COPD: Eine entzündliche Erkrankung der Atemwege?

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Zusammenfassung

Die COPD ist durch eine nicht vollständig reversible Begrenzung des Atemflusses charakterisiert. Die Limitation des Atemflusses ist meist fortschreitend und mit einer abnormen entzündlichen Reaktion der Lungen vergesellschaftet. Die Begrenzung des Atemflusses erfolgt in der Regel mit der Messung von FEV_1.0 . FEV_1.0 spiegelt jedoch nicht immer den Verlauf der Erkrankung wider und eignet sich nicht zur Objektivierung einer pharmakologischen oder nicht-pharmakologischen Intervention. Die Messung der forcierten Inspiration und der Belastbarkeit sollten daher in die funktionelle Diagnostik integriert werden. Die abnorme Entzündungsreaktion kann mit Hilfe verschiedener Methoden gemessen werden. Die Erhöhung der neutrophilen Granulozyten ist aber nicht mit einem therapeutischen target gleichzusetzen. Der Begriff der abnormen Entzündung der Atemwege beim Asthma bronchiale und der COPD hat zahlreiche Studien initiiert, die den Stellenwert der inhalativen Corticosteroide, ICS, bei der COPD belegen sollen. Während die ICS den Verlauf der COPD nicht verändern, reduzieren sie möglicherweise Zahl und Schwere der Exacerbationen. Die Kombination von langwirksamen β₂-Sympathatikomimetika und ICS ist den einzelnen Komponenten überlegen. Dies ist schwer mit einer antientzündlichen Wirkung zu erklären, da das langwirksame Anticholinericum Tiotropium keinen antientzündlichen Effekt aufweist, ohne jedoch den Kombinationspräparaten in der symptomatischen und funktionellen Wirkung sowie in der Beeinflussung der Exazerbationen unterlegen zu sein. Zukünftige medikamentöse Therapien müssen daher auf einem verbesserten Verständnis der funktionellen Konsequenzen der Erkrankung und ihrer Pathogenese beruhen.

Abstract

COPD is characterized by a not fully reversible airflow limitation which is progressive and associated with an abnormal inflammatory reaction of the lungs. Airflow limitation is most often assessed by FEV_1.0. However, FEV_1.0 does not always reflect the course of the disease and does not appropriately describe the functional effect of a pharmacological or non-pharmacological intervention. Measurement of inspiratory parameters, e.g. IC or FIV_1.0, as well as assessment of exercise capacity should therefore be part of functional tests. The abnormal inflammatory reaction of the lungs can be assessed by a variety of methods. However, the characteristic increase of the number of neutrophils does not indicate a new therapeutic target. The term abnormal inflammation of the airways in bronchial asthma as well as in COPD presumably prompted a number of studies investigating the effects of inhalative corticosteroids in COPD. ICS do not alter the course of the disease, however they may reduce the number and severity of exacerbations. Combination of long-acting β-agonists and ICS exert a better effect than either compound alone. This beneficial effect is difficult to explain by an anti-inflammatory action , as the long acting anticholinergic tiotropium has a comparable symptomatic and functional effect and reduces exacerbations without any known anti-inflammatory component. Future pharmacological therapies should therefore be based on a better understanding of the functional consequences of the disease and its pathogenesis.

Einleitung

Die chronisch obstruktive Bronchitis und das Lungenemphysem werden aufgrund der Schwierigkeiten der Abgrenzung der bronchitischen und emphysematösen Komponente nach dem Vorschlag der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) mit COPD (chronic obstructive pulmonary disease) abgekürzt [1].

Die COPD ist durch eine nicht vollständig reversible Begrenzung des Atemflusses charakterisiert. Die Limitation des Atemflusses ist meist fortschreitend und mit einer abnormen entzündlichen Reaktion der Lungen vergesellschaftet [1] [2].

