichzeitigen Therapie mit Amiodaron, Digitalis oder Aldosteron-Antagonisten (CIBIS II). Insbesondere gilt dies für Patienten mit Diabetes mellitus [14]. Damit wird diese frühere Kontraindikation zur Indikation für eine Beta-Blockade.

Obwohl für keinen anderen Partner in der Kombinationstherapie der chronischen Herzinsuffizienz die Datenlage so überzeugend ist wie für Beta-Blocker [Tab. 3], nehmen derzeit nur etwa 37 % der betroffenen Patienten diesen tatsächlich auch ein. Eine ernüchternde Zahl - vor allem vor dem Hintergrund, dass dies die Prognose der Patienten in NYHA-Stadium II und III (MERIT-HF, 20; CIBIS-II, 10) sowie bei Patienten mit schwerster Herzinsuffizienz NYHA IV (COPERNICUS[5]-Studie) deutlich verbessert. Wahrscheinlich haben auch Metoprolol und Bisoprolol einen lebensverlängernden Effekt im NYHA-Stadium IV, so die Ergebnisse der vorliegenden Subgruppenanalysen oder Metaanalysen. Prospektive Daten liegen aber nicht vor. Die Therapie mit Beta-Adrenozeptor-Antagonisten verlängert dabei nicht nur das Überleben, sondern verbessert auch signifikant die Symptomatik (z.B. Verminderung der Hospitalisierungsrate oder der Herzinsuffizienz-Symptome).

Die derzeit laufende SENIORS[6]-Studie untersucht den Einfluss einer zusätzlichen Beta-Blockade mit Nebivolol (β₁-selektiv mit vasodilatierender Wirkkomponente) im Vergleich zu Plazebo bezüglich Mortalität und Morbidität bei älteren Patienten (über 70 Jahre) mit Herzinsuffizienz. Bisher waren Ältere - und Frauen - nur anteilig in den großen kontrollierten Studien vertreten, obwohl sie aufgrund verschiedener Komorbiditäten häufig ein erhöhtes Risiko haben. Die Randomisierung von 2141 Patienten ist bereits abgeschlossen, und auf die Ergebnisse darf gespannt gewartet werden.

Kontraindikationen für eine Therapie mit Beta-Blockern bestehen bei Patienten mit Asthma bronchiale und bedeutender Atemwegsobstruktion (z.B. bei COPD). Dabei können Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) durchaus mit Beta-Blockern behandelt werden: Hierbei sind möglicherweise Substanzen mit hoher β₁-Selektivität zu bevorzugen - gegebenenfalls kann hier eine Kontrolle der Lungenfunktionsparameter unter Medikation bei der Auftitrierung helfen.

Da auch humanes Lungengewebe in hohem Maße β₁-Adrenozeptoren aufweist, sollte die Beurteilung verschiedener Beta-Blocker mit unterschiedlicher β₁-Selektivität vor allem hinsichtlich ihrer klinischen Effekte erfolgen. Zudem ist die bronchokonstruktive Wirkung eines Beta-Blockers bei COPD deutlich geringer als bei Asthma-Patienten. Es ist besser einen Therapieversuch vorzunehmen, als einem Patienten mit COPD und Herzinsuffizienz den symptom- und prognoseverbessernden Effekt der Beta-Blocker vorzuenthalten.

Bei Erkrankungen des Sinusknotens, höhergradigen AV-Blockierungen, arterieller Verschlusskrankheit und hypotonen Blutdruckwerten unter 100 mmHg sind Beta-Blocker kontraindiziert.

ACE-Hemmer und Beta-Blocker

Neben der ACE-Hemmer-Therapie ist die Beta-Blocker-Medikation die zweite Säule zur symptomatischen und prognostischen Verbesserung chronisch herzinsuffizienter Patienten. Derzeit gibt es keinen Grund, herzinsuffiziente Patienten, die effektiv mit Bisoprolol, Metoprolol oder Carvedilol (Zieldosis) behandelt werden, auf einen anderen Beta-Blocker umzustellen (COMET). Ob es besser ist, die Behandlung mit einem Beta-Blocker oder einem ACE-Hemmer zu beginnen, ist derzeit aber noch nicht klar.

In der CARMEN[7]-Studie wurde der Einfluss einer Kombination aus Beta-Blockade (mit Vasodilatation; Carvedilol) und ACE-Hemmung (Enalapril) im Vergleich zu der Gabe der Einzelsubstanzen auf das ventrikuläre Remodelling bei Herzinsuffizienz untersucht (NYHA I-III). Dabei zeigten nur Patienten, die einen Beta-Blocker erhielten, eine Reduktion des linksventrikulären enddiastolischen Volumenindex - und damit des Remodellings. Unter der Kombinationstherapie war dieser Effekt sogar hoch signifikant. Diese Ergebnisse bestätigen die gültigen Richtlinien zum Einsatz von Beta-Blockern und ACE-Hemmern [16]. Beta-Blocker sind demnach in der Kombinationstherapie der Herzinsuffizienz unverzichtbar - sie sind ein Muss!

