Dosisabhängige Auswirkungen des kombinierten beta-gamma-Emitters ¹⁸⁸Rhenium auf humane Endothelzellen und humane vaskuläre glatte Muskelzellen

Zusammenfassung

Ziel: Ziel dieser Studie war es, diejenige Dosis an ¹⁸⁸Re zu ermitteln, welche das Wachstum und die klonogene Aktivität humaner aortaler glatter Muskelzellen (= human aortic smooth muscle cells = haSMC) in vivo komplett unterdrückt, da diese Zellen hauptsächlich für die Bildung der Neointima nach einer PTA verantwortlich gemacht werden. Bei entsprechenden Dosen erfolgten Bestrahlungen von Endothelzellen (EC), um die Effekte auf die in Bezug auf eine Restenosebildung protektiven Zellen vergleichen zu können. Methoden: Zwei Tage nach der Aussaat der haSMC und EC wurden diese fünf Tage lang mit ¹⁸⁸Re inkubiert. Die applizierten Dosen lagen zwischen 4 Gy und 16 Gy. Das Wachstum der EC wurde über einen Zeitraum von 20 Tagen beobachtet, das der haSMC über 30 Tage. Zusätzlich wurden für beide Zellarten Koloniebildungsassays über einen Zeitraum von 20 Tagen durchgeführt. Ergebnisse: Die Bestrahlung bedingte eine dosisabhängige Wachstumsinhibition und eine Abnahme der klonogenen Aktivität beider Zelllinien. Die haSMC zeigten einen praktisch kompletten Wachstumsstopp bereits bei 8 Gy, während die EC sogar bei 16 Gy noch proliferierten. Die klonogene Aktivität der haSMC war bei 8 und 16 Gy komplett inhibiert, bei den EC war dagegen bei gleicher Dosis noch eine klonogene Aktivität zu beobachten. Schlussfolgerung: Das Wachstum der haSMC und EC kann effektiv und abhängig von der applizierten Dosis von ¹⁸⁸Re unterdrückt werden. HaSMC erweisen sich als strahlenempfindlicher als die EC. Unter Berücksichtigung der günstigen physikalischen Eigenschaften (hohe beta-Energie, kurze Halbwertszeit) könnte sich ¹⁸⁸Re damit als wertvolles Radionuklid zur Stentdotierung für die intravaskuläre Bestrahlung zur Restenoseprophylaxe erweisen.

Abstract

Purpose: To evaluate the dose of ¹⁸⁸Re that completely suppresses growth and clonogenic activity of human aortic smooth muscle cells (haSMC) since these cells are mainly responsible for restenosis occurring after PTA. For comparison, growth and clonogenic activity of endothelial cells (EC) were investigated with corresponding doses. Materials and Methods: Two days after plating, haSMC and EC were incubated with ¹⁸⁸Re for five days. The doses applied ranged from 4 to 16 Gy. Cell growth was observed for a period of 20 days (EC) or 30 days (haSMC), respectively. Clonogenic activity was monitored over a period of 20 days for both cell lines. Results: Irradiation caused dose-depend­ent inhibition of cell growth and clonogenic activity both in haSMC and in EC. HaSMC growth was completely blocked with 8 Gy, while EC still showed some proliferation even with 16 Gy. The clonal activity of haSMC was also completely blocked with 8 Gy while EC still showed little clonal activity even with 16 Gy. Conclusion: Cell growth of both haSMC and EC can be effectively suppressed in a dose-dependent manner. Only haSMC showed a complete growth arrest with 8 Gy while EC were able to proliferate even with 16 Gy. HaSMC colony formation was completely suppressed after application of 8 Gy, while the EC still showed colony formation activity with 16 Gy. ¹⁸⁸Re has some advantageous properties for intravascular irradiation in comparison to other radionuclides making it an interesting radionuclide for stent coating to prevent restenosis.