Die Pharmakotherapie der COPD beruht überwiegend auf den Substanzen, die bei der Behandlung des Asthma bronchiale eingesetzt werden. Die Atemwegsobstruktion kann erfolgreich mit Bronchodilatatoren behandelt werden, während für die Beeinflussung der abnormen entzündlichen Reaktion bislang vorwiegend Kortikosteroide zur Verfügung stehen. Die hervorragende Effektivität der Kortikosteroide beim Asthma bronchiale hat zu zahlreichen Studien geführt, die den Einsatz insbesondere von inhalativen Kortikosteroiden bei der COPD rechtfertigen sollen.

Ich möchte mich in dem folgenden Beitrag mit einigen Aspekten auseinandersetzen, die den Zusammenhang zwischen den funktionellen Konsequenzen der COPD, der abnormen Entzündungsreaktion und den therapeutischen Möglichkeiten betreffen.

Funktionelle Konsequenzen der COPD

Die COPD ist durch eine meist progressive Limitation der Strömung innerhalb der Atemwege gekennzeichnet. Dieses funktionelle Merkmal wird üblicherweise mit Hilfe der Spirometrie gemessen, die aufgrund der internationalen Übereinkommen nur das exspiratorische Manöver berücksichtigt [3]. Die forciert exspirierte Vitalkapazität, FVC, das forciert exspirierte Volumen in der ersten Sekunde der Ausatmung, FEV_1.0 und deren Verhältnis beschreiben die Atemwegsobstruktion in qualitativer und quantitativer Weise. Die Stadieneinteilung der COPD beruht auf dem Nachweis einer obstruktiven Ventilationsstörung durch eine Erniedrigung von FEV_1.0/FVC < 70 % sowie einer definierten Erniedrigung von FEV_1.0. Während die spirometrischen Parameter von den verschiedenen Expertengremien in gleicher Weise eingesetzt werden, unterscheiden sich die quantitativen Angaben, die zur Abschätzung der Schweregrade führen. Dieser Umstand erschwert unter anderem den Vergleich epidemiologischer Erhebungen zur Häufigkeit und Schwere der COPD in verschiedenen Ländern [4] [5].

Die Objektivierung der obstruktiven Ventilationsstörung durch die alleinige Auswertung der forcierten Exspiration stellt einen Kompromiss dar, der der Überlegung folgt, dass eine Messung eines Aspektes der Lungenfunktion besser ist, als auf jegliche Objektivierung zu verzichten. Daher werden einfache, robuste und preiswerte Spirometer empfohlen, die jedoch den Nachteil haben, die Inspiration nicht zu erfassen [6].

FEV_1.0 beschreibt den Schweregrad der COPD und das bereits historische Werk von Fletcher, Peto, Tinker und Speizer [7] beschreibt den Zusammenhang zwischen FEV_1.0 und Prognose der Erkrankung. In jüngster Zeit konnte allerdings gezeigt werden, dass die Mortalität der COPD besser durch das Ausmaß der Einschränkung der 6-Minutengehstrecke beschrieben wird, als durch FEV_1.0 [8] [9].

