Einleitung
Einleitung
Schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) sind häufig bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen (NME) [1]. Sie treten bevorzugt im REM(rapid eye movement)-Schlaf auf, einer Schlafphase mit herabgesetzter Muskelaktivität vor allem im Bereich der oberen Atemwege und des Thorax [2]. Typische Manifestationen reichen von episodischen Sauerstoffentsättigungen, umschriebenen Hypopnoen und Apnoen bis zur anhaltenden alveolären Hypoventilation [3]. Prognostisch sind SBAS mit einer reduzierten Lebenserwartung verbunden [4].
Bisherige Versuche, SBAS mit respiratorischen Funktionsparametern am Tage zu korrelieren, erbrachten sehr unterschiedliche Ergebnisse. So korrelieren bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie Entsättigungsindizes mit FEV1< 40 % [5], Alter und Zeit der Rollstuhlpflicht [6], nicht jedoch bei anderen Kollektiven mit NME [7]
[8]. Auch konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Lungenfunktionsparametern und Respiratory-Disturbance-Index (RDI) gefunden werden [7]
[8]
[9], da Ereignisdichte und Muster der SBAS variabel zu sein scheinen. So zeigten gehähige Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie und leichter restriktiver Ventilationsstörung (IVC ± 72 %) gehäuft obstruktive Apnoen und Hypopnoen [10], Patienten mit schwererer Restriktion (IVC ± 45 %) dagegen weniger SBAS, und diese überwiegend in Form von zentralen Apnoen [1].
Wir untersuchten eine Gruppe neuromuskulärer Patienten mit ausschließlich myopathischer Krankheitsmanifestation mit dem Ziel, typische Manifestationsmuster einer SBAS zu identifizieren und den Zusammenhang zwischen Lungen- und Atemmuskelfunktion am Tag sowie SBAS genauer zu definieren.
Methoden
Methoden
Patienten
Untersucht wurden 35 Erwachsene (14 Frauen, Alter 32,5 ± 15,4 Jahre, Bodymass-Index 20,4 ± 4,7 kg/m2) mit gesicherten primären Myopathien: 8 mit Duchenne-Muskeldystrophie, 6 mit kongenitaler Muskeldystrophie, 2 mit Becker-Muskeldystrophie, 5 mit Gliedergürteldystrophie, 13 mit α-Glukosidasemangel (M. Pompe), 1 Patient mit Nemaliner Myopathie. 21 Patienten waren frei gehfähig, 14 waren rollstuhlpflichtig. 6 Patienten hatten eine Skoliose (29 ± 6 Grad), 2 Patienten mit kongenitaler Muskeldystrophie hatten eine Aufrichtungsoperation erhalten. Keiner der Patienten war beatmet.
Lungen- und respiratorische Muskelfunktion
Lungenfunktion (inspiratorische Vitalkapazität (IVC); forcierte expiratorische Volumina (FVC und FEV1) und Atemmuskelfunktion wurden mit einem Spirometer/Manometer untersucht (ZAN-Handy 100, ZAN Messgeräte, Obertulba). In Analogie zur Schlafposition und um Interferenzen durch lageabhängige Funktionsabfälle vorzubeugen (z. B. bei Zwerchfellschwäche), wurden die Untersuchungen im Liegen vorgenommen (IVCL). Verwendet wurde der Beste von drei aufeinanderfolgenden Messwerten (< 5 % Variabilität), Patienten mit obstruktiver Ventilationsstörungen (FEV1/FVC < 0,70) wurden ausgeschlossen. IVC% wurde synonym mit IVC in Prozent des Sollwertes verwendet. Altersbezogene Sollwerte wurden anhand von publizierten Normwerten bestimmt [11]. Der Mundverschlussdruck nach 100 ms (P0.1) wurde aus 6 Messungen bei 1-minütiger Ruheatmung gemittelt, der maximale Inspirationsdruck (PImax) als Bestwert von 4 forcierten, vom Residualvolumen ausgehenden Inspirationsmanövern. Die Atemmuskelbeanspruchung wurde als P0.1/PImax (%) abgeleitet [12].
Die Blutgasanalyse (Proben aus der A. radialis oder aus dem hyperämisierten Ohrläppchen) erfolgte in einem automatisierten Blutgasanalyser (AVL 500, AVL List GmbH Medizintechnik, Graz, Österreich). Die respiratorische Insuffizienz am Tag wurde als Hyperkapnie (PaCO > 45 mm Hg) nach mehrmaliger Bestimmung im infektfreien Intervall definiert.
