Hintergrund
Hintergrund
Isocyanate sind hoch reaktive Syntheseausgangsstoffe, deren Weltproduktion im Bereich von 5 Millionen Tonnen jährlich liegt. Sie sind gekennzeichnet durch die N = C = O-Gruppe (Tab. [1]; Abb. [1]).
Tab. 1 Physikalisch-chemische Eigenschaften und Einstufung häufig verwendeter Isocyanate
| Eigenschaften | MDI | Poly-MDI | NDI | 2,4-TDI | 2,6-TDI | IPDI | HDI | HDI-Biuret | MIC |
|
Aggregatzustand bei Raumtemperatur
| fest | flüssig | fest | flüssig | flüssig | flüssig | flüssig | flüssig | flüssig |
|
Bruttoformel
| C15H10N2O2
| variabel | C12H6N2O2
| C9H6N2O2
| C9H6N2O2
| C12H18N2O2
| C8H12N2O2
| C23H38N6O5
| C2H3NO |
|
Schmelzpunkt (°C)
| 40 | < 5 | 127 | 22 | 9 | < -60 | -67 | -19 | -45 |
|
Siedepunkt (°C) bei (hPa)
| 208 (13,3) | > 260 > (1013) | 244 (133) | 247 (1013) | 121 (13,3) | 216 (133) | 187 (133) | | 39 (1013) |
|
Luftgrenzwert (ppb; ml/m3) [µg/m3]
| 5
[50]
| 5 | 10
[90] | | | 10
[90] | 5
[35]
| | 10
[24]
|
|
MAK-Krebskategorie
| 3B | 3B | | 3A | 3A | | | | |
| Abkürzungen: HDI = Hexamethylendiisocyanat, IPDI = Isophorondiisocyanat, MDI = Diphenylmethandiisocyanat, MIC = Methylisocyanat, NDI = Naphthylendiisocyanat, TDI = Diisocyanattoluol, ppb = part per billion (Milliarde) |
Fig. 1 Chemische Struktur wichtiger Isocyanate
Isocyanate zählen weltweit zu den häufigsten Auslösern des Berufsasthmas [23]
[34]
[43]. In Deutschland werden jährlich ca. 120 Anzeigen wegen des begründeten Verdachts auf eine Isocyanat-bedingte Berufskrankheit (BK-Nr. 1315) erstattet, gut 60 kommen zur Anerkennung. Die Dunkelziffer lässt sich nicht abschätzen.
Industrielle Verwendung von Isocyanaten und deren unbeabsichtigte Generierung
Industrielle Verwendung von Isocyanaten und deren unbeabsichtigte Generierung
Isocyanate finden heute vielseitige Anwendung in der Industrie und im Handwerk. Methylisocyanat (MIC) dient als Ausgangssubstanz für Insektizide. Das Trimere (Biuret) des aliphatischen Hexamethylen-Diisocyanats verwendet man vorwiegend als Lackhärter, die aromatischen Verbindungen Diisocyanattoluol (TDI), Diphenylmethandiisocyanat (MDI) und dessen Polymere für die Herstellung verschiedener Schäume, thermoplastischer Polyurethane, als Kleber in der Gesteinsverfestigung und Gusskernfertigung, beim Schmelzkleben und Folienkaschieren. Durch gezielte Auswahl der Isocyanate und deren Reaktionspartner, der Polyole, sowie genau festgelegter Reaktionsbedingungen lässt sich eine sehr breite Palette von Produkten erzeugen, die die unterschiedlichsten Materialeigenschaften aufweisen. Da Polyurethane thermisch nicht stabil sind, bilden sich unter Erhitzen (über 150 °C) und beim Verbrennen Isocyanate zurück bzw. neu (s. u.)
Wann treten Isocyanat-Expositionen auf?
Wann treten Isocyanat-Expositionen auf?
