Einleitung
Einleitung
Hautpilzerkrankungen, u. a. Fußmykosen, zählen mit einer Prävalenz von 10 bis 30 %
zu den häufigsten Hautinfektionen überhaupt, wobei in höherem Lebensalter sogar mit
einer Häufigkeit von bis zu 50 % gerechnet werden muss [1]
[2]. Mit Schwere und Ausbreitung der Infektion verstärken sich die Leitsymptome Juckreiz
und Brennen mit der Folge eines erhöhten individuellen Leidensdruckes. Zur akuten
Linderung der Entzündungsreaktion werden daher z. T. auch schwach wirksame Kortikoide
eingesetzt, u. a. in Kombinationspräparaten, deren Einsatz jedoch kontrovers diskutiert
wird, da es durch den Kortikoidanteil vorübergehend zu einer Schwächung der lokalen
Abwehrreaktion kommen kann. Die bei Patienten häufig latent vorhandene Ablehnung von
Kortikosteroiden kann darüber hinaus zu einer verminderten Compliance führen. Eine
Substanz, die neben antimykotischer Wirksamkeit auch eine ausgeprägte antiphlogistische
Wirkung entfaltet, bietet in diesen Fällen deutliche Vorteile [3]. Dies gilt u. a. im Hinblick auf die Diagnosesicherung: Auch wenn das klinische
Bild in den meisten Fällen eine fundierte Verdachtsdiagnose zulässt und der Schweregrad
der klinischen Symptomatik in Abhängigkeit von betroffenen Arealen, den Entzündungszeichen
und dem Symptom Juckreiz direkt mit dem Nachweis von Pilzen korreliert, sichert letztlich
doch der mikroskopische und kulturelle Nachweis von Pilzen die Diagnose [4]. Für den betroffenen Patienten, v. a. bei ausgeprägten subjektiven Beschwerden,
ist es allerdings kaum zumutbar, den kulturellen Erregernachweis bis zum Therapiebeginn
abzuwarten, da aufgrund des spezifischen Wachstumsverhaltens der Hautpilze die Anzüchtung
je nach Pilzart einige Tage bis Wochen in Anspruch nehmen kann. In Einzelfällen ist
darüber hinaus auch die pathogenetische Rolle von Mikroorganismen, die von Hautveränderungen
mit Schuppung und Entzündungszeichen - z. B. sog. Borderline-Dermatosen - isoliert
wurden, nicht eindeutig als ursächlicher Faktor oder Sekundärinfektion zu definieren
[5]. Hier bietet eine Substanz mit zusätzlicher antiphlogistischer und antibakterieller
Wirkung ebenfalls Vorteile.
Die antientzündlichen Eigenschaften des Wirkstoffes Bifonazol wurden sowohl in tierexperimentellen
Studien, an gesunden Freiwilligen sowie in klinischen Studien untersucht. Beispielsweise
hemmte Bifonazol die durch Arachidonsäure induzierte Schwellung an Mäuseohren vergleichbar
stark wie ein Lipoxygenase-Hemmer [6]. Auch im Histamin-Quaddeltest ergaben sich Hinweise auf eine signifikant geringere
Quaddel- und Erythembildung unter Bifonazol und einem Kortikoid im Vergleich zur Cremegrundlage
[7]
[8]. In doppelblind angelegten klinischen Studien fanden sich bei Patienten mit hochentzündlichen
Dermatomykosen oder mykotisch superinfizierten Ekzemen im Vergleich zwischen Bifonazol
und einer Kombination, bestehend aus Bifonazol und Hydrokortison, keine signifikanten
Unterschiede im Hinblick auf Symptomrückgang und mykologische Heilung [9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]. Eine Vielzahl klinischer Untersuchungen liefert darüber hinaus deutliche Hinweise
auf die Wirksamkeit der Azol-Derivate, insbesondere Bifonazol, bei seborrhoischer
Dermatitis [5]
[15]
[16]
[17].
Die vorliegenden Untersuchungen an hautgesunden Probanden und Patienten wurden durchgeführt,
um den aktuellen Standards entsprechend mit modernen Messmethoden die antiphlogistische
Wirkkompetenz von Bifonazol zu überprüfen und die Ergebnisse den bereits vorliegenden
Erkenntnissen aus früheren Untersuchungen gegenüber zu stellen.
