Schlafbezogene Atmungsstörungen bei neuromuskulären Erkrankungen

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Zusammenfassung

Schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) finden sich häufig bei neuromuskulären Erkrankungen. Ein Zusammenhang mit respiratorischen Funktionsparametern am Tag ist bisher jedoch ungenügend geklärt. Methoden: Bei 35 Patienten mit progressiven Myopathien (Alter 32,5 ± 15 Jahre) wurden prospektiv Lungen- und respiratorische Muskelfunktion im Liegen mit Ergebnissen der Polysomnographie/Kapnometrie verglichen. Ergebnisse: 32 von 35 Patienten hatten eine restriktive Ventilationsstörung, bei 9/32 bestand zudem eine hyperkapnische respiratorische Insuffizienz am Tag (PaCO₂ 66,0 ± 15,7 mm Hg). Die inspiratorische Vitalkapazität (IVC_L) korrelierte mit der maximalen inspiratorischen Muskelkraft (PImax, r = 0,75), der respiratorischen Muskelbeanspruchung (P_0,1/PImax, r = - 0,68), Tages-PaO₂ (r = 0,47) und Tages PaCO₂ (r = - 0,65) (p < 0,005 für alle). SBAS fanden sich vorwiegend bei Patienten mit IVC < 60 % in Form von Hypopnoen, REM-Schlaf assoziierten Hypoventilationsphasen und schlafstadienunabhängiger kontinuierlicher Hypoventilation (P_tcCO₂ > 50 mm Hg über > 50 % Schlafzeit) auf. Die IVC_L korrelierte mit nächtlicher PtcCO₂ (r = - 0,87), SaO₂ (r = 0,64), Prozent Tief- (R = - 0,76) und Leichtschlaf (r = 0,67). IVC_L korrelierte nur schwach mit dem Respiratory-Disturbance-Index (REM-Schlaf, r = - 0,45; Gesamtschlaf, r = - 44). IVC_L < 60 % war 96 % sensitiv und 78 % spezifisch für SBAS. IVC_L < 20 % war 89 % sensitiv und 96 % spezifisch für die Tageshyperkapnie. Schlussfolgerung: IVC_L korreliert mit respiratorischer Muskelfunktion und Blutgasen am Tag und in der Nacht, und ist hochgradig prädiktiv für das Auftreten von SBAS und Tageshyperkapnie.

Abstract

Sleep-disordered breathing is common in neuromuscular diseases but remains poorly defined in its relationship to daytime respiratory function. Methods: We prospectively compared supine lung and respiratory muscle function with results of polysomnography/capnometry in 35 patients with progressive myopathies (age 32,5 ± 15 years) . Results: 32/35 patients had restrictive ventilatory defect, 9/32 had hypercapnic respiratory failure by day (PaCO₂ 66,0 ± 15,7 mm Hg). Supine inspiratory vital capacity (IVC_S) correlated with maximal inspiratory muscle pressure (R = 0.75), respiratory muscle strain (P0.1/PImax, R = - 0.68), and daytime blood gases (p < 0.005 for all). SDB in the way of REM-sleep hypopneas, circumscribed hypoventilation episodes and sleep-stage independent continuous hypoventilation (PtcCO₂ > 50 mmHg > 50 % of sleep time) was common at IVC_S< 60 % pred, and preceded daytime hypercapnia. IVC_S correlated with nocturnal SaO₂ (R = 0.64), PtcCO₂ (R = - 0.87), percent light sleep (R = 0.67) and deep sleep (R = - 0.76). IVC_S correlated only marginally with respiratory disturbance index (total sleep, R = - 0.45; REM-sleep, R = - 0.44). IVC_S < 60 % was 96 % sensitive, 78 % specific for presence of SDB. IVC_S < 20 % was 89 % sensitive, 96 % specific for daytime hypercapnia. Conclusions: IVC_S correlates with respiratory muscle function, daytime and nocturnal blood gases, and is highly predictive of SDB and daytime hypercapnia.

Einleitung

Schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) sind häufig bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen (NME) [1]. Sie treten bevorzugt im REM(rapid eye movement)-Schlaf auf, einer Schlafphase mit herabgesetzter Muskelaktivität vor allem im Bereich der oberen Atemwege und des Thorax [2]. Typische Manifestationen reichen von episodischen Sauerstoffentsättigungen, umschriebenen Hypopnoen und Apnoen bis zur anhaltenden alveolären Hypoventilation [3]. Prognostisch sind SBAS mit einer reduzierten Lebenserwartung verbunden [4].