Abb 1. Während β₁- und β₂-Adrenozeptoren über eine Stimulation bzw. Inhibition der Adenylatcyclase die zytoplasmatischen Konzentrationen des Botenstoffes cAMP regulieren, gibt es erste Hinweise, dass die Stimulation von β₃-Adrenozeptoren über die Aktivierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) zu einem Anstieg von Stickstoffmonoxid führt

Abb 2. Die β₁-Selektivität nimmt in der Reihe Bucindolol, Carvedilol, Metoprolol, Bisoprolol und Nebivolol signifikant zu

Abb 3. Nicht nur der nichtselektive Beta-Blocker Carvedilol reduziert - wie hier dargestellt - signifikant die Mortalität bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (COPERNICUS). Auch eine Behandlung mit den β₁-selektiven Beta-Blockern Bisoprolol (CIBIS-II-Studie) und Metoprolol (MERIT-HF-Studie) zeigt diesen Effekt

Tab 1. Wirkmechanismus der Therapie mit Beta-Adrenozeptor-Blockern

Schutz vor sympathoadrenerger Überstimulation (besonders β1-Rezeptor-Antagonismus) günstige Wirkung auf Remodelling, Myokardstruktur, Apoptose günstige Auswirkung einer verminderten Herzfrequenz (Kraft-Frequenz-Beziehung) antiischämische Eigenschaften (verminderter 02-Verbrauch) Regulation des Beta-Adrenozeptor-Adenylatcyclase-Systems (Beta-Rezeptor-Up-Regulation durch Metoprolol, Reduktion der Beta-ARK durch Carvedilol, Abnahme von Gi). Erneut nutzbare endogene kontraktile Reserve? Verbesserung der intrazellulären Kalzium-Regulation Reduktion des plötzlichen Herztodes (CIBIS II) Normalisierung der kardialen Genexpression

Tab 2. Studien zum Einsatz von Beta-Blockern bei chronischer Herzinsuffizienz

Studie	Substanz	primärer Endpunkt	Endpunkt erreicht	zusätzliche Endpunkte
MDC	Metoprolol	Mortalität; Morbidität	p = 0,058	Hospitalisierung (,)
Bucindolol MC	Bucindolol	EF - dosisabhängig	ja	linksventrikuläre Ejektionsfraktion (=)
CIBIS	Bisoprolol	Mortalität	nein	idiopathische dilatative Kardiomyopathie, verminderte Mortalität
MOCHA	Carvedilol	Submax Ex	nein	Mortalität und Hospitalisierung (,)
PRECISE	Carvedilol	Submax Ex	nein	Mortalität und Symptomatik (,)
mild Carvedilol	Carvedilol	Herzinsuffizienzprogression	ja	Hospitalisierung (,)
severe Carvedilol	Carvedilol	Lebensqualität	nein	Hospitalisierung (,)
ANZ carvedilol-I	Carvedilol	Submax Ex	nein	Remodelling (,)
ANZ carvedilol-II	Carvedilol	Mortalität; Morbidität	ja	Hospitalisierung (,)
CIBIS II	Bisoprolol	Mortalität	ja	Hospitalisierung(,)
MERIT-HF	Metoprolol	Mortalität	ja	Hospitalisierung (,)
COPERNICUS		Mortalität	ja	Risiko für Tod oder Hospitalisierung
BEST	Bucindolol	Mortalität	nein	Hospitalisierungsrate (=)

Tab 3. Deutsche Leitlinien: Therapie der Herzinsuffizienz

Beta-Blocker	Testdosis (mg)	Startdosis (mg/Tag)	Zieldosis (mg/Tag)
Metoprolol	10	2 x 10	2 x 100
Bisoprolol	1,25	1 x 1,25	1 x 10
Carvedilol	3,125	2 x 3,125	2 x 25
Dosisverdopplung alle 14 Tage

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1 carvedilol or metroprolol evaluation trial

2 metoprolol randomized intervention trial in congestive heart failure

3 cardiac insufficiency bisoprolol study

4 betablocker evaluation of survival trial

5 carvediolol prospective randomized cumulative survival trial

6 study of effects of nebivolol intervention on outcome and rehospitalization in seniors with heart failure

7 carvedilol ACE inhibitor remodeling mild heart failure evaluation

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