Studiendesign und -verlauf: Histamin-Quaddeltest und Wirkstoffprüfung im UV-Modell
Studiendesign und -verlauf: Histamin-Quaddeltest und Wirkstoffprüfung im UV-Modell
Die antientzündliche Wirksamkeit von Bifonazol Creme 1 % wurde im Vergleich zu Hydrokortison
Creme 1 % und der Creme-Grundlage an jeweils 10 hautgesunden Probanden geprüft. Nach
Applikation von ca. 0,8 g der Testsubstanzen auf einer Hautfläche am Rücken von jeweils
3846 mm2 (Durchmesser 7 cm) und Markierung eines Kontrollfeldes gleicher Größe, das unbehandelt
blieb, wurde ein Okklusivverband über 2 Stunden angelegt. Anschließend erfolgte die
Injektion von 0,02 ml einer 1/10 000 verdünnten Histaminlösung in die Zentren der
gekennzeichneten Hautareale. Nach jeweils 10, 15, 20 und 40 Minuten wurden Erythem-
und Quaddelgröße in den einzelnen Testfeldern ermittelt. Im UV-Modell wurden, nach
Ermittlung der individuellen mittleren Erythemdosis (MED), ebenfalls neben einem Kontrollfeld
Hautareale mit einer Größe von 3846 mm2 an den Innenseiten der Unterarme gekennzeichnet und jeweils 0,8 g der beschriebenen
Testsubstanzen aufgetragen. Die Ausprägung des Erythems wurde anhand des Rötungsindexes
(a-Wert) mit einem Chromameter CR 200 (Minolta, Ahrensburg) und der kapillären Hautdurchblutung
mit einem Laser-Doppler-Flowmeter (Moor Instruments, England) in den einzelnen Testfeldern
vor sowie 6, 24 und 48 Stunden nach UV-Bestrahlung (MED) bestimmt. Die gemessenen
Werte wurden in beiden Untersuchungen jeweils deskriptiv analysiert mit Angabe der
Mittelwerte inklusive Standardabweichungen und Medianen.
Ergebnisse: Histamin-Quaddeltest und Wirkstoffprüfung im UV-Modell
Ergebnisse: Histamin-Quaddeltest und Wirkstoffprüfung im UV-Modell
Histamin-Quaddeltest
Die Erytheme im Histamin-Quaddeltest waren ähnlich stark ausgeprägt und zeigten eine
vergleichbare Abnahme nach Vorbehandlung mit Bifonazol oder Hydrokortison.
Nach Anwendung der Creme-Grundlage (Plazebo) und im unbehandelten Kontrollfeld hatten
die Erytheme dagegen im Mittel einen deutlich größeren Durchmesser und waren stärker.
Die Quaddelflächen zeigten einen annähernd parallelen Verlauf in allen Testfeldern
über den gesamten Messzeitraum mit der geringsten Ausprägung unter Hydrokortison,
gefolgt von Bifonazol. Größer waren die Quaddelflächen im unbehandelten Kontrollfeld
und die größte Fläche hatten die Quaddeln nach Anwendung der Creme-Grundlage.
Die Mittelwerte für Erythem- und Quaddelgröße im Histamin-Quaddeltest sind mit Standardabweichung
und Median für den jeweiligen Zeitpunkt der Ablesung und die einzelnen Substanzen
in den Tab. [1] und [2] wiedergegeben bzw. in den Abb. [1] und [2] dargestellt.
Tab. 1 Mittlere Erythemgröße in cm2 mit Standardabweichung und Median in Klammern
|
Bifonazol |
Hydrokortison |
Plazebo |
Kontrolle |
| nach 10 Minuten |
26,73 ± 5,33 (25,40) |
24,92 ± 8,31 (26,35) |
29,38 ± 7,42 (29,50) |
30,74 ± 6,54 (32,40) |
| nach 15 Minuten |
24,23 ± 4,76 (23,15) |
25,31 ± 8,62 (25,92) |
29,73 ± 7,72 (29,63) |
29,64 ± 7,36 (30,60) |
| nach 20 Minuten |
23,56 ± 6,08 (22,03) |
22,85 ± 6,64 (24,98) |
27,90 ± 6,82 (27,52) |
28,28 ± 7,00 (26,85) |
| nach 40 Minuten |
18,49 ± 3,44 (19,80) |
17,99 ± 4,27 (18,81) |
22,75 ± 5,82 (21,65) |
21,35 ± 6,64 (20,80) |
Abb. 1 Mittlere Erythemgröße in cm2.
