Einführung
Einführung
Asthma bronchiale ist eine chronisch entzündliche Atemwegserkrankung, charakterisiert durch eine Infiltration der Bronchialschleimhaut durch Entzündungszellen (Lymphozyten, eosinophile Granulozyten und Mastzellen), verbunden mit der Produktion verschiedener Mediatoren [1 ].
Unter den Mediatoren besitzen die Leukotriene eine starke bronchokonstriktorische und proinflammatorische Wirksamkeit, sie steigern die bronchiale Hyperreagibilität sowie die Mukussekretion und erhöhen die Gefäßpermeabilität [2 ]
[3 ].
Die über verschiedene Zwischenschritte aus der Arachidonsäure gebildeten Cysteinyl-Leukotriene (CystLT) binden an einen gemeinsamen Rezeptor, der als CystLT1 -Rezeptor bezeichnet wird [4 ]. Montelukast (Singulair®) ist als erster spezifischer CystLT1 -Rezeptorantagonist seit 1998 zur Behandlung des Asthma bronchiale in Deutschland im Handel (Herstellerangabe Fa. MSD Dieckmann, Haar).
In vielen Publikationen hat sich Montelukast als effektive Substanz zur Reduktion der asthmaassoziierten bronchialen Entzündung erwiesen [1 ]
[5 ]
[6 ]
[7 ].
In einer Voruntersuchung [8 ] konnten wir zeigen, dass eine Vormedikation mit dieser Substanzklasse einen relevanten Einfluss auf die inhalative bronchiale Allergenprovokation hat, die zur Abschätzung der klinischen Relevanz einer kutanen Sensibilisierung häufig unerlässlich ist. Bislang existieren keine Daten, die Auskunft über die erforderliche Absetzfrist vor Allergenprovokation geben.
Deshalb führten wir eine randomisierte Studie durch, in der der Einfluss einer Unterbrechung der Einnahme von Montelukast (1 bzw. 3 Tage) auf die inhalative bronchiale Allergenprovokation untersucht wurde. Es handelt sich um eine Fortsetzung der von uns bereits publizierten Untersuchung über Montelukast und inhalative Allergenprovokation [8 ], so dass auf Daten aus dieser Untersuchung zurückgegriffen wird.
Methode
Methode
Patienten
Die Untersuchung erfolgte an insgesamt 16 Probanden mit Asthma bronchiale in 2 Gruppen (randomisiert). Die Einschlusskriterien und die biometrischen Daten sind in Tab. [1 ] und [2 ] aufgeführt.
Tab 1 Begleitmedikation und Einschlusskriterien
Begleitmedikation Einschlusskriterien
erlaubt verboten
inhalative Kortikosteroide
orale Kortikosteroide FEV1 > 70 % des Sollwertes
kurzwirksame β-Mimetika
langwirksame β-Mimetika Vorliegen eines Asthma bronchiale mit
Anticholinergika
orale β-Mimetika Nachweis einer unspez. bronch. Hyperreagibilität
Theophyllin Alter > 18 Jahre
system. Antihistaminika Nachweis einer klinisch relevanten aktuellen
DNCG/Nedocromil Sensibilisierung mit perennialen oder
β-Blocker saisonalen Allergenen
Tab. 2 Basischarakteristika
Gruppe I Alter m/w FEV1 (%SW) BHR
1
19 w 90 38
2
27 m 87 9
3
30 m 78 140
4
40 w 116 70
5
37 m 80 50
6
40 m 70 10
7
26 w 102 160
8
51 w 118 240
MW
33,8 92,6 89,6
SD
10,2 17,7 82,4
Gruppe II
1
24 m 94 180
2
58 m 91 96
3
28 w 70 14
4
26 w 91 9
5
28 m 89 20
6
23 m 72 15
7
33 w 102 10
8
43 m 96 120
MW
32,9 88,1 58
SD
12,0 11,3 65,6
BHR (unspezifische bronchiale Hyperreagibilität) Angegeben als PD20
Histamin in µg intrabronchial deponierter Histaminmasse
Untersuchungsablauf
Nach Abschluss der Voruntersuchung erfolgte in Gruppe I für weitere 21 Tage eine Medikation mit Montelukast, 10 mg/d (Abb. [1 ]). Nach 1 Tag therapiefreiem Intervall wurde am 23. Tag eine erneute inhalative bronchiale Allergenprovokation durchgeführt (Details s. u.). In der zweiten Gruppe erfolgte ebenfalls eine 21-tägige Montelukast-Therapie; die Allergenprovokation wurde allerdings erst nach einem therapiefreien Intervall von 3 Tagen, also am 25. Tag durchgeführt.
Abb. 1 Untersuchungsablauf P = Provokationstest mit Allergen, Ros = oszillatorische Resistance
Die übrige vorbestehende Medikation wurde während des gesamten Untersuchungszeitraums nicht verändert; die erlaubte bzw. verbotene Begleitmedikation ist in Tab. [1 ] zusammengestellt.