Polysomnographie (PSG)
Die PSG wurde den Standards der Academy of Sleep Medicine entsprechend abgeleitet und ausgewertet [13]. Die Aufzeichnung erfolgte auf einem computerisierten Messplatz (Compumedics, Melbourne, Australia). Der transkutane CO2-Partialdruck wurde kontinuierlich abgeleitet (PtcCO2, Radiometer, Kopenhagen, Dänemark). Apnoen wurden als > 10 s dauernde Unterbrechung des Atemstroms mit (obstruktive Apnoe) oder ohne (zentrale Apnoe) persistierenden Atemanstrengungen definiert, Hypopnoen wurden als Abflachung des Atemstromes in Kombination mit einer Oxyhämoglobinentsättigung um > 3 % oder einem EEG-Weckereignis länger als 3 s definiert. Die schlafbezogene Atmungsstörung wurde definiert als Respiratory Disturbance Index (RDI) > 10 pro Stunde REM-Schlaf oder > 5 pro Stunde Gesamtschlafzeit. Die nächtliche alveoläre Hypoventilation wurde definiert als Hyperkapnie mit PtcCO2 > 50 mm Hg während > 50 % des REM-Schlafes (REM-Hypoventilation) oder während > 50 % der Gesamtschlafzeit (kontinuierliche Hypoventilation).
Statistische Analyse
Die statistische Analyse erfolgte mittels Statistika 6.0 (StatSoft. Inc., Tulsa, OK). Die Analyse der Beziehungen zwischen Vitalkapazität, Atemmuskelfunktion, polysomnographischen Variablen und Blutgasen erfolgte mittels Spearman's-Rank-Test, der Vergleich ungepaarter Stichproben mittels Mann-Whitney-U-Test und der Vergleich gepaarter Stichproben mittels Wilcoxon-Test. Die Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben, ein p < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
Ergebnisse
Ergebnisse
Lungen- und Atemmuskelfunktion
3 Patienten hatten eine IVCL von > 80 %, jeweils 7 eine von 60 - 79 % bzw. 40 - 59 %, 10 eine von 20 - 39 % und 8 eine von < 20 %. 26 Patienten hatten normale Blutgase am Tag (PaCO2 39,5 ± 3,7 mm Hg, PaO2 89,8 ± 9,7 mm Hg), 9 eine hyperkapnische respiratorische Insuffizienz (PaCO2 62,0 ± 15,7 mm Hg, PaO2 60,1 ± 19,6 mm Hg). Patienten mit Tageshyperkapnie hatten eine niedrigere IVCL (20,6 ± 5,8 vs. 58,8 %, p < 0,005), einen niedrigeren PImax (2,3 ± 0,5 vs. 4,5 ± 1,7 kPa, p < 0,001) und eine höhere P0.1/PImax (11 ± 5 vs. 5 ± 4 %) als Patienten mit noch normalen Blutgasen.
Die IVCL korrelierte mit PImax und P0.1/PImax (Abb. [1A] u. [B]), mit Tages-PaO2 (r = 0,47, p < 0,001) and Tages-PaCO2 (r = - 0,65, p < 0,001).
Abb. 1 Korrelation zwischen inspiratorischer Vitalkapazität im Liegen (IVCL) und (A) maximalem inspiratorischen Muskeldruck (PImax, r = 0,75, p < 0,001), und (B) Atemmuskelbeanspruchung (P0.1/PImax, r = - 0,68, p < 0,001).
SBAS
Polysomnographisch zeigten 9 Patienten einen Normalbefund (IVCL 72,7 ± 16 %) 26 eine SBAS (74 %): 3 Patienten hatten umschriebene Hypopnoen im REM-Schlaf (mittlerer PtcCO2 45 ± 2,3 mm Hg, IVCL 58,7 ± 16,0 %), 6 Patienten eine hyperkapnische Hypoventilation nur im REM-Schlaf (mittlerer PtcCO2 46,9 ± 2,7 mm Hg, IVCL 39,5 ± 8,8 %), und 8 Patienten eine kontinuierliche hyperkapnische Hypoventilation im REM und NonREM-Schlaf (mittlerer PtcCO2 52,2 ± 2,7 mm Hg, IVCL 33,6 ± 13,1 %). Alle 9 Patienten mit respiratorischer Insuffizienz am Tag zeigten eine schwere hyperkapnisch-hypoxämischen Hypoventilation im Schlaf (mittlere SaO2 83 ± 12 % mittlerer PtcCO2 66 ± 12 mm Hg). Das Ausmaß der SBAS korrelierte mit IVCL (r = -0,89, p < 0,0001), PImax (r = - 64, p < 0,0001) und P0.l/PImax (r = 0,68, p < 0,0001). IVCL korrelierte außerdem hochgradig mit durchschnittlicher SaO2 und PtcCO2 (Abb. [2A] u. [B]), mit minimaler SaO2 (r = 0,78) und maximalem PtcCO2 (r = - 0,86), sowie der Schlafzeit bei SaO2 < 90 % (r = - 0,81) und PtcCO2 > 50 mm Hg (r = - 0,8), p < 0,0001 für alle Parameter.