Tab. 2 Mittlere Quaddelgröße in cm2 mit Standardabweichung und Median in Klammern
|
Bifonazol |
Hydrokortison |
Plazebo |
Kontrolle |
| nach 10 Minuten |
1,79 ± 0,52 (1,73) |
1,43 ± 0,35 (1,48) |
2,26 ± 0,58 (2,20) |
2,06 ± 0,37 (2,12) |
| nach 15 Minuten |
1,94 ± 0,44 (1,83) |
1,73 ± 0,49 (1,70) |
2,56 ± 0,66 (2,40) |
2,24 ± 0,57 (2,25) |
| nach 20 Minuten |
1,92 ± 0,48 (2,00) |
1,74 ± 0,55 (1,60) |
2,63 ± 0,64 (2,65) |
2,41 ± 0,43 (2,40) |
| nach 40 Minuten |
1,99 ± 0,68 (1,78) |
1,81 ± 0,51 (1,60) |
2,64 ± 0,56 (2,83) |
2,23 ± 0,79 (1,95) |
Abb. 2 Mittlere Quaddelgröße in cm2.
UV-Modell
6 Stunden nach UV-Bestrahlung mit 1 MED (minimale Erythem-Dosis) zeigten sich Erytheme,
deren Rötungsindex (a-Werte) im Mittel unter Hydrokortison am schwächsten ausgeprägt
war, gefolgt von Bifonazol, der Creme-Grundlage (Plazebo) und dem unbehandelten Kontrollfeld.
Im weiteren Verlauf, mit Messungen nach 24 Stunden, blieben diese Werte annähernd
konstant und lagen beim letzten Messzeitpunkt nach 48 Stunden bei allen Rezepturen
noch deutlich über dem Ausgangswert.
Auch bei der kapillären Hautdurchblutung erfolgte der stärkste Anstieg 6 Stunden nach
Bestrahlung, im unbehandelten Kontrollfeld, gefolgt von der Creme-Grundlage. Weniger
ausgeprägt war der Anstieg nach Anwendung von Bifonazol und noch etwas geringer unter
Hydrokortison.
Im Verlauf der Prüfung ging die kapilläre Hautdurchblutung annähernd parallel in allen
bestrahlten Hautarealen um ca. 10 - 15 % zurück. Die Messwerte für Bifonazol und Hydrokortison
nach 48 Stunden waren vergleichbar und lagen ca. 7 % über dem Ausgangswert, während
die Werte in den unbehandelten und mit Creme-Grundlage behandelten Hautfeldern um
23 % bzw. 17 % gegenüber dem Ausgangswert erhöht waren.
Die Mittelwerte für Rötungsindex (a-Werte) und kapilläre Hautdurchblutung (%) im UV-Modell
sind mit Standardabweichungen und Medianen für den jeweiligen Zeitpunkt der Messung
und die einzelnen Prüfsubstanzen in den Tab. [3] und [4] wiedergegeben bzw. in den Abb. [3] und [4] dargestellt.
Tab. 3 Rötungsindex unter Angabe des a-Wertes des Chromameters mit Standardabweichung und
Median in Klammern
|
Bifonazol |
Hydrokortison |
Plazebo |
Kontrolle |
| vor Bestrahlung |
5,68 ± 1,77 (5,55) |
5,78 ± 1,2 (5,39) |
6,17 ± 1,3 (6,26) |
5,63 ± 1,7 (5,51) |
| nach 6 Stunden |
11,58 ± 1,7 (11,61) |
9,95 ± 1,8 (9,55) |
12,81 ± 2,0 (12,78) |
13,86 ± 2,1 (14,53) |
| nach 24 Stunden |
11,79 ± 2,0 (10,58) |
9,71 ± 1,2 (9,37) |
13,09 ± 1,4 (13,27) |
14,05 ± 2,0 (13,92) |
| nach 48 Stunden |
11,02 ± 2,2 (11,44) |
9,82 ± 1,5 (9,31) |
10,98 ± 1,8 (10,73) |
11,97 ± 1,7 (12,06) |
Abb. 3 Rötungsindex unter Angabe des a-Wertes des Chromameters.