Die Therapie mit Bronchodilatatoren bei der COPD führt häufig nur zu einer geringen Zunahme von FEV_1.0, obwohl die Patienten eine subjektiv empfundene Besserung angeben. Da die Patienten ihre Atembeschwerden als Behinderung der Einatmung beschreiben und die erfolgreiche Therapie als Verbesserung der Einatmung artikuliert wird (language of dyspnoe in COPD), ist der Bedeutung der inspiratorischer Parameter der Lungenfunktion zunehmende Bedeutung geschenkt worden. O'Donnell hat in mehreren Arbeiten das Konzept der dynamischen Lungenüberblähung bei körperlicher Belastung durch experimentelle Befunde gestützt [10] [11] [12] [8]. Die Überblähung der Lunge, die im deutschsprachigen Raum meist durch eine Vergrößerung des ganzkörperplethysmographisch gemessenen intrathorakalen Gasvolumens gemessen wird, geht mit einer Einschränkung der inspiratorischen Kapazität, IC, einher. Aufgrund der weitgehenden Konstanz der totalen Lungenkapazität, TLC, ist daher in Ländern, die kaum über Ganzkörperplethysmographen in der klinischen Routine verfügen, die Messung der IC zur Objektivierung der Überblähung empfohlen worden. Wir haben kürzlich in Zusammenarbeit mit O'Donnell zeigen können, dass das langwirksame Anticholinergikum Tiotropium die dynamische Lungenüberblähung bei körperlicher Belastung vermindert und gleichzeitig die körperliche Belastbarkeit verbessert. Die Korrelation zwischen der Zunahme der körperlichen Belastung sowie den spirometrischen und ganzkörperplethysmographischen Parametern der Lungenüberblähung war wesentlich enger als die entsprechenden Korrelationen mit FEV_1.0 [13]. Diese Arbeit belegt erneut, dass der Nutzen einer therapeutischen Intervention bei der COPD nur unvollkommen mit FEV_1.0 beschrieben werden kann. Wir hatten überdies kürzlich beschrieben, dass der bronchodilatorische Effekt eines β₂-Sympathikomimetikums besser durch das forciert eingeatmete Volumen in der ersten Sekunde der Einatmung, FIV_1.0 als durch sein Analogon der Ausatmung FEV_1.0, charakterisiert werden kann [14]. Die Dissoziation von FEV_1.0 und FIV_1.0 in Bezug auf die Änderung der Dyspnoe gilt nur für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD und nicht für Patienten mit mittelgradig schwerem Asthma bronchiale [15].

Die funktionellen Konsequenzen, die den pathologisch-anatomischen Veränderungen der COPD folgen, lassen sich daher nur unvollkommen mit dem Parameter FEV_1.0 beschreiben. Die Determinanten von FEV_1.0 sind komplex und werden von der Integrität der Atemwege, der Interaktion zwischen Atemwegen und Lungenparenchym sowie dem Lungenvolumen bestimmt.

Die neuen Erkenntnisse über die Bedeutung der inspiratorischen Limitation der Atmung, der Lungenüberblähung und der eingeschränkten körperlichen Belastbarkeit sind bisher nur unvollkommen in die Interpretation morphologischer Befunde und die Beurteilung therapeutischer Maßnahmen eingegangen.

Abnorme Entzündungsreaktion

Mikroskopische Befunde

Der Zusammenhang zwischen zellulären, strukturellen und funktionellen Veränderungen bei der COPD ist besonders von der Arbeitsgruppe um M. Saetta beschrieben worden. In ihrem kritischen Übersichtsartikel werden folgende Schlussfolgerungen hervorgehoben: (a) alle Raucher entwickeln eine Entzündung der Atemwege (b) die Entzündungsreaktion wird insbesondere während einer Exazerbation verstärkt (c) die inflammatorische Reaktion korreliert mit der Schwere der Erkrankung (d) die Inflammation ist auch nach Beendigung des Rauchens nachweisbar (e) alle Entzündungszellen sind an dem inflammatorischen Prozess beteiligt (f) eine Vielzahl von Mediatoren werden von den aktvierten Entzündungszellen freigesetzt (g) der oxidative Stress, der mit dem Rauchen verbunden ist, trägt zur Pathogenese der COPD bei. Trotz der Klarheit dieser Aussagen ist die Pathogenese der COPD in weiten Teilen unverstanden [16]. Die Arbeitsgruppe konnte weiterhin zeigen, dass bei dem Vergleich der kleinen Atemwege von Rauchern mit schwerer und leichter COPD die schwere COPD eine erhöhte Zahl von Leukozyten aufweist, die mit der der Einschränkung von FEV_1.0, der Lungenüberblähung, der erniedrigten Dco sowie dem radiologischen Ausmaß des Lungenemphysem korrelierten. Der inflammatorische Prozess war im Wesentlichen durch eine vermehrte Zahl von T-Lymphozyten und Makrophagen charakterisiert [17]. Diese Befunde sind im Einklang mit den Daten aus der Gruppe um J. Hogg, der überdies zeigen konnte, dass das schwere Lungenemphysem mit einer vielfachen Erhöhung der Expression des adenoviral transactivating protein, E1A, in alveolaren Epithelzellen einhergeht [18]. Die Vielzahl neuer Erkenntnisse lässt aber weiterhin Fragen zur Pathogenese der COPD offen, so dass kürzlich die Hypothese aufgestellt wurde, ob die COPD ein autoimmunologisches Geschehen aufweist [19]. In unserer Arbeitsgruppe werden die Wachstumseigenschaften isolierter Lungenfibroblasten von Patienten mit Emphysem in Kultur untersucht. Diese Zellen haben eine bedeutsame Funktion in der Integrität des Lungenparenchyms. Die Beobachtung, dass diese Zellen im Vergleich zu Fibroblasten aus dem Parenchym von Patienten ohne COPD langsamer wachsen, spricht für die Hypothese, dass die Lungenfibroblasten bei der Entstehung des Emphysems eine zentrale Rolle spielen [20].