Methodik der Allergenprovokation
Die Allergenverneblung erfolgte mithilfe eines Düsenverneblers (Fa. Pari, Starnberg) mit TIA S-Inhalierkopf und IS 2-Kompressor, der ein Aerosolspektrum erzeugt, welches - wie bei der Allergenprovokation gewünscht - überwiegend in den zentralen Atemwegen deponiert (mittlerer aerodynamischer Massendurchmesser 8,5 µm) (Herstellerangabe Fa. Pari, Starnberg).
Es wurden handelsübliche Provokationslösungen (Fa. Allergopharma, Reinbek) verwendet in der Verdünnung: 1 : 1000, 1 : 100, 1 : 50, 1 : 10 und 1 : 5.
Alle 20 Minuten wurde die Allergenkonzentration gesteigert, sofern die Positivkriterien (Abfall der FEV1 um 20 % oder Verdopplung der oszillatorischen Resistance) noch nicht erfüllt waren. Die Messung der FEV1 erfolgte mit dem Asthma-Monitor der Fa. Jaeger; die Bestimmung der oszillatorischen Resistance mit dem Siregnost FD 5 der Fa. Siemens. Die Allergenprovokation erfolgte in Übereinstimmung mit den neuesten Leitlinien für die inhalative bronchiale Allergenprovokation der pneumologischen und allergologischen Fachgesellschaften [9 ]. Um für eine statistische Analyse verwertbare Daten zu erhalten, war es erforderlich, die inhalierte Allergenmenge zu quantifizieren. 1 ml eingesetzter Allergenextrakt enthält unverdünnt 5000 BE/ml (BE = biologische Einheiten).
In Kenntnis der Literatur darf man davon ausgehen, dass mit dem oben genannten Inhalationssystem im Mittel ca. 15 % der eingesetzten Allergenmenge intrabronchial deponiert wird [10 ], somit pro ml ca.750 BE. Die gemessenen FEV1 -Werte wurden auf logarithmischem Papier in Bezug zur inhalierten Allergenmenge der jeweiligen Verdünnungsstufe gesetzt. Die Allergenmenge, bei der eine 20 %ige Reduktion des FEV1 bzw. eine Verdopplung der Ros auftrat, wurde wie üblich als PD20
Allergen bezeichnet und war Ausgangspunkt für die Berechnungen.
Statistik
Die Unterschiede im Zeitverlauf mit und ohne Montelukast wurden durch den Wilcoxon-Test für verbundene Stichproben auf Signifikanz geprüft wobei ein p-Wert ≤ 0,05 als signifikant galt.
Ergebnisse
Ergebnisse
Die biometrischen Daten beider Gruppen waren nicht signifikant verschieden (s. Tab. [2 ]). Zwischen der Provokation unter Montelukast und Ausgangswert findet sich in beiden Gruppen zusammengefasst ein hochsignifikanter Unterschied (p = 0,0005) i. S. einer Hemmung der Allergenprovokation (s. Tab. [3 ]).
Tab. 3 Messwerte in BE (Biologiche Einheiten) und Allergene
Gruppe I Ausgangswert (P1) unter Montelukast (P2) 1 Tag Pause (P3) Allergen
PD20-Allergen PD20-Allergen PD20A-llergen
1
150 130 150 Milbe d.pt.
2
2 1,3 1,3 Milbe d. f.
3
11 18 1,2 Katze
4
3,5 75 15 Milbe d. f.
5
11 85 45 Milbe d.pt.
6
10 6 9 Milbe d. f.
7
3,5 28 19 Milbe d. f.
8
8 75 15 Erle
Mittelwerte
16,58 52,29 31,94
SD
50,68 45,75 49,66
Gruppe II
Ausgangswert
PD20-Allergen
unter Montelukast PD20-Allergen
3 Tage Pause
PD20-Allergen
1
33 300 120 Milbe d. f.
2
1,4 12 4,5 Milbe d. f.
3
1,8 12 2,6 Hasel
4
4 11 6 Milbe d.pt.
5
11 30 11 Gräser
6
9 7,5 8 Milbe d.pt.
7
7,5 15,50 2 Milbe d.pt.
8
12 120 14 Hasel
Mittelwerte
9,96 63,5 21,01
SD
10,13 102,64 40,20
P = Provokationstest d. f. = Dermatophagoides farinae, d.pt. = Dermatophagoides pteronyssinus SD = Standardabweichung
Zwischen den Allergenprovokationen (P) bei Untersuchungsbeginn (Leerwert) sowie der Allergenprovokation ohne Montelukast im Verlauf der Untersuchung (P3 bei Gruppe I, P2 bei Gruppe II) zeigten sich keine nennenswerten Unterschiede, so dass die gewählte Provokationstestung als gut reproduzierbar anzusehen ist.