Abb. 2 Korrelation zwischen inspiratorischer Vitalkapazität im Liegen (IVCL) und (A) durchschnittlicher SaO2 (r = 0,64, p < 0,0001) und (B) durchschnittlichem PtcCO2 (r = - 0,87, p < 0,001) im Schlaf.
IVCL korrelierte nur schwach mit RDI (REM-Schlaf RDI: r = -0,45, Gesamtschlaf-RDI: r = - 44, p < 0,05), da der RDI mit zunehmender Restriktionsgrad zwar zunächst zunahm, unter IVCL < 20 - 25 % jedoch wieder abnahm.
Schlafarchitektur
Der Schlaf zeigte sich weitgehend normal strukturiert: Schlaflatenz 44,3 ± 46 min, Schlafeffizienz: 85 ± 11 %, Stadium 1 : 12 ± 10 %, Stadium 2 : 49 ± 10 %, Tiefschlaf (Stadium 3 und 4): 17 ± 11 % und REM-Schlaf: 20 ± 6 %. Leichtschlafanteil (Stadium 1 und 2) und arousal index waren bei normaler IVCL (> 80 %) leicht erhöht (60 ± 12 %, respektive 25,8 ± 10,8) und nahmen mit abfallender IVCL progressiv ab (41 ± 4 %, respektive 10,8 ± 7,4 % bei IVCL< 20 %, r < - 0,67, p < 0,005, Abb. [3A]). Der Tiefschlafanteil dagegen war bei IVCL> 80 % leicht erniedrigt (15,5 ± 12 %) und nahm mit abfallender IVCL progressiv zu (32 ± 7 % bei IVCL< 20 %, r = 0,76, p < 0,005, Abb. [3B]). Sowohl arousal index (r = - 0,72) als auch Tiefschlafanteil (r = 0,81) korrelierten hochgradig mit PtcCO2 (p < 0,005).
Abb. 3 Korrelation zwischen inspiratorischer Vitalkapazität im Liegen (IVCL) und (A) Leichtschlaf (r = - 0,56, p < 0,005) und (B) Tiefschlaf, (r = - 0,61, p < 0,001), ausgedrückt als prozentueller Anteil vom Gesamtschlaf.
Vorhersagewerte für SBAS
24/26 Patienten (92 %) mit einer IVCL< 60 % hatten eine SBAS und 7/9 Patienten (77 %) mit einer IVCL> 60 % hatten keine (Abb. [4]). Eine IVCL< 60 % (PImax 4,6 kPa) hatte somit eine Sensitivität von 96 % und eine Spezifität von 78 % bei der Vorhersage einer SBAS.
Abb. 4 Rohdaten der inspiratorischen Vitalkapazität im Liegen (IVCL) für Patienten ohne SBAS (weißes Feld), Patienten mit SBAS (REM-HP = Hypopnoen im REM-Schlaf, REM-HV = Hypoventilation im REM-Schlaf, kHV = kontinuierliche Hypoventilation, hellgraues Feld) sowie Patienten mit SBAS und hyperkapnischer respiratorischer Insuffizienz am Tag (RI, dunkelgraues Feld). Die gestrichelten Linien markieren die prädiktiven Schwellen für SBAS und RI (siehe Text).
8/9 Patienten (88 %) mit IVCL< 20 % hatten eine hyperkapnische respiratorische Insuffizienz am Tag während 25/26 (96 %) Patienten mit IVCL> 20 % einen noch normale PaCO2 hatten (Abb. [4]). Eine IVCL< 20 % (PImax 3,0 kPa) hatte somit eine Sensitivität von 89 % und eine Spezifität von 96 % bei der Vorhersage der Tageshyperkapnie.
Diskussion
Diskussion
Unsere Studie belegt den engen Zusammenhang zwischen respiratorischer Muskelfunktion, Lungenfunktion, und SBAS bei neuromuskulären Erkrankungen. Sie zeigt insbesondere, wie sich Blutgase und nächtliche Atmungsstörungen in Abhängigkeit vom Restriktionsgrad verändern und identifiziert lungenfunktionsanalytische Schwellenwerte für das Auftreten von SBAS und Tageshyperkapnie.