Nicht invasive Untersuchungen der Atemwegsentzündung

Die bislang geschilderten Befunde beruhen auf Untersuchungen von bioptisch oder chirurgisch entnommenen Lungengewebe. In den vergangenen Jahren sind aber zahlreiche Methoden zur Objektivierung der Atemwegsentzündung mit Hilfe nicht - invasiver Methoden entwickelt worden, die die Untersuchung der Atemwegsentzündung in wesentlich größeren Gruppen, bei gleichzeitig deutlich minimiertem Risiko erlauben.

Zur Erfassung entzündlicher Vorgänge in den Atemwegen bei der COPD ist im Wesentlichen die Sputuminduktion geeignet. Die Messung von Stickstoffmonoxid in der ausgeatmeten Luft ist bei der COPD bislang nur begrenzt sinnvoll, insbesondere solange die Patienten noch rauchen. Die Bewertung des Atemkondensates zur Messung der Atemwegsentzündung bei der COPD. ist noch nicht abschließend möglich.

Induziertes Sputum

Die Methodik der Sputuminduktion bei COPD ist etabliert [21] [22]. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die Sputuminduktion mit hypertoner Kochsalzlösung bei der Mehrzahl der Patienten mit COPD eine klinisch bedeutsame obstruktive Ventilationsstörung hervorruft, die auch durch eine vorherige Inhalation eines β₂-Agonisten nicht verhindert werden kann [23]. Da Patienten mit COPD in der Regel Sputum auch spontan produzieren können, reicht meist die Induktion mit isotoner Kochsalzlösung aus, um Sputum in ausreichender Menge zu erhalten. Dennoch ist im klinischen Alltag die Sputuminduktion nur unter geeigneten Vorsichtsmaßnahmen zu empfehlen. Dieser Umstand, sowie die relativ zeitaufwendige Aufbereitung und Analyse des induzierten Sputums stehen einer größeren Verbreitung dieser Technik im klinischen Alltag entgegen.

Die zelluläre Zusammensetzung des induzierten Sputums zeigt Unterschiede zwischen Asthma und COPD [24] [22] [25]. Im stabilen Krankheitszustand überwiegen bei der COPD die neutrophilen Granulozyten. Da der Anteil dieser Zelltypen im Sputum aber sehr variabel ist, lassen sich selten diagnostische Rückschlüsse ziehen. Eine gleichzeitig deutlich erhöhte Gesamtzellzahl/mL Sputum deutet auf eine infektive Bronchitis hin [26]. Eine Subpopulation von Patienten mit COPD kann jedoch auch vermehrt eosinophile Granulozyten im Sputum aufweisen [27]. Dieser Befund ist möglicherweise von Bedeutung, da er die therapeutische Effektivität von inhalativen Kortikosteroiden bei der COPD vorhersagen lässt [27]. Eosinophile Granulozyten im Sputum nehmen auch während einer Exazerbation der COPD zu.