In Deutschland haben ca. 50.000 Arbeitnehmer regelmäßig Kontakt mit Isocyanaten. Im Vordergrund stehen Isocyanatdämpfe in der Herstellung der verschiedenartigen Polyurethan (PUR)-Schäume sowie Isocyanataerosole, die v. a. im Rahmen von Lackierarbeiten auftreten. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl weiterer arbeitsbedingter Expositionen, v. a. in der Kraftfahrzeugindustrie, im Maschinenbau, im Baugewerbe, Tunnel- und Bergbau, in der Elektro- und Elektronikindustrie, in Lackierereien, in der Druck-, Kunststoff, Textil-, Lebensmittel- und Möbelindustrie und in der Orthopädie [52].
Zu beachten ist, dass Erhitzen von PUR-Schaum zur Rückbildung verschiedener Isocyanate führt (Tab. [2]). Dabei entstehen bei Temperaturen bis 350 °C überwiegend monomere Diisocyanate, bei höheren Temperaturen hauptsächlich Monoisocyanate [14]
[28]. Polyurethanschaum auf MDI-Basis bildet dabei zu 75 % partikuläre Isocyanate, denen eine hohe Lungentoxizität zukommt. Unter Erhitzen von Polyurethanlacken auf Metallblechen auf 400 °C wird v. a. Isocyansäure freigesetzt [15].
Tab. 2 Luftkonzentrationen verschiedener Isocyanate im Atembereich (jeweils in µg/m3) Beachte, dass die Ausgangsbedingungen wegen der verschiedenen Materialien, Mengen und Temperaturen nicht immer vergleichbar sind.
| 2.4-TDI | 2.6-TDI | 4.4’- MDI | 2,4’-
MDI | PHI | HDI | MIC | EIC | PIC | IPDI | ICA | Aminoisocyanate HAI/MAI | MDA |
|
Autobrand im Freien
| | | | | 4,0 | | 4,1 | | | | 91 | | | |
|
Autobrand in Garage
| 17 | 4,4 | 2,9 | | 43 | 1,4 | 34 | 6,3 | 1,1 | | 3100 | | | |
|
Eisengießen in Furanharz-verklebte Sandkerne
| | | | | | | 30 | | | | 700 | | | |
|
Bakelite; 600 °C
| | | | | | | ˜0,8 | | | | ˜140 | | | |
|
Verbrennen von Chip-Platinen
| | | | | 1,2 | | 890 | ˜3 | 4,8 | | 1500 | | | |
|
Steinwolle, Phenol-Formaldehyd-Harnstoff-Harz beschichtet; 450 °C
| | | | | | | ˜8 | | | | ˜50 | | | |
|
Schweißen PUR-gecoateter Bleche
| | | | | | 130 | 10 | | | | 110 | 20 | 10 | |
|
Bleche schneiden
| ˜80 | ˜20 | ˜30 | | | ˜7 | ˜20 | | | | | | | |
|
Schweißen von PUR-ummantelten Heizungsrohren
| | | ˜1100 | ˜250 | ˜45 | | ˜45 | | | | ˜900 | | ˜750 | ˜120 |
|
PUR-Schaum, 10 mg; 400 °C
| 0,3 | 0,2 | | | 0,3 | | 0,5 | 0,2 | 0,2 | 1 | | | | |
Quellen: [14]
[15]
[16]
[51]
Abkürzungen: EIC = Ethylisocyanat, HAI = Hexamethylenaminoisocyanat, HDI = Hexamethylendiisocyanat, ICA = Isocyansäure, IPDI = Isophorondiisocyanat, MAI = Diphenylmethanaminoisocyanat, MDA = 4,4-Diaminodiphenylmethan, MDI = Diphenylmethandiisocyanat, MIC = Methylisocyanat, NDI = Naphthylendiisocyanat, PHI = Phenylisocyanat, PIC = Propylisocyanat, PUR = Polyurethan, TDI = Diisocyanattoluol |
Beim Schweißen von MDI-PUR-ummantelten Heizungsrohren bilden sich hohe Konzentrationen von Isocyansäure (ICA), 2,4’- und 4,4’-MDI, 4,4’-Methylendiphenylaminoisocyanat (MAI), andere Isocyanate und das kanzerogene Methylendiphenyldiamin (MDA) [15]. Schweißarbeiten an PKWs können kurzzeitig mit sehr hohen Gesamt-Isocyanatbelastungen verbunden sein [14]
[15]. Auch Schweißen PUR-gecoateter Bleche kann mehrfache Luftgrenzwertüberschreitungen hervorrufen, insbesondere von HDI; zusätzlich sind ICA, MIC, MAI und Hexamethylenaminoisocyanat (HAI) im Atembereich nachweisbar. Außerdem zeigen Luftanalysen von Schleif-, Schneid- und Schweißarbeiten in Autowerkstätten, dass V.a. Schneiden mit hohen Isocyanatbelastungen verbunden ist [14].
