Experimentelle Untersuchungen zur optimalen Therapie der systemischen BCG-Infektion in vivo

Zusammenfassung

Fragestellung: Als seltene Folge einer intravesikalen BCG-Gabe sind systemische Infektionen und Hypersensitivitätsreaktionen beschrieben worden. Wir überprüften zur Erweiterung der Therapieoptionen bei schweren BCG-itiden die Wirkung von Chinolonen und Steroiden im murinen Tiermodell der akuten und der sekundären BCG-Infektion. Da die Viabilität der Mykobakterien für den Therapieerfolg von BCG essenziell ist, wurde weiterhin der Einfluss der antibiotischen Therapie auf die antitumorale Wirksamkeit von BCG beim orthotopen Blasentumor unter begleitender Therapie mit Chinolonen und Steroiden überprüft. Material und Methode: Es wurden nach systemischer BCG-Infektion Chinolone bzw. Trimethoprim/Sulfametoxazol (TMS) als Monotherapie oder in Kombination mit einem Steroid oral appliziert. Um den Einfluss der hyperergen Komponente herauszuarbeiten, erfolgte nach primärer systemischer BCG-Infektion eine Re-Stimulation nach 7 Tagen und eine Antibiotikatherapie mit oder ohne Steroiden. Im orthotopen murinen Blasentumormodell erfolgte eine intravesikale Tumortherapie mit BCG bei gleichzeitiger Antibiotikatherapie. Ergebnisse: Nach Primärinfektion überlebten die mit Chinolonen behandelten Mäuse signifikant länger als Mäuse der Kontrollgruppe, unabhängig von einer Steroid-Gabe. Nach Re-Stimulation mit BCG hatten nur steroidbehandelte Mäuse einen deutlichen Überlebensvorteil. Die intravesikale Therapie mit BCG beim orthotopen Blasentumor führte zu einem signifikant verringerten Tumorgewicht im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe. Dieser Effekt wurde durch zusätzliche Gabe von Antibiotika nicht kompromittiert. Die alleinige Dauergabe von Steroiden während der intravesikalen BCG-Therapie führte zu einer signifikant erhöhten Absterberate durch chronische Immunsuppression. Schlussfolgerung: Bei systemischer BCG-Infektion haben Chinolone einen positiven Effekt auf das Überleben der Mäuse. Nach Re-Infektion konnten nur Steroide die Überlebensrate signifikant verbessern, während Antibiotika eine sekundäre Rolle spielen. Klinisch sind somit Chinolon-Antibiotika in der Therapie primärer systemischer BCG-Infektionen nach topischer Applikation als Alternative zu den etablierten Tuberkulostatika anzusehen. Aufgrund der häufig auftretenden akuten hyperergen Komponente bei wiederholter BCG-Gabe ist die Kombinationstherapie mit einem Steroid unbedingt notwendig. Die antitumorale Wirksamkeit der BCG-Therapie wird in unserem Modell durch die zusätzliche Gabe von Chinolonen offensichtlich nicht beeinflusst.

Abstract

Purpose: Hematogenous spread of BCG after intravesical instillation against bladder cancer is rare, but may result in systemic infection and hypersensitivity reaction. We investigated fluoroquinolones and steroids in an animal model to improve the therapeutic options in local and systemic BCG infection. Furthermore, we tested the antitumor effectiveness of intravesical BCG with simultaneous application of fluoroquinolones and/or steroids. Methods: After systemic BCG infection, experiments were performed with quinolones as antimicrobial agent. Trimethoprim/sulfamethoxazole (TMS) was also tested in comparison to quinolones as a non-specific antimicrobial agent. To evaluate the hyperergic reaction after repeated BCG infection (hypersensitivity model), re-infection was performed seven days after primary infection with accompanying oral antimicrobial therapy with and without steroids. Intravesical tumor therapy was carried out with BCG in orthotopic murine bladder tumor model MB 49 together with simultaneous antimicrobial therapy. Results: After primary infection, quinolones led to a significant prolonged survival independent of steroid administration. Steroids alone after primary BCG infection reduced the survival. In contrast to these experiments, only steroid-treated mice had a significant improvement in survival after a second challenge with BCG. Therapeutic efficacy of BCG was not affected by antibacterial therapy with quinolones. Steroids alone induced a significantly increased death rate during intravesical BCG therapy. Conclusion: Quinolones have a positive effect on survival in acute systemic BCG infection in mice. Re-infection with BCG led to severe hyperergic reaction that can only be influenced by steroids. Thus, quinolones can be used in primary systemic BCG infection after topical application as a sufficient alternative to common tuberculostatics. Repeated BCG instillation may lead to hyperergic reaction, making additional administration of steroids essential. In this animal model, therapeutic efficacy of BCG obviously was not affected by additional administration of antimicrobials.

Immuntherapie - BCG - Antibiotika - Blasenneoplasien

Immunotherapy - BCG - antibiotics - bladder neoplasms

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