Bisherige Versuche, SBAS mit respiratorischen Funktionsparametern am Tage zu korrelieren, erbrachten sehr unterschiedliche Ergebnisse. So korrelieren bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie Entsättigungsindizes mit FEV₁< 40 % [5], Alter und Zeit der Rollstuhlpflicht [6], nicht jedoch bei anderen Kollektiven mit NME [7] [8]. Auch konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Lungenfunktionsparametern und Respiratory-Disturbance-Index (RDI) gefunden werden [7] [8] [9], da Ereignisdichte und Muster der SBAS variabel zu sein scheinen. So zeigten gehähige Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie und leichter restriktiver Ventilationsstörung (IVC ± 72 %) gehäuft obstruktive Apnoen und Hypopnoen [10], Patienten mit schwererer Restriktion (IVC ± 45 %) dagegen weniger SBAS, und diese überwiegend in Form von zentralen Apnoen [1].

Wir untersuchten eine Gruppe neuromuskulärer Patienten mit ausschließlich myopathischer Krankheitsmanifestation mit dem Ziel, typische Manifestationsmuster einer SBAS zu identifizieren und den Zusammenhang zwischen Lungen- und Atemmuskelfunktion am Tag sowie SBAS genauer zu definieren.

Methoden

Patienten

Untersucht wurden 35 Erwachsene (14 Frauen, Alter 32,5 ± 15,4 Jahre, Bodymass-Index 20,4 ± 4,7 kg/m²) mit gesicherten primären Myopathien: 8 mit Duchenne-Muskeldystrophie, 6 mit kongenitaler Muskeldystrophie, 2 mit Becker-Muskeldystrophie, 5 mit Gliedergürteldystrophie, 13 mit α-Glukosidasemangel (M. Pompe), 1 Patient mit Nemaliner Myopathie. 21 Patienten waren frei gehfähig, 14 waren rollstuhlpflichtig. 6 Patienten hatten eine Skoliose (29 ± 6 Grad), 2 Patienten mit kongenitaler Muskeldystrophie hatten eine Aufrichtungsoperation erhalten. Keiner der Patienten war beatmet.

Lungen- und respiratorische Muskelfunktion

Lungenfunktion (inspiratorische Vitalkapazität (IVC); forcierte expiratorische Volumina (FVC und FEV₁) und Atemmuskelfunktion wurden mit einem Spirometer/Manometer untersucht (ZAN-Handy 100, ZAN Messgeräte, Obertulba). In Analogie zur Schlafposition und um Interferenzen durch lageabhängige Funktionsabfälle vorzubeugen (z. B. bei Zwerchfellschwäche), wurden die Untersuchungen im Liegen vorgenommen (IVC_L). Verwendet wurde der Beste von drei aufeinanderfolgenden Messwerten (< 5 % Variabilität), Patienten mit obstruktiver Ventilationsstörungen (FEV₁/FVC < 0,70) wurden ausgeschlossen. IVC% wurde synonym mit IVC in Prozent des Sollwertes verwendet. Altersbezogene Sollwerte wurden anhand von publizierten Normwerten bestimmt [11]. Der Mundverschlussdruck nach 100 ms (P_0.1) wurde aus 6 Messungen bei 1-minütiger Ruheatmung gemittelt, der maximale Inspirationsdruck (PImax) als Bestwert von 4 forcierten, vom Residualvolumen ausgehenden Inspirationsmanövern. Die Atemmuskelbeanspruchung wurde als P_0.1/PImax (%) abgeleitet [12].

Die Blutgasanalyse (Proben aus der A. radialis oder aus dem hyperämisierten Ohrläppchen) erfolgte in einem automatisierten Blutgasanalyser (AVL 500, AVL List GmbH Medizintechnik, Graz, Österreich). Die respiratorische Insuffizienz am Tag wurde als Hyperkapnie (PaCO > 45 mm Hg) nach mehrmaliger Bestimmung im infektfreien Intervall definiert.