Bei Autobränden im Freien findet man mittlere Konzentrationen an ICA sowie eher niedrige Konzentrationen an IPDI und MIC [16]. Ein Autobrand in der Garage geht mit hohen Konzentrationen vor allem an ICA einher; aber auch die meisten anderen Isocyanatverbindungen sind dabei festzustellen [16].
Erhitzung von oberflächenbehandelter Steinwolle auf über 300 °C führt v. a. zur Freisetzung von ICA und von MIC. Auch beim Eisengießen in mit Furanharz geklebten Sandkernen tritt ICA in hohen Konzentrationen auf, vereinzelt auch MIC. Als Quellen sind sowohl die Harz-verklebten Sandkerne als auch die Mineralwolle anzusehen [15]. Bei der Verbrennung von Chip-Platinen auf Basis von Phenol-Formaldehyd-Harnstoff-Harz (Bakelite-Kunststoff) bilden sich hohe Konzentrationen an ICA [16].
Hervorzuheben ist, dass die Luftanalytik mit Routineverfahren wie dem Bandmonitor MDA 7100 tröpfchenförmige und partikuläre Isocyanate (entstehen v. a. bei der Abkühlung von MDI, NDI und Polyisocyanaten) kaum erfasst [30]. Von unserer Arbeitsgruppe wurden wiederholt Isocyanat-Überempfindlichkeiten bei negativen Ergebnissen der Arbeitsplatz-bezogenen Messungen festgestellt.
Inkorporation und Metabolite der Isocyanate
Inkorporation und Metabolite der Isocyanate
Eingeatmete Isocyanate reagieren innerhalb des Flüssigkeitsfilms der Atemwege hauptsächlich mit Glutathion und Albumin [6]
[11]
[26]
[24]
[54]. Im Blut lassen sich Albumin- und Hämoglobin-gebundene Isocyanat-Metabolite als (Di)Aminaddukte nachweisen. Isocyanate binden auch an oberflächlichen Strukturen des Atemwegsepithels [19]. Ein wichtiger Reaktionspartner in den Bronchien ist Keratin-18, dem als Reaktionspartner der Haut Keratin-10 entspricht. Auch im Verbund mit Tubulin, einer Protein-Untereinheit der ziliaren Mikrotubuli, wurden Addukte nachgewiesen [25]. In-vitro-Inkubationen ergaben darüber hinaus Bindungen an 11-Dihydrodiol-dehydrogenase, an Actin und ein 78 kDa großes Glukose-reguliertes, Stress-induzierbares Protein [54].
Bemerkenswert ist die systemische Verteilung im Organismus von in hoher Dosis inhalativ aufgenommenen Isocyanaten bzw. deren Metaboliten wie tierexperimentelle Studien belegen [20]
[21]
[41].
Kann Hautkontakt eine respiratorische Überempfindlichkeit auslösen?
Kann Hautkontakt eine respiratorische Überempfindlichkeit auslösen?
