Gemeinsamkeiten der allergischen Rhinitis und des allergischen Asthma bronchiale? Die „One-Airway-One-Disease”-Hypothese

Einleitung

Obwohl die Rhinitis allergica, das allergische Asthma bronchiale, die atopische Dermatitis und andere immunologisch verwandte Erkrankungen seit langem bekannt sind, finden erst in den letzten Jahren die pathophysiologischen und therapeutischen Gemeinsamkeiten zunehmend Berücksichtigung im Management dieser Erkrankungen. Anatomische und physiologische Besonderheiten, nicht zuletzt aber die Trennung durch die betroffