Material und Methoden
Studien-Design
Der behandelnde Hautarzt beurteilte vor und nach der Behandlung die Symptome Erythem, Schuppung, Lichenifikation, Exkoriationen und Xerodermie mit nicht vorhanden, leicht, mittel und stark . Die Patienten vergaben vor und nach der Behandlung denselben Score für die Symptome Juckreiz, Spannungsgefühl, Schmerz und Schlafstörungen.
Ferner beurteilten Patient und Arzt am Ende der Behandlung die Wirksamkeit, Verträglichkeit und verschiedene Eigenschaften von Linola® Gamma, wie die erfolgreiche Fettung der Haut, die Verteilbarkeit und das Einzugsvermögen der Creme, die Glättungseigenschaft sowie die kühlende Wirkung. Außerdem gaben sie eine Gesamtbeurteilung ab, resultierend aus den oben genannten Eigenschaften, mit schlecht, befriedigend, gut oder sehr gut .
Bei den Patienten wurde bei Beginn der Behandlung eine Anamnese erstellt. Im Falle eines Abbruchs der Behandlung wegen Unverträglichkeit oder einem erneuten Schub der Erkrankung, wurden die Gründe und Besonderheiten dokumentiert.
Patienten
155 Patienten in einem mittleren Alter von 25 Jahren wurden mit Linola® Gamma behandelt. Der Quartilsabstand reichte von 14 Jahren bis 39 Jahren. 58,2 % der Patienten waren weiblich und hatten ein Körpergewicht bzw. Körpergröße von 53,1 ± 21,4 kg bzw. 151,5 ± 30,8 cm. 41,8 % der Patienten waren männlich und wiesen ein Körpergewicht von 56,7 ± 33,3 kg mit einer Körpergröße von 146,9 ± 40,8 cm auf.
137 Patienten (88,4 %) hatten eine Neurodermitis diffusa, die anderen 18 Patienten zeigten ein atopisches Handekzem, Eczema infantum, nummuläres Ekzem und Exsikkationsekzem. Das Stadium der Ekzeme war bei 61,8 % der Patienten subakut, bei 22,4 % chronisch und bei 15,8 % akut. Im Mittel hatten die Patienten ihre Hautkrankheit 24 Monate, 25 % hatten sie kürzer als 3 Monate und 25 % länger als 10 Jahre.
Am häufigsten waren die Arme (bei 58,1 %), das Gesicht (bei 40,7 %) und die Beine (bei 38,1 %) befallen. 29,0 % der Patienten zeigten die Hautkrankheit am Hals, nahezu alle in Kombination mit Befall des Gesichtes. An den Händen fand sich bei 21,9 % der Patienten das Ekzem. Jedoch nur bei einem Drittel dieser Patienten beschränkte sich das Ekzem auf die Hände, das restliche Zweidrittel in Kombination mit Befall der Arme. Der Stamm war bei 21,3 % und die Füße bei 3,2 % befallen. Bei circa 30 % der Patienten war nur eine von den oben aufgeführten Lokalisationen befallen. 29,7 % der Patienten wiesen zwei, 26,0 % drei, 8,4 % vier und 2,2 % fünf gleichzeitig befallene Lokalisationen auf.
66 Patienten (42,6 %) waren in den letzten sechs Wochen vor der Anwendung von Linola® Gamma nicht behandelt worden. Wenn vorher eine Behandlung stattgefunden hatte, dann meistens mit Glukokortikosteroiden (47 Patienten), harnstoffhaltigen Externa (8 Patienten), wirkstofffreien Hautpflegemitteln (8 Patienten) oder anderen Mitteln wie Antihistaminika oder Antimykotika.
Die vorgesehene Dauer der Behandlung konnte von den Hautärzten individuell gewählt werden. Es wurde bei 71 % der Patienten eine Behandlungsdauer von 4 Wochen, bei 23 % von 2 und bei 6 % von 3 Wochen geplant.
Prüfpräparat
Linola® Gamma enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil 20 % Nachtkerzensamenöl in einer Öl-in-Wasser-Emulsion. Nachtkerzensamenöl ist reich an Linolsäure (ca. 70 %) und γ-Linolensäure (ca. 10 %). Weitere Bestandteile sind: Aluminiummagnesiumsilicat, synthetisches Bienenwachs, Citronensäure-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat, Glycerolmonostearat, α-Hydro-ω-octadecyloxypoly(oxyethylen)-10, Isopropyltetradecanoat, Kaliumsorbat, Macrogolstearat 2000, Methyl-4-hydroxybenzoat, Propylenglykol, 2-Phenoxyethanol, Sorbitanlaurat, all-rac-α-Tocopherol und gereinigtes Wasser.
Statistische Methoden
Bei symmetrisch verteilten Daten, wie Körpergewicht, Körpergröße und Behandlungsdauer ist der arithmetische Mittelwert mit Standardabweichung (x ± s) angegeben. Ansonsten wurden verteilungsfreie Methoden gewählt. In solchen Fällen ist als Maß der Median mit dem Quartilsabstand genannt. Eine Besserung der Symptome wurde mit dem Wilcoxon-Test für gepaarte Stichproben untersucht und über Häufigkeitstabellen der Differenzen grafisch dargestellt. Unterschiede zwischen den verschiedenen Diagnosen oder dem Stadium der Krankheit wurden mittels Mann-Whitney-U-Test auf Signifikanz geprüft. Die Korrelationen der Arzt- und Patientenbeurteilung der Wirkung und Verträglichkeit von Linola® Gamma erfolgte mit dem χ2 -Test.
Ergebnisse
Bei 65,4 % der Patienten kam Linola® Gamma als Monotherapie zur Anwendung. Eine Nachbehandlung mit Linola® Gamma erhielten 17,0 % der Patienten und eine Intervalltherapie mit Kortikosteroiden wurde bei 17,6 % der Patienten durchgeführt. Eine Zusatzmedikation während der Anwendung von Linola® Gamma kam bei 25 Patienten (16,1 %) zur Anwendung. Hierbei handelte es sich um Glukokortikoid-Externa der Wirkstoffklasse III (n = 11), der Wirkstoffklasse I (n = 4), harnstoffhaltige Externa (n = 3) oder Pflegemittel (n = 7).
Während der Untersuchung wurde Linola® Gamma bei 79,1 % der Patienten zweimal täglich, bei 15,7 % einmal und bei 5,2 % dreimal täglich angewandt. Die Behandlungsdauer betrug im Mittel 28,1 ± 9,2 Tage.
Die behandelten Lokalisationen entsprachen ungefähr der Verteilung der befallenen Lokalisationen: die Arme bei 47,7 %, die Beine bei 28,4 %, die Hände bei 25,8 %, das Gesicht bei 23,9 %, der Stamm bei 13,5 % und die Füße bei 1,9 % der Patienten. 61,5 % der Patienten wurden gleichzeitig an mehreren Lokalisationen mit Linola® Gamma behandelt: 53,5 % an zwei, 5,4 % an drei und 2,6 % an vier der oben genannten Lokalisationen.
Abb. [1
Abb. 1 Beurteilung der Symptomatik durch den Hautarzt.
Die Patienten wiesen eine leichte Lichenifikation in 38,8 %, leichte Exkoriationen in 37,5 % oder leichte Xerodermie in 31,6 %, eine mittlere in 20,4 %, 17,7 % bzw. 29,0 % und eine starke in 8,6 %, 1,3 % bzw. 13,8 % auf (Abb. [1
Die Patienten beurteilten selbst folgende Symptome: Juckreiz, Spannungsgefühl, Schmerz und eventuelle Schlafstörung, hervorgerufen durch die vorgenannten Symptome. Am häufigsten klagten die Patienten vor Studienbeginn über mittleren (45,1 %) bis leichten (33,3 %) Juckreiz, über leichtes (41,7 %) bis mittleres (28,5 %) Spannungsgefühl und leichten (11,8 %) bis mittleren (3,3 %) Schmerz (Abb. [2
Abb. 2 Beurteilung der Symptomatik durch den Patienten.