Erjefalt und Persson [8], Rattray u. Mitarb. [40], Låstbom u. Mitarb. [27], Karol [17] und Karol u. Mitarb. [18] induzierten im Tierexperiment durch dermale Applikationen von TDI bzw. MDI spezifische respiratorische Überempfindlichkeiten. Ein gleichartiger Mechanismus wird auch beim Menschen angenommen [3]
[22]
[31]
[44]
[54]. Petsonk u. Mitarb. [38] fanden entsprechende Hinweise; sie untersuchten 214 Beschäftigte in der holzverarbeitenden Industrie (Herstellung von Holzlaminaten unter Verwendung eines Klebers mit monomerem und polymerem MDI). Unter den 56 Personen, die den meisten Kontakt mit dem flüssigen Isocyanatkleber hatten, entwickelten 15 (27 %) ein neu aufgetretenes Asthma bronchiale. Keiner der 43 Arbeiter in der niedrigsten Expositionsgruppe zeigte eine derartige Erkrankung. In der ersteren Gruppe wiesen 47 % jener Personen, die Isocyanat-Hautkontakt bemerkten, eine neu aufgetretene Asthmaerkrankung auf, während 19 % der Subgruppe ohne einen solchen Kontakt erkrankten.
Krankheitsbilder
Krankheitsbilder
Alle Isocyanate haben eine starke lokale Reizwirkung an den Schleimhäuten des Atemtrakts und der Augen, ferner an der Haut. Dies trifft sowohl für gasförmige, tröpfchenförmige (v. a. Lacknebel) als auch partikuläre Isocyanate zu. Daneben ist eine eher schwache sensibilisierende Wirkung sowohl tierexperimentell als auch beim Menschen belegt, die sich in Form von IgE-vermittelten Sofortreaktionen (in ca. 20 % der Isocyanat-Asthmatiker feststellbar) und - sehr selten - als exogen allergische Alveolitis manifestiert [2]. Klinisch stehen die akuten Reizwirkungen am Atemtrakt, die schon im Bereich der aktuellen Luftgrenzwerte unter suszeptiblen Personen festzustellen sind, ganz im Vordergrund. Etwa 5 % der Exponierten entwickeln eine obstruktive Atemwegserkrankung. Abb. [2] zeigt eine duale asthmatische Reaktion eines Patienten, der infolge einer einjährigen Exposition gegenüber MDI ein Berufsasthma entwickelte.
Fig. 2 Arbeitsplatzbezogener inhalativer Expositionstest mit dem Isocyanat Diphenylmethandiisocyanat (MDI).
Die Prognose des Isocyanatasthmas ist nach langjähriger Beschwerden-assoziierter Exposition ungünstig, insbesondere, wenn es sich um IgE-negative Fälle handelt [32]
[36]
[39]
[42]. Hervorzuheben sind in mehreren Langzeitstudien v. a. unter hochbelasteten Isocyanatarbeitern belegte Lungenfunktionseinschränkungen [5]
[7]
[12]
[35]
[37]
[53].
Polymeres TDI, MDI und Poly-MDI zeigen in Tierversuchen kanzerogene Wirkungen [4], die aber noch keine abschließende Einstufung erlauben (aktuell Kategorie 3 A bzw. 3 B; vgl. Tab. [1]). Auch ergeben diesbezüglich die wenigen epidemiologischen Studien noch keine sichere Aussage [9]
[10]
[50].
Luftgrenzwerte und Biomonitoring
Luftgrenzwerte und Biomonitoring
Tab. [1] listet die aktuellen Luftgrenzwerte, die in Deutschland gelten, auf. Aus Verlaufsuntersuchungen sowie aus eigenen klinischen Erfahrungen ergeben sich Hinweise, dass zumindest die Grenzwerte für die aromatischen Isocyanate zu hoch angesetzt sind und unter entsprechenden Expositionen langfristig Sensibilisierungen sowie eine Verschlechterung der Lungenfunktion zu beobachten sind [13]
[29].
In Deutschland gibt es im Gegensatz zu England und Schweden keine Luftgrenzwerte für TDI-Polymere, Poly-HDI und Isocyansäure, auch nicht für den Gesamtgehalt an Isocyanatgruppen. Eine entsprechende Festsetzung ist unter primärpräventiven Aspekten dringend geboten.