Tab. 4 Mittlere kapilläre Hautdurchblutung in Prozent mit Standardabweichung und Median in
Klammern
|
Bifonazol |
Hydrokortison |
Plazebo |
Kontrolle |
| vor Bestrahlung |
11,6 ± 2,4
(10,6) |
11,7 ± 2,9 (11,5) |
11,6 ± 2,7 (11,6) |
11,4 ± 2,6 (10,2) |
| nach 6 Stunden |
33,6 ± 15,9 (28,6) |
29,1 ± 9,6 (26,3) |
38,8 ± 14,9 (35,0) |
50,0 ± 17,1 (49,1) |
| nach 24 Stunden |
29,7 ± 14,9 (32,2) |
26,8 ± 13,5 (28,9) |
34,8 ± 14,6 (34,5) |
39,1 ± 22,1 (37,6) |
| nach 48 Stunden |
19,4 ± 7,1 (17,6) |
17,7 ± 4,6 (18,1) |
28,4 ± 21,4 (22,8) |
34,0 ± 13,9 (29,1) |
Abb. 4 Mittlere kapilläre Hautdurchblutung in Prozent.
Thermografische Dokumentation
Thermografische Dokumentation
Die bildhafte Darstellung der Oberflächentemperatur der Haut durch Infrarot-Thermografie,
wie sie v. a. zur Beurteilung der Wirkung lokal applizierter Glukokortikoide angewandt
wird, eignet sich - wie die beiden oben angewandten Methoden - zur Dokumentation einer
antientzündlichen Wirkung und diente hier zum Nachweis der Veränderung der Oberflächentemperatur
im Verlauf der Heilung eines Entzündungsprozesses [18]. Drei Patienten mit ausgeprägter Tinea pedis, die klinisch und mykologisch diagnostiziert
waren, applizierten einmal täglich über 21 Tage Bifonazol Creme 1 % auf die betroffenen
Hautareale. Thermografische Abbildungen wurden am Tag vor Therapiebeginn sowie am
4. und 8. Behandlungstag angefertigt, um intraindividuell den Temperaturverlauf in
den entzündeten Hautarealen zu dokumentieren. Die thermografische Dokumentation erfolgte
mit einem Thermo-Scanner der Firma NEC (NEC - 5102).
Sowohl der klinische Befund als auch die thermografischen Aufnahmen zeigten bei allen
Patienten übereinstimmend einen deutlichen Entzündungsrückgang bereits bei der ersten
Kontrolluntersuchung. Im weiteren Behandlungsverlauf nahmen die Entzündungssymptome
weiter ab, was auch thermografisch über eine weitere Reduzierung der Hauttemperatur
bestätigt wurde.
Dokumentation: Abbildung 5 bis 7
Dokumentation: Abbildung 5 bis 7
Bei diesem Patienten wurde eine Tines pedis mit ausgeprägter Entzündungsreaktion besonders
im Interdigitalraum diagnostiziert. Mit der entsprechenden thermografischen Aufnahme
vor Therapiebeginn, in der eine deutliche Rötung bzw. Überwärmung im Zehenzwischenbereich
und an den Zehen sichtbar ist, konnte die Entzündungsreaktion dokumentiert werden
(s. Abb. [5]). Bereits bei der ersten Kontrolle wurde der klinische Befund als deutlich gebessert
und am 8. Tag als wesentlich gebessert, v. a. im Interdigitalraum, bewertet. Die thermografischen
Aufnahmen bestätigen diese Befunde mit einer deutlichen Verminderung der Überwärmung
in den betroffenen Hautbereichen im Verlauf der Behandlung (s. Abb. [6] und [7]).
Abb. 5 Thermographie vor Behandlungsbeginn
Abb. 6 Thermographie nach drei Tagen Therapie
Abb. 7 Thermographie nach 7 Tagen Therapie
Diskussion
Diskussion
In den vorliegenden Untersuchungen an hautgesunden Probanden konnten ausgeprägt antientzündliche
Eigenschaften von Bifonazol beobachtet werden, die vergleichbar mit der Wirkung von
Hydrokortison waren. Alle untersuchten Parameter: Erythem- und Quaddelgröße, Rötungsindex
und kapilläre Hautdurchblutung zeigten übereinstimmende Tendenzen. In der zusätzlichen
Untersuchung zur antientzündlichen Wirkung von Bifonazol an Patienten mit Tinea pedis
konnten die klinischen Befunde im Hinblick auf die Entzündungsreaktionen nachhaltig
durch eine objektivierbare thermographische Messtechnik bestätigt werden. Nach Anwendung
von Bifonazol kam es bei den untersuchten Patienten bereits bei der ersten Kontrollmessung,
d. h. drei Tage nach Behandlungsbeginn zu einem deutlichen Rückgang der Entzündungsreaktion,
charakterisiert durch eine Reduktion der überhöhten Hauttemperatur in den betroffenen
Arealen.