Abb. [3 3 3
Abb. 3 Besserung der Symptome beurteilt vom Hautarzt.
Je stärker das Ekzem schuppte, desto besser war auch der Behandlungserfolg: 36,4 % bzw. 27,3 % der Patienten, die vor Behandlung eine starke Schuppung hatten, zeigten nach Behandlung mit Linola® Gamma nur noch eine leichte bzw. gar keine Schuppung mehr.
Lichenifikation, Exkoriationen und Xerodermie verbesserten sich um einen Punkt bei 52,1 %, 69,8 % und 50,5 % und um zwei Punkte bei 9,6 %, 9,2 % und 22,9 % der Patienten. Die Lichenifikation, Exkoriationen und Xerodermie zeigten keine Veränderungen bei 36,1 %, 17,1 % und 21,9 % der Patienten. In einem Fall (1,3 %) jeweils verschlechterten sich die Lichenifikation und Exkoriationen. Dies ist wegen der Übersichtlichkeit in Abb. [3
Eine Verringerung von Juckreiz und Spannungsgefühl um zwei Punkte nannten 39,8 % bzw. 35,4 % und um drei Punkte 4,8 % bzw. 6,3 % (Abb. [4 4
Abb. 4 Besserung der Symptome beurteilt vom Patienten.
All die oben genannten Verbesserungen der Symptome - beurteilt vom Arzt oder Patienten - sind hochsignifikant. Bei der Verminderung eines Spannungsgefühls wird ein Signifikanzniveau von p = 0,004, bei der Schmerzverringerung von p = 0,00007 und für alle anderen Parameter von p ≤ 10-6 erreicht.
Signifikante Abhängigkeiten der Besserung vom Stadium des Ekzems wurden ebenfalls untersucht: bessere Behandlungsergebnisse zeigten sich beim akuten Ekzem im Vergleich zum chronischen Ekzem bei der Xerodermie (p ≤ 0,015), beim Erythem (p ≤ 0,032) und beim Juckreiz (p ≤ 0,038). Der Vergleich des subchronischen und chronischen Ekzems liefert bessere Ergebnisse beim subchronischen Ekzem für das Erythem (p ≤ 0,012) und den Juckreiz (p ≤ 0,012). Alle anderen hier nicht genannten Symptome zeigten keine signifikanten Unterschiede. Vergleicht man die Besserung der Symptome für das akute und das chronische Ekzem, findet man ebenfalls keine signifikanten Unterschiede.
Ein Vergleich der Behandlungsergebnisse der Patienten ohne oder mit den oben beschriebenen Zusatzbehandlungen (26 Patienten) zeigte keinen Unterschied (p ≤ 0,304).
Die Untersuchung, ob Patienten mit atopischem Ekzem oder mit den anderen Diagnosen, wie Eczema infantum, nummulärem Ekzem oder Exsikkationsekzem, sich im Behandlungsergebnis unterscheiden, ergab ebenfalls keine signifikanten Unterschiede (p ≤ 0,175).
Eine Korrelation der Symptome beurteilt durch den Arzt oder Patienten mit der Dauer der Behandlung zeigte sich nur bei der Verminderung der Schuppung (r = 0,0095, p ≤ 0,038) und Exkoriationen (r = 0,165, p ≤ 0,039) - beurteilt vom Arzt - und dem Spannungsgefühl (r = 0,273, p ≤ 0,036) - beurteilt vom Patienten.