Im Sputumüberstand können auch Entzündungsmediatoren bestimmt werden, die Rückschlüsse auf die Aktivierung der Zellen zulassen. So gehen beispielsweise erhöhte Konzentrationen von IL-8 und MPO mit erhöhten Anteilen von neutrophilen Granulozyten einher. Die Messung von Mediatoren im Sputumüberstand erfordert aber in der Regel eine recht aufwendige Aufarbeitung, und viele Mediatoren werden durch die Homogenisation des Sputums beeinflusst [28].

Stickstoffmonoxid in der Ausatemluft

Stickstoffmonoxid, NO, ist ein Gas, welches mit Hilfe teurer, kommerziell erhältlicher Messgeräte schnell und reproduzierbar in der Ausatemluft gemessen werden kann. Die Messung von NO in der Ausatemluft ist nicht-invasiv und leicht durchführbar, so dass diese Methode auch eine hohe Attraktivität für die pädiatrische Pneumologie besitzt. Es besteht eine relativ enge Korrelation zwischen der ausgeatmeten NO-Konzentration und dem Anteil der eosinophilen Granulozyten des Atemtraktes. Daher könnte die Methode bei der COPD evtl. auch zur Identifikation von Patienten dienen, die auf eine Steroidtherapie ansprechen [27]. Bei Patienten mit COPD, die weiterhin rauchen, muss berücksichtigt werden, dass Zigarettenrauch durch seine hohe NO-Konzentration zur Abregulation der NO-Produktion in den Atemwegen führt [29].

Atemkondensat

Die Sammlung von Atemkondensat ist einfach und mit kostengünstigen Apparaturen durchführbar. Kommerzielle Geräte stehen für eine standardisierte Gewinnung zur Verfügung. Die Methode ist für den Patienten leicht erlernbar, da keine bestimmten Atemmanöver erforderlich sind. Die Lagerung und Analyse des gewonnenen Materials sind wesentlich komplizierter und abhängig vom Parameter, der gemessen werden soll. Der Aufwand und die Kosten sind denen der Messung eines Sputumüberstandes vergleichbar.

Bei der COPD wurden bereits zahlreiche Parameter erhöht im Atemkondensat gefunden. Dies gilt insbesondere für die Exazerbation der Erkrankung. H₂O₂ wird z. B. als ein Marker des oxidativen Stresses angesehen und könnte bei der Pathogenese der COPD einen wesentlichen Faktor darstellen [30]. H₂O₂, Isoprostane und andere Parameter der Entzündung im Atemkondensat sind allerdings auch beim Asthma oder der zystischen Fibrose erhöht gefunden worden, und somit ist eine solche Messung für die Diagnostik wenig geeignet [31].

Die Messgenauigkeit und Reproduzierbarkeit der H₂O₂-Messung sind im Allgemeinen schlechter als bei der Bestimmung von NO. Wir haben auf die Schwierigkeit der Reproduzierbarkeit von H₂O₂ im Exhalat hingewiesen [32]. Dieser Befund wurde jüngst in eindrucksvoller Weise bestätigt und bezieht sich auch auf andere Parameter im Atemkondensat wie Isoprostan [33]. Aus diesen Gründen erscheint es auch z. Zt. wenig wahrscheinlich, dass sich die Messung des Atemkondensats im klinischen Alltag durchsetzen wird.