Hinweise auf antiphlogistische Wirkungen unterschiedlicher Ausprägung sind in der
Vergangenheit z. T. bei Azolderivaten und auch bei Naftifin berichtet worden, während
vergleichbare Daten für die Wirkstoffgruppe der Allylamine fehlen. Mögliche Wirkmechanismen,
die den antiphlogistischen Eigenschaften von Bifonazol zugrunde liegen, wurden in
experimentellen Studien bereits untersucht. Ein Ansatz, der für die Ausprägung der
Entzündungsreaktion nach Infektion mit Dermatophyten relevant ist, liegt in der Hemmung
der Keratinaseexkretion aus Dermatophyten durch Bifonazolkonzentrationen, die deutlich
unter der MIC liegen [3]. Der reduzierten entzündlichen Reaktion auf UV-Bestrahlung oder Histamininjektion
nach Anwendung von Bifonazol müssen dagegen andere Wirkansätze zugrunde liegen: Es
konnte gezeigt werden, dass Bifonazol den Arachidonsäurestoffwechsel beeinflusst,
sowohl auf dem Lipoxygenase- als auch dem Cyclooxygenase-Weg. In niedriger Dosierung
(0,5 µg/ml) reduzierte Bifonazol zunächst die Inaktivierung von LTB4, während mit ansteigender Konzentration (≥ 2 µg/ml) die Synthese und Exkretion von
LTB4 aus neutrophilen Granulozyten gehemmt wurden. Nach Vorbehandlung der neutrophilen
Granulozyten für 5 Minuten erzielte Bifonazol im Vergleich zu Betamethason und Kortisol
bereits in einer Konzentration von 1 µg/ml eine prozentuale Hemmung der LTB4-Freisetzung von 34 % vs. 100 % unter Kortisol und 50 % unter Betamethason und ab
einer Konzentration von 8 µg/ml eine 100 %-Hemmung der LTB4-Freisetzung, genau wie die beiden Steroide [19]. Eine Beeinflussung von Cyclooxygenaseprodukten dagegen wurde in einer Untersuchung
nachgewiesen, in der die Thromboxan- und, in geringerem Umfang die Prostaglandin-E2-Synthese, ab einer Bifonazolkonzentration von ≥ 1 µmol/ml um die Hälfte verringert
wurde [20]. Weiterhin wird die Aktivität von Calmodulin, das bei Entzündungsprozessen eine
zentrale Rolle spielt und u. a. bei entzündlichen Hauterkrankungen, z. B. Psoriasis,
in erhöhter Konzentration nachzuweisen ist, durch Azol-Derivate, wie Bifonazol, gehemmt
[5].
Diese Daten korrelieren mit den Ergebnissen klinischer Studien, in denen ein Rückgang
klinischer Symptome - auch bei hochentzündlichen Dermatomykosen und mykotisch superinfizierten
Ekzemen - im Mittel nach 3 Tagen einmal täglicher Bifonazolanwendung beobachtet wurde.
Diese Studien ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen der Wirkung der Monosubstanz
und der Kombination bestehend aus Bifonazol und Hydrokortison [3].
Die vorliegenden aktuellen Untersuchungen konnten damit bestätigen, dass Bifonazol
(Canesten® Extra Bifonazol) neben einem breiten antimykotischen Wirkspektrum zusätzlich über
eine eigenständige antiphlogistische Wirkung verfügt, die mit der von Hydrocortison
vergleichbar ist. Speziell bei hochentzündlichen Dermatomykosen führt Bifonazol zu
einem raschen Rückgang der entzündlichen Reaktion und bietet sich daher auch zur Behandlung
von Haut- und Fußmykosen mit ausgeprägter entzündlicher Symptomatik an.
Danksagung
Danksagung
Für die freundliche Unterstützung bei der thermografischen Dokumentation danken wir
insbesondere Herrn Dr. med. Günter Ludwig, Rheine und Herrn Dipl.-Bio-Ing. Stephan
Bielfeldt, proDerm Hamburg.