Tab. [1 2 = 475,3, p ≤ 10-6 ). Eine Verschlechterung oder keine Änderung zeigte sich bei 13,3 % (Arzturteil) oder 18,0 % (Patientenurteil). Mehr als ein Sechstel (16 % bzw. 18 %) waren nach Behandlung symptomfrei und eine deutliche Besserung war bei mindestens 40 % der Patienten zu verzeichnen (Tab. [1 1
Tab. 1 Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit durch den Hautarzt und Patienten
Arzt Patient
verschlechtert 3,3 % 5,3 %
unverändert 10,0 % 12,7 %
gebessert 26,0 % 24,0 %
deutlich gebessert 44,7 % 40,0 %
symptomfrei 16,0 % 18,0 %
Die Verträglichkeit wurde als sehr gut in 32,0 % und 34,0 % vom Arzt und Patienten eingestuft. 52,7 % (Arzturteil) und 43,3 % (Patientenurteil) befanden die Verträglichkeit als gut. Nur befriedigende bzw. schlechte Verträglichkeit nannten 17,3 % bzw. 5,3 % der Patienten. Auch hier zeigt sich, dass das Arzturteil und Patientenurteil über die Eigenschaften von Linola® Gamma hochsignifikant korrelieren (χ2 = 346,4, p ≤ 10- 6 ).
Tab. [2 2
Tab. 2 Beurteilung der Eigenschaften von Linola® Gamma durch die Patienten
Fettung der Haut Verteilbarkeit Gesamtbeurteilung der Eigenschaften
sehr gut 22,7 % 39,3 % 29,3 %
gut 45,3 % 54,7 % 42,0 %
befriedigend 23,3 % 4,0 % 24,0 %
schlecht 8,7 % 2,0 % 4,7 %
Vorzeitiger Therapieabbruch durch den Arzt oder den Patienten
Fünf Patienten (3,2 %) brachen die Behandlung aus eigenem Entschluss ab. Einer hatte ein seit Jahren bestehendes chronisches Handekzem, die anderen vier ein chronisches atopisches Ekzem über Jahre hinweg. In allen Fällen wurde als Grund die fehlende Besserung genannt, in zwei Fällen (K. T., S. W.) wurde zusätzlich über eine Austrocknung der Haut geklagt. Einer von den beiden Letztgenannten (K. T.) wurde 20 Tage behandelt. Sonst betrugen die Behandlungszeiten 8 und bei den anderen drei Patienten 7 Tage.
Ein Patient brach die Behandlung wegen unzureichender Wirkung bzw. Verschlechterung des Hautzustandes ab. Dieser Patient zeigte nach 3 Tagen einen akuten Schub seines bisher subakuten Ekzems. Nach weiterer Behandlung mit anderen Mitteln fand eine Besserung ohne Nachwirkungen statt.
Diskussion
Ein Mechanismus, der die chronische Entzündungsreaktion der Haut unterhält, ist die Störung der physiologischen Hornschichtbarriere mit erhöhtem transepidermalem Wasserverlust, Trockenheit und Juckreiz der Haut verursachend. Das Eindringen von Allergenen und Irritantien wird durch die unzureichende Barrierefunktion erleichtert. Somit wird die Gefahr bakterieller und viraler Infektionen erhöht [9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 16 .
In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Linola® Gamma als Mono-, Intervall- oder adjuvantem Therapeutikum an Patienten mit disseminierter (n = 137) oder lokalisierter (n = 5) Neurodermitis sowie mit anderen Dermatosen wie Eczema infantum (n = 2), nummulärem Ekzem (n = 6) und Exsikkationsekzem (n = 5) untersucht.
Die Hälfte der Patienten hatten das Ekzem länger als zwei Jahre und mehr als ein Drittel der Patienten zeigten ein mittleres Erythem mit mittlerer Schuppung, Exkoriationen und Xerodermie.
Die überwiegende Anzahl der Patienten wandte Linola® Gamma über einen Zeitraum von 4 Wochen meistens zweimal täglich an (79,1 %).
Danach war das Erythem in 57,3 % um einen Punkt und in 12,2 % um 2 Punkte gebessert. Noch besserer Behandlungserfolg war bei der Schuppung festzustellen, welche sich in 62,8 % um einen und in 15,5 % um zwei Punkte verbesserte. Interessanterweise war der Behandlungserfolg bei Patienten mit starker Symptomausprägung am besten. Bei den Patienten mit starker Schuppung zeigten nach Behandlung 36,4 % nur noch eine leichte und 27,3 % gar keine mehr.