Polysomnographie (PSG)

Die PSG wurde den Standards der Academy of Sleep Medicine entsprechend abgeleitet und ausgewertet [13]. Die Aufzeichnung erfolgte auf einem computerisierten Messplatz (Compumedics, Melbourne, Australia). Der transkutane CO₂-Partialdruck wurde kontinuierlich abgeleitet (PtcCO₂, Radiometer, Kopenhagen, Dänemark). Apnoen wurden als > 10 s dauernde Unterbrechung des Atemstroms mit (obstruktive Apnoe) oder ohne (zentrale Apnoe) persistierenden Atemanstrengungen definiert, Hypopnoen wurden als Abflachung des Atemstromes in Kombination mit einer Oxyhämoglobinentsättigung um > 3 % oder einem EEG-Weckereignis länger als 3 s definiert. Die schlafbezogene Atmungsstörung wurde definiert als Respiratory Disturbance Index (RDI) > 10 pro Stunde REM-Schlaf oder > 5 pro Stunde Gesamtschlafzeit. Die nächtliche alveoläre Hypoventilation wurde definiert als Hyperkapnie mit PtcCO₂ > 50 mm Hg während > 50 % des REM-Schlafes (REM-Hypoventilation) oder während > 50 % der Gesamtschlafzeit (kontinuierliche Hypoventilation).

Statistische Analyse

Die statistische Analyse erfolgte mittels Statistika 6.0 (StatSoft. Inc., Tulsa, OK). Die Analyse der Beziehungen zwischen Vitalkapazität, Atemmuskelfunktion, polysomnographischen Variablen und Blutgasen erfolgte mittels Spearman's-Rank-Test, der Vergleich ungepaarter Stichproben mittels Mann-Whitney-U-Test und der Vergleich gepaarter Stichproben mittels Wilcoxon-Test. Die Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben, ein p < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Lungen- und Atemmuskelfunktion

3 Patienten hatten eine IVC_L von > 80 %, jeweils 7 eine von 60 - 79 % bzw. 40 - 59 %, 10 eine von 20 - 39 % und 8 eine von < 20 %. 26 Patienten hatten normale Blutgase am Tag (PaCO₂ 39,5 ± 3,7 mm Hg, PaO₂ 89,8 ± 9,7 mm Hg), 9 eine hyperkapnische respiratorische Insuffizienz (PaCO₂ 62,0 ± 15,7 mm Hg, PaO₂ 60,1 ± 19,6 mm Hg). Patienten mit Tageshyperkapnie hatten eine niedrigere IVC_L (20,6 ± 5,8 vs. 58,8 %, p < 0,005), einen niedrigeren PImax (2,3 ± 0,5 vs. 4,5 ± 1,7 kPa, p < 0,001) und eine höhere P_0.1/PImax (11 ± 5 vs. 5 ± 4 %) als Patienten mit noch normalen Blutgasen.

Die IVC_L korrelierte mit PImax und P_0.1/PImax (Abb. [1A] u. [B]), mit Tages-PaO₂ (r = 0,47, p < 0,001) and Tages-PaCO₂ (r = - 0,65, p < 0,001).

Abb. 1 Korrelation zwischen inspiratorischer Vitalkapazität im Liegen (IVC_L) und (A) maximalem inspiratorischen Muskeldruck (PImax, r = 0,75, p < 0,001), und (B) Atemmuskelbeanspruchung (P_0.1/PImax, r = - 0,68, p < 0,001).

SBAS

Polysomnographisch zeigten 9 Patienten einen Normalbefund (IVC_L 72,7 ± 16 %) 26 eine SBAS (74 %): 3 Patienten hatten umschriebene Hypopnoen im REM-Schlaf (mittlerer PtcCO₂ 45 ± 2,3 mm Hg, IVC_L 58,7 ± 16,0 %), 6 Patienten eine hyperkapnische Hypoventilation nur im REM-Schlaf (mittlerer PtcCO₂ 46,9 ± 2,7 mm Hg, IVC_L 39,5 ± 8,8 %), und 8 Patienten eine kontinuierliche hyperkapnische Hypoventilation im REM und NonREM-Schlaf (mittlerer PtcCO₂ 52,2 ± 2,7 mm Hg, IVC_L 33,6 ± 13,1 %). Alle 9 Patienten mit respiratorischer Insuffizienz am Tag zeigten eine schwere hyperkapnisch-hypoxämischen Hypoventilation im Schlaf (mittlere SaO₂ 83 ± 12 % mittlerer PtcCO₂ 66 ± 12 mm Hg). Das Ausmaß der SBAS korrelierte mit IVC_L (r = -0,89, p < 0,0001), PImax (r = - 64, p < 0,0001) und P_0.l/PImax (r = 0,68, p < 0,0001). IVC_L korrelierte außerdem hochgradig mit durchschnittlicher SaO₂ und PtcCO₂ (Abb. [2A] u. [B]), mit minimaler SaO₂ (r = 0,78) und maximalem PtcCO₂ (r = - 0,86), sowie der Schlafzeit bei SaO₂ < 90 % (r = - 0,81) und PtcCO₂ > 50 mm Hg (r = - 0,8), p < 0,0001 für alle Parameter.