Zusammenfassend kann man feststellen, dass mit Hilfe unterschiedlicher Methoden eine abnorme Entzündungsreaktion bei der COPD festgestellt werden kann. Im Gegensatz zum Asthma bronchiale ist jedoch die Entzündungsreaktion weniger spezifisch und kann nur unvollkommen durch semi-invasive (induziertes Sputum) und nicht-invasive (Ausatemluft) Verfahren abgebildet werden.

Antiinflammatorische Therapie der COPD

Glukokortikosteroide stellen die wirksamste antiinflammatorische Substanzgruppe beim Asthma bronchiale dar. Die gelegentlichen Schwierigkeiten der differenzialdiagnostischen Abgrenzung von Asthma und COPD [34], der Nachweis einer abnormen Entzündungsreaktion bei der COPD, sowie das Fehlen eines wirksamen antiinflammatorischen Therapieprinzips bei der COPD haben dazu geführt, dass das Leiden der Patienten weiterhin mit Kortikosteroiden behandelt wird.

Die systemische Kortikosteroidtherapie des Patienten mit stabiler COPD führt zu einer Verschlechterung des Krankheitsbildes [35]. Systemische Kortikosteroide sind daher nur für den begrenzten Zeitraum einer Exazerbation indiziert [36]. Die vierwöchige Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer COPD mit hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden führt weder zu einer funktionellen Verbesserung noch zu einer Modulation der Entzündungsmarker im Sputum und Exhalat [37] [38]. Vor dem Hintergrund dieser Daten sollte der Einsatz von systemischen Kortikosteroiden der Exazerbation vorbehalten bleiben [39]. Die Empfehlung zur inhalativen Kortikosteroidtherapie der stabilen mittel bis schwergradigen COPD wird weiterhin diskutiert.

Große prospektive klinische Studien haben gezeigt, dass inhalative Kortikosteroide den Krankheitsverlauf der COPD nur wenig [40] oder nicht [41] verändern können. Die Exazerbationsrate verminderte sich jedoch im Verhältnis zu Ausmaß der eingeschränkten Lungenfunktion [42]. Retrospektive, epidemiologische Untersuchungen legten eine Verminderung der Mortalität bei Patienten nahe, die wegen einer Exazerbation stationär behandelt wurden [43]. Es wurde jedoch überzeugend belegt, dass diese erwartungsvolle Aussage auf einer fälschlichen Zuordnung der Dauer der inhalativen Steroidtherapie beruhte [44] [45]. Die Kombination von lang wirksamen β₂-Agonisten mit inhalativen Kortikosteroiden hat in mehreren Studien zu einer Verbesserung der Lungenfunktion, Verminderung der Symptome sowie Abnahme der Exazerbation geführt [46]. Diese Effekte wurden bei der alleinigen Therapie mit lang wirksamen β₂-Agonisten nicht beobachtet [47].

Beim Asthma bronchiale wird bei nachgewiesener Reversibilität einer Atemwegsobstruktion ein günstiger Effekt der inhalativen Steroide vorausgesagt. Dieser Zusammenhang konnte jedoch für die COPD nicht gezeigt werden [48].

Der Nachweis der therapeutischen Überlegenheit einer Kombinationstherapie mit langwirksamen β₂-Agonisten und inhalativen Steroiden bei der mittelschweren und schweren COPD kann nicht einfach erklärt werden. Es ist wenig wahrscheinlich, dass der Effekt auf eine Beeinflussung eines inflammatorischen Prozesses zu beziehen ist, der für die COPD beschrieben wurde. Das lang wirksame Anticholinergikum Tiotropium besitzt keine antiinflammatorische Wirkung. Es konnte jedoch eine Verbesserung der Lungenfunktion, der Belastbarkeit und eine Abnahme der Exazerbation beschrieben werden [49].

Zukünftige Untersuchungen müssen helfen, unser Verständnis der komplexen Interaktion zwischen Symptomen, Funktion, zellulären Mechanismen sowie therapeutischen Effekten bei der COPD zu verbessern.

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