Die hochgradige Korrelation zwischen respiratorischer Muskelkraft, Muskelbeanspruchung und Vitalkapazität, zum Teil vorbeschrieben bei Patienten mit Polymyositis [14], unterstreicht die führende Rolle der Atemmuskelschwäche bei der Entwicklung der für NME typischen ventilatorischen Restriktion und impliziert das Fehlen einer intrinsischen pulmonalen Erkrankung. Tatsächlich bestand bei keinem der Patienten ein Hinweis auf parenchymal-pulmonale Erkrankung. Die mit fallender Vitalkapazität progressiv ansteigende Muskelbeanspruchung (P0.1/PImax) reflektiert einen offensichtlich kompensatorischen Mechanismus, der weitgehend normale Blutgase bis zu schweren Restriktionsgraden gewährleistet und erst bei IVCL Abfall unter 20 %, bzw. Abfall des PImax unter 3kPa, ausfällt. Die dann erkennbare dysproportionale Hypoxämie und Hyperkapnie erklärt sich zum Teil aus dem Umstand, dass drei Patienten mit IVC < 20 % mit akutem, auf chronisch hyperkapnisches aufgesetztem, respiratorischem Versagen zur Aufnahme kamen.
Unter der Annahme, dass ähnliche Regulationsmechanismen auch im Schlaf wirksam werden, sind SBAS in Abhängigkeit vom ventilatorischen Restriktionsgrad als Index der respiratorische Muskelreserve zu sehen. Tatsächlich zeigten sich hochgradige Korrelationen zwischen Vitalkapazität, respiratorischer Muskelfunktion und SBAS, welche wir empirisch nach Muster und Grad der begleitenden Hyperkapnie einteilten. SBAS ereigneten sich überwiegend im REM-Schlaf, der Schlafphase mit geringstem Muskeltonus [2]. Sie unterschieden sich von der typisch obstruktiven oder zentralen Schlafapnoe insofern, als Apnoen nur vereinzelt vorkamen und Hypopnoen dominierten. Hypopnoen waren bei leichter Restriktion von kurzer Dauer, und gingen mit zunehmender Restriktion in wenig umschriebene, zunehmend länger andauernde Hypoventilationsphasen über, die letztlich auch im Non-REM-Schlaf auftraten. So nahmen RDI und REM-RDI mit abnehmender IVCL zunächst zwar zu, fielen bei schwerer Restriktion jedoch wieder ab, da Hypoventilationsphasen nicht im RDI erfasst wurden.
Die Schlafarchitektur war, anders als beim obstruktiven Schlafapnoesyndrom [15], wenig gestört. Sowohl Leichtschlafanteil als auch arousal index waren bei leichter Restriktion etwas erhöht, normalisierten sich aber mit zunehmender Restriktion. Der Tiefschlafanteil stieg dagegen progressiv mit Schweregrad von Restriktion und SBAS. Da auch PtcCO2 mit Schweregrad von Restriktion und, definitionsgemäß, SBAS anstieg, und sowohl mit Tiefschlafanteil als auch invers mit Leichtschlaf und arousal index korrelierte, ist eine narkotisierende Wirkung des PtcCO2 als Ursache wahrscheinlich. Insgesamt werteten wir die mit dem Restriktionsgrad zunehmende Hyperkapnie als Hinweis auf eine progressive Muskelerschöpfung infolge einer sich im Schlaf demaskierenden Diskrepanz zwischen respiratorischer Last und respiratorischer Muskelkapazität [16].
Aus dem Datenscatterplot konnten Schwellenwerte für das erstmalige Auftreten von SBAS und Tageshyperkapnie abgeleitet werden. Während der Schwellenwert IVCL < 60 % die Indikationsstellung zur Polysomnographie unterstützt, insbesondere da SBAS bei NME oft wenig symptomatisch verlaufen, stellt IVCL < 20 % als Schwellenwert für die Tageshyperkapnie einen kritischen Richtwert für die Indikationsstellung zur nichtinvasiven Beatmung dar [17]. Dass diese möglicherweise auch schon bei weniger fortgeschrittener Restriktion indiziert sein kann, ergibt sich aus der Beobachtung, dass eine kontinuierliche nächtliche Hypoventilation der Tageshyperkapnie unmittelbar vorausgeht. Je nach Schweregrad der nächtlichen Hypoventilation wäre auch hier der Einsatz einer nichtinvasiver Beatmung gerechtfertigt.