Abb. 2 Korrelation zwischen inspiratorischer Vitalkapazität im Liegen (IVC_L) und (A) durchschnittlicher SaO₂ (r = 0,64, p < 0,0001) und (B) durchschnittlichem PtcCO₂ (r = - 0,87, p < 0,001) im Schlaf.

IVC_L korrelierte nur schwach mit RDI (REM-Schlaf RDI: r = -0,45, Gesamtschlaf-RDI: r = - 44, p < 0,05), da der RDI mit zunehmender Restriktionsgrad zwar zunächst zunahm, unter IVC_L < 20 - 25 % jedoch wieder abnahm.

Schlafarchitektur

Der Schlaf zeigte sich weitgehend normal strukturiert: Schlaflatenz 44,3 ± 46 min, Schlafeffizienz: 85 ± 11 %, Stadium 1 : 12 ± 10 %, Stadium 2 : 49 ± 10 %, Tiefschlaf (Stadium 3 und 4): 17 ± 11 % und REM-Schlaf: 20 ± 6 %. Leichtschlafanteil (Stadium 1 und 2) und arousal index waren bei normaler IVC_L (> 80 %) leicht erhöht (60 ± 12 %, respektive 25,8 ± 10,8) und nahmen mit abfallender IVC_L progressiv ab (41 ± 4 %, respektive 10,8 ± 7,4 % bei IVC_L< 20 %, r < - 0,67, p < 0,005, Abb. [3A]). Der Tiefschlafanteil dagegen war bei IVC_L> 80 % leicht erniedrigt (15,5 ± 12 %) und nahm mit abfallender IVC_L progressiv zu (32 ± 7 % bei IVC_L< 20 %, r = 0,76, p < 0,005, Abb. [3B]). Sowohl arousal index (r = - 0,72) als auch Tiefschlafanteil (r = 0,81) korrelierten hochgradig mit PtcCO2 (p < 0,005).

Abb. 3 Korrelation zwischen inspiratorischer Vitalkapazität im Liegen (IVC_L) und (A) Leichtschlaf (r = - 0,56, p < 0,005) und (B) Tiefschlaf, (r = - 0,61, p < 0,001), ausgedrückt als prozentueller Anteil vom Gesamtschlaf.

Vorhersagewerte für SBAS

24/26 Patienten (92 %) mit einer IVC_L< 60 % hatten eine SBAS und 7/9 Patienten (77 %) mit einer IVC_L> 60 % hatten keine (Abb. [4]). Eine IVC_L< 60 % (PImax 4,6 kPa) hatte somit eine Sensitivität von 96 % und eine Spezifität von 78 % bei der Vorhersage einer SBAS.

Abb. 4 Rohdaten der inspiratorischen Vitalkapazität im Liegen (IVC_L) für Patienten ohne SBAS (weißes Feld), Patienten mit SBAS (REM-HP = Hypopnoen im REM-Schlaf, REM-HV = Hypoventilation im REM-Schlaf, kHV = kontinuierliche Hypoventilation, hellgraues Feld) sowie Patienten mit SBAS und hyperkapnischer respiratorischer Insuffizienz am Tag (RI, dunkelgraues Feld). Die gestrichelten Linien markieren die prädiktiven Schwellen für SBAS und RI (siehe Text).

8/9 Patienten (88 %) mit IVC_L< 20 % hatten eine hyperkapnische respiratorische Insuffizienz am Tag während 25/26 (96 %) Patienten mit IVC_L> 20 % einen noch normale PaCO₂ hatten (Abb. [4]). Eine IVC_L< 20 % (PImax 3,0 kPa) hatte somit eine Sensitivität von 89 % und eine Spezifität von 96 % bei der Vorhersage der Tageshyperkapnie.

Diskussion

Unsere Studie belegt den engen Zusammenhang zwischen respiratorischer Muskelfunktion, Lungenfunktion, und SBAS bei neuromuskulären Erkrankungen. Sie zeigt insbesondere, wie sich Blutgase und nächtliche Atmungsstörungen in Abhängigkeit vom Restriktionsgrad verändern und identifiziert lungenfunktionsanalytische Schwellenwerte für das Auftreten von SBAS und Tageshyperkapnie.