Insgesamt war eine Verbesserung des Erythems bei 70,3 %, der Lichenifikation bei 63,9 % und der Xerodermie bei 78,1 % der Patienten festzustellen. Damit erweist sich Nachtkerzensamenöl-Creme (Linola® Gamma) als gutes Basistherapeutikum für Patienten mit Ekzem, insbesondere mit atopischem Ekzem.
Neben der Beurteilung des Juckreizes und Spannungsgefühls konnten die Patienten auch Symptome wie Schmerz oder Schlafstörungen einordnen. Insbesondere dem letzten Punkt wird selten Beachtung gewidmet. Schlafstörungen sind aber individuell von erheblicher Bedeutung mit all ihren negativen Folgen für den anschließenden Tag. Sie sind meist ausgelöst durch Juckreiz und Spannungsgefühl oder Schmerz. Der Juckreiz verbesserte sich in 86,7 %, Spannungsgefühl und Schmerz in 83,3 % und 75,0 %. 75 % der Patienten mit Schlafstörungen gaben eine Besserung an.
Bemerkenswert ist das hohe Signifikanzniveau von mindestens p = 0,004, jedoch meist von p ≤ 10-6 , mit dem die Symptomverbesserungen abgesichert werden konnten.
Beim Vergleich der verschiedenen Stadien des Ekzems zeigten nur Xerodermie, Erythem und Juckreiz eine unterschiedliche Besserung. Unter anderem ist der Behandlungserfolg der Schuppung und Lichenifikation sowie Exkoriationen nicht davon abhängig, ob ein akutes, subakutes oder chronisches Ekzem vorliegt. Somit kann Linola® Gamma bei allen Stadien des Ekzems erfolgreich eingesetzt werden.
Interessant ist, dass Patienten mit Zusatzbehandlung, wie topische Glukokortikoide der Wirkstoffklasse I und III, keinen signifikanten Unterschied in der Besserung zeigten. Da jedoch die Fallzahlen relativ klein sind (n = 15), bleibt dieses Ergebnis unsicher bis eine Untersuchung mit adäquaten, d. h. einer gleichartigen Anzahl von Patienten mit und ohne Zusatzbehandlung, hierüber eine sichere Aussage gibt.
Von großer Wichtigkeit erscheint das Ergebnis, dass bei den meisten Symptomen, d. h. bei allen außer Schuppung, Exkoriationen und Spannungsgefühl keine Korrelation zur geplanten Behandlungsdauer gefunden wurde. Anscheinend wurde die Dauer der Behandlung - sie betrug im Mittel vier Wochen - ausreichend lang gewählt, dass das Erythem und die Lichenifikation sich besserten.
Auf hohem Signifikanzniveau korrelieren die abschließenden Beurteilungen der Wirksamkeit, abgegeben vom Hautarzt und den Patienten. Eine Besserung wurde vom Hautarzt in 86,7 % und von den Patienten in 82 % genannt. Nach Behandlung mit Linola® Gamma werden vom Hautarzt der hohe Prozentanteil von 60,7 % als deutlich gebessert, davon 16 % als symptomfrei, beschrieben.
Nicht ungewöhnlich für eine Anwendungsbeobachtung erscheint, dass 3,2 % der Patienten die Behandlung abbrechen, weil sich der gewünschte Erfolg noch nicht eingestellt hat [20
Dies trifft auch für alle anderen topischen Anwendungen zu - abgesehen von Kortikosteroidpräparaten, welche jedoch in Akzeptanz und unerwünschten Wirkungen dem hier untersuchten Präparat erheblich nachstehen [5 7
Die hier dargestellten Ergebnisse lassen Nachtkerzensamenöl (Linola® Gamma) im Vergleich mit anderen lokalen Anwendungen mit ebensolchen geringen unerwünschten Wirkungen als sehr gutes bis gutes topisches Basistherapeutikum für das atopische Ekzem und andere Dermatosen mit gestörter Hornschichtbarriere erscheinen. Die gute klinische Wirkung des Präparates beruht auf der Rekonstruktion der gestörten Barrierefunktion und den antientzündlichen sowie immunmodulatorischen Effekten essenzieller Fettsäuren [11 16 17 19 21