Für MDI- und Poly-MDI-exponierte Arbeitnehmer steht neuerdings zur Überwachung die Möglichkeit eines Biomonitorings zur Verfügung, da im Urin der Metabolit 4,4"-Diaminodiphenylmethan (MDA), nachweisbar ist (BAT-Wert 10 µg/g Kreatinin). Diese Untersuchung gibt Information über die Exposition während der letzten 24 Stunden; wobei allerdings eine Validierung noch aussteht. Zur Zeit werden routinemäßig einsetzbare Biomonitoringverfahren auch für andere Isocyanate entwickelt [33]
[48]
[49]
[55]. Eigene Untersuchungen belegen die Vorteile des Biomonitorings, nämlich die Miterfassung der Inkorporation der luftanalytisch schwer fassbaren Aerosole und der kutanen Aufnahme (Abb. [3]).
Fig. 3 Untersuchungen mit einem neuen Biomonitoring-Verfahren: 4 der 9 Spritzlackierer, die 2-Komponenten-Lacke mit HDI-Biuret-Härter anwendeten, weisen im Urin z. T. hohe Konzentrationen des Metaboliten Hexamethylendiamin (HDA) auf. Die Luftmessungen am Arbeitsplatz waren durchwegs negativ [55].
Diskussion und Ausblick
Diskussion und Ausblick
Im November 2002 fand in Norwegen ein Workshop statt, an dem eine multidisziplinäre Gruppe von über 20 unabhängigen Forschern und Experten auf dem Gebiet der Risikoerfassung und des Managements von „Isocyanatexpositionen” teilnahmen. Das Hauptziel dieses Treffens war ein wissenschaftlich basiertes Risikomanagement zu erarbeiten, das nicht durch „ökonomische und andere spezielle Interessen und von Bias durchsetzt ist”. Es wurden der aktuelle Kenntnisstand der Gesundheitsgefährdung, deren Objektivierung und die erforderlichen Präventionsmaßnahmen eingehend diskutiert und zusammengefasst [1]. In Übereinstimmung mit dieser über das Internet zugänglichen hervorragenden Übersicht und den dort formulierten Verbesserungen des Gesundheitsschutzes ist es dringend geboten, gesundheitsbasierte Luftgrenzwerte für alle Isocyanate festzulegen und einzuhalten. Außerdem sollten die Arbeitsschutzregulatoren einschließlich der Auswahlkriterien für die arbeitsmedizinische Vorsorge die dargestellte unbeabsichtigte, aber häufige und abschätzbare Neu- bzw. Rückbildung von gasförmigen und partikulären Isocyanaten berücksichtigen. Nur so können Sensibilisierungen, expositionsinduzierte Krankheitssymptome und Lungenfunktionseinschränkungen ganz überwiegend vermieden werden. Für Deutschland bedeutet dies vor allem die Berücksichtigung der niedermolekularen und der Poly-Isocyanate sowie des Gesamtisocyanatgehalts der Luft. Daneben ist eine konsequente Vermeidung des Hautkontakts in Anbetracht der starken Hinweise auf dadurch ausgelöste systemische Effekte von Bedeutung.
Auf dem norwegischen Workshop wurde, ebenso wie in mehreren Publikationen [45]
[46]
[47]
[48]
[55] zu Recht auch auf die neuen, ergänzenden Überwachungsmöglichkeiten mittels des Biomonitorings hingewiesen. Dieses ist v. a. wegen der fehleranfälligen Luftanalytik von Isocyanataerosolen [16]
[30] und der vom Aufnahmeweg unabhängigen Erfassung der inneren Dosis wichtig [6]
[30].
Dringend erforderlich erscheinen in diesem Zusammenhang epidemiologische Langzeituntersuchungen exponierter Kohorten zur Evaluierung unbedenklicher arbeitsbedingter Belastungen sowie zur Ermittlung des nach In-vitro- und Tierversuchen anzunehmenden kanzerogenen Risikos aromatischer Isocyanate.