Die hochgradige Korrelation zwischen respiratorischer Muskelkraft, Muskelbeanspruchung und Vitalkapazität, zum Teil vorbeschrieben bei Patienten mit Polymyositis [14], unterstreicht die führende Rolle der Atemmuskelschwäche bei der Entwicklung der für NME typischen ventilatorischen Restriktion und impliziert das Fehlen einer intrinsischen pulmonalen Erkrankung. Tatsächlich bestand bei keinem der Patienten ein Hinweis auf parenchymal-pulmonale Erkrankung. Die mit fallender Vitalkapazität progressiv ansteigende Muskelbeanspruchung (P_0.1/PImax) reflektiert einen offensichtlich kompensatorischen Mechanismus, der weitgehend normale Blutgase bis zu schweren Restriktionsgraden gewährleistet und erst bei IVC_L Abfall unter 20 %, bzw. Abfall des PImax unter 3kPa, ausfällt. Die dann erkennbare dysproportionale Hypoxämie und Hyperkapnie erklärt sich zum Teil aus dem Umstand, dass drei Patienten mit IVC < 20 % mit akutem, auf chronisch hyperkapnisches aufgesetztem, respiratorischem Versagen zur Aufnahme kamen.

Unter der Annahme, dass ähnliche Regulationsmechanismen auch im Schlaf wirksam werden, sind SBAS in Abhängigkeit vom ventilatorischen Restriktionsgrad als Index der respiratorische Muskelreserve zu sehen. Tatsächlich zeigten sich hochgradige Korrelationen zwischen Vitalkapazität, respiratorischer Muskelfunktion und SBAS, welche wir empirisch nach Muster und Grad der begleitenden Hyperkapnie einteilten. SBAS ereigneten sich überwiegend im REM-Schlaf, der Schlafphase mit geringstem Muskeltonus [2]. Sie unterschieden sich von der typisch obstruktiven oder zentralen Schlafapnoe insofern, als Apnoen nur vereinzelt vorkamen und Hypopnoen dominierten. Hypopnoen waren bei leichter Restriktion von kurzer Dauer, und gingen mit zunehmender Restriktion in wenig umschriebene, zunehmend länger andauernde Hypoventilationsphasen über, die letztlich auch im Non-REM-Schlaf auftraten. So nahmen RDI und REM-RDI mit abnehmender IVC_L zunächst zwar zu, fielen bei schwerer Restriktion jedoch wieder ab, da Hypoventilationsphasen nicht im RDI erfasst wurden.

Die Schlafarchitektur war, anders als beim obstruktiven Schlafapnoesyndrom [15], wenig gestört. Sowohl Leichtschlafanteil als auch arousal index waren bei leichter Restriktion etwas erhöht, normalisierten sich aber mit zunehmender Restriktion. Der Tiefschlafanteil stieg dagegen progressiv mit Schweregrad von Restriktion und SBAS. Da auch PtcCO₂ mit Schweregrad von Restriktion und, definitionsgemäß, SBAS anstieg, und sowohl mit Tiefschlafanteil als auch invers mit Leichtschlaf und arousal index korrelierte, ist eine narkotisierende Wirkung des PtcCO₂ als Ursache wahrscheinlich. Insgesamt werteten wir die mit dem Restriktionsgrad zunehmende Hyperkapnie als Hinweis auf eine progressive Muskelerschöpfung infolge einer sich im Schlaf demaskierenden Diskrepanz zwischen respiratorischer Last und respiratorischer Muskelkapazität [16].

Aus dem Datenscatterplot konnten Schwellenwerte für das erstmalige Auftreten von SBAS und Tageshyperkapnie abgeleitet werden. Während der Schwellenwert IVC_L < 60 % die Indikationsstellung zur Polysomnographie unterstützt, insbesondere da SBAS bei NME oft wenig symptomatisch verlaufen, stellt IVC_L < 20 % als Schwellenwert für die Tageshyperkapnie einen kritischen Richtwert für die Indikationsstellung zur nichtinvasiven Beatmung dar [17]. Dass diese möglicherweise auch schon bei weniger fortgeschrittener Restriktion indiziert sein kann, ergibt sich aus der Beobachtung, dass eine kontinuierliche nächtliche Hypoventilation der Tageshyperkapnie unmittelbar vorausgeht. Je nach Schweregrad der nächtlichen Hypoventilation wäre auch hier der Einsatz einer nichtinvasiver Beatmung gerechtfertigt.

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