Wie sich aus Tab. [3 ] und Abb. [2 ] ablesen lässt, kam es in Gruppe I ausgehend von einer PD20Allergen von 16,6 BU zu einem Anstieg auf 52,3 BU unter Montelukast mit Rückgang auf 31,9 BU nach 1 Tag Einnahmepause (- 39 %). In der zweiten Gruppe fand sich eine Zunahme der PD20Allergen von 10 BU auf 63,5 BU unter Montelukast, wobei nach 3-tägiger Einnahmepause der Wert bei 21,0 BU lag (- 67 %) (Gruppe I: Vergleich Provokation (P)1, P2 und P4; Gruppe II: Vergleich P1, P3 und P4). Nur nach 3 Tagen war ein signifikanter Abfall (p = 0,017) zu beobachten.
Abb. 2 PD20-Allergen nach 1 Tag (Gruppe 1) bzw. 3 Tage (Gruppe 2) Einnahmepause von Montelukast.
Die Messwerte der oszillatorischen Resistance wurden bei der Auswertung nicht berücksichtigt, da alle Patienten zuerst in der FEV1 um 20 % abfielen, bevor sich die Resistance verdoppelte.
Diskussion
Diskussion
Von den insgesamt 16 Patienten mit Asthma zeigte sich in unserer Voruntersuchung [8 ] bei 12 Pat. ein unterschiedlich stark ausgeprägter protektiver Effekt auf die allergeninduzierte Sofortreaktion nach inhalativer Provokation (p < 0,0005). Die Auswirkungen auf die Spätreaktion wurden nicht untersucht. Die Allergeninhalationen wurden bewusst in dreiwöchigen Abständen durchgeführt, um eine Beeinflussung durch eine allergeninduzierte Steigerung der bronchialen Hyperreagibilität nach positiver Provokation auszuschließen [11 ]. Nach 1-tägiger Unterbrechung der Einnahme geht die PD20Allergen um 39 % zurück; nach 3-tägiger Unterbrechung um 67 %. Erst dann ist der Unterschied signifikant (p = 0,017).
Das Ausmaß der Allergenprotektion ist im Einzellfall nicht vorauszusehen und unabhängig von der PD20Allergen vor Einnahme von Montelukast und auch unabhängig von dem verwendeten Allergen. Andererseits zeigen sich bei den „Montelukast-non-respondern” vor der Medikamenteneinnahme keine einheitlichen Befunde, die eine Voraussage ermöglichen. Für die inhalative Allergenprovokation bedeutet dies, dass im Einzelfall das Ausmaß der Unterdrückung der Bronchokonstriktion nicht vorauszusehen ist und z. T. erheblich höhere Allergendosen intrabronchial appliziert werden müssen, sofern Montelukast nicht vorher abgesetzt wurde. In welcher Zeit sich die Protektion zurückbildet, ist nach Literaturrecherchen und Nachfragen beim Hersteller bisher nicht untersucht worden.
Um einen Einfluss der erlaubten Bedarfsmedikation (kurzwirksame β-Mimetika und Anticholinergika) auf die Provokationstestung zu vermeiden, haben wir die in der Leitlinie zur Allergenprovokation [9 ] vorgeschlagenen Mindestabsetzfristen eingehalten; kurzwirksame β-Mimetika: 6 Stunden, Anticholinergika: 12 Stunden.
Inhalative Kortikosteroide beeinflussen fast nur die Spätreaktion nach Allergenprovokation, so dass wir diese Medikation in konstanter Dosierung während des Untersuchungszeitraumes erlaubt haben.
Die erste Publikation, die sich unseres Wissens nach mit dem Effekt von Montelukast auf die inhalative Allergenprovokation beschäftigt hat, stammt von Diamant u. Mitarb. aus dem Jahre 1999 [12 ]. Es wurde in einer doppelblind, plazebokontrollierten Cross-over-Studie bei 12 männlichen Asthmatikern u. a. die Auswirkung einer Montelukastgabe 36 und 12 Stunden vor Allergenprovokation mit Hausstaubmilben (Dermatophagoides pteronyssinus) überprüft. Hierbei zeigte sich eine signifikante Hemmung der allergeninduzierten Sofort- und Spätreaktion durch die zweimalige Einnahme von Montelukast. Somit findet sich eine Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen.
In einer anderen Arbeit untersuchten Phipatanakul u. Mitarb. den Effekt einer einwöchigen Montelukast-Medikation im Vergleich zu Plazebo bei 18 katzenallergischen Kindern im Alter zwischen 6 und 14 Jahren bei einer einstündigen Exposition gegenüber Katzen [13 ]. Es kam unter Montelukast zu einem signifikant geringeren Abfall der FEV1 , während die Symptome des oberen Respirationstraktes nicht signifikant beeinflusst wurden.
Zusammenfassend ziehen wir aus unserer Untersuchung den Schluss, dass Montelukast mindestens 3, besser 5 Tage vor inhalativer bronchialer Allergenprovokation abgesetzt werden sollte.