Radionuclide - intravascular irradiation - radioactive stents - ­angioplasty

Literatur

• 1 Wiskirchen J, Dittmann H, Gebert R. et al . Dosisabhängige Auswirkungen des kombinierten β/γ Emitters Rhenium186 auf das Wachstum humaner Gefäßwandzellen.  Fortschr Röntgenstr. 2001;  173 72-76
• 2 Dotter C T, Judkins M P. Transluminal treatment of arteriosclerotic obstructions: descriptions of a new technique and a preliminary report of its application.  Circulation. 1964;  30 654-670
• 3 Tetteroo E, van der Graaf Y, Bosch J L. et al . Randomised comparison of primary stent placement versus primary angioplasty followed by selective stent placement in patients with iliac artery occlusive disease: Dutch Iliac Stent Trial Study Group.  Lancet. 1998;  351 1153-1159
• 4 Hunink M GM, Donaldson M C, Meyerovitz M F. et al . Risks and benefits of femoropopliteal percutaneous balloon angioplasty.  J Vasc Surg. 1993;  17 183-194
• 5 Johnston K W. Femoral and popliteal arteries: reanalysis of results of balloon angioplasty.  Radiology. 1992;  183 767-771
• 6 Johnston K W. Iliac arteries: reanalysis of results of balloon angioplasty.  Radiology. 1993;  186 207-212
• 7 Bauters C, Isner J M. The biology of restenosis.  Progress in Cardiovascular Diseases. 1997;  40 107-116
• 8 Geary R L, Williams J K, Golden D. et al . Time course of cellular prolif­eration, intimal hyperplasia, and remodeling following angioplasty in monkeys with established atherosclerosis - a nonhuman primate mod­el of restenosis.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;  16 34-43
• 9 O’Keefe J HJ, McCallister B D, Bateman T M. et al . Ineffectiveness of colchicine for the prevention of restenosis after coronary angioplasty.  J Am Coll Cardiol. 1992;  19 1597-1600
• 10 Pepine C J, Hirshfeld J W, Mac D onald RG. et al . A controlled trial of corticosteroids to prevent restenosis after coronary angioplasty.  Circulation. 1990;  81 1753-1761
• 11 Gottman D, Strecker E P, Boos I. et al . Dose-dependent decrease of the rate of restenosis of stents in peripheral vessels with reviparin.  Fortschr Röntgenstr. 1999;  170 84-88
• 12 Morice M C, Serruys P W, Sousa J E. et al . A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization.  N Engl J Med. 2002;  346 1773-1780
• 13 Regar E, Serruys P W, Bode C. et al . Angiographic findings of the multicenter randomized study with the sirolimus-eluting Bx velocity balloon-expandable stent (RAVEL): sirolimus-eluting stents inhibit restenosis irrespective of the vessel size.  Circulation. 2002;  106 1949-1956
• 14 Duda S H, Pusich B, Richter G. et al . Sirolimus-eluting stents for treatment of obstructive superficial femoral artery disease - Six months results.  Circulation. 2002;  106 1505-1509
• 15 Sousa J E, Costa M A, Abizaid A. et al . Sirolimus-eluting stent for the ­treatment of in-stent restenosis: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study.  Circulation. 2003;  107 24-27
• 16 Schopohl B, Liermann D, Pohlit L J. et al . Ir-192 endovascular brachyther­apy for avoidance of intimal hyperplasia after percutan­eous transluminal angioplasty and stent implantation in peripheral vessels: 6 years of experience.  Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;  36 835-840
• 17 Minar E, Pokrajac B, Maca T. et al . Endovascular brachytherapy for prophylaxis of restenosis after femoropopliteal angioplasty.  Circulation. 2000;  102 2694-2699
• 18 Kotzerke J, Hanke H, Hoher M. Endovascular brachytherapy for the prevention of restenosis after angioplasty.  Eur J Nucl Med. 2000;  27 223-236
• 19 Höher M, Wöhrle J, Wohlfrom M. et al . Intracoronary β-irradiation with a liquid Re-188-filled balloon.  Circulation. 2000;  101 2355-2360
• 20 Farb A, Shroff S, John M. et al . Late arterial responses (6 and 12 months) after P-32-β-emitting stent placement.  Circulation. 2000;  103 1912-1919
• 21 Albiero R, Adamian M, Kobayashi N. et al . Short- and intermediate-term results of P-32 radioactive β-emitting stent implantation in patients with coronary artery disease.  Circulation. 2000;  101 18-26
• 22 Hehrlein C, Stintz M, Kinscherf R. et al . Pure beta-particle-emitting stents inhibit neointima formation in rabbits.  Circulation. 1996;  93 641-645
• 23 Kotzerke J, Gertler R, Buchmann I. et al . Different radiosensitivity of smooth muscle cells and endothelial cells in vitro as demonstrated by irradiation from a Re-188 filled balloon catheter.  Atherosclerosis. 2000;  152 35-42
• 24 Teirstein P, Massullo V, Jani S. et al . Three-year clinical and angiographic follow-up after intracoronary radiation: results of a randomized clinical trial.  Circulation. 2000;  101 360-365
• 25 Waksman R, Bhargava B, White L. et al . Intracoronary beta-radiation therapy inhibits recurrence of in-stent restenosis.  Circulation. 2000;  10 1895-1898
• 26 Meerkin D, Tardif J C, Crocker I R. et al . Effects of intracoronary beta-radiation therapy after coronary angioplasty: an intravascular ultrasound study.  Circulation. 1999;  99 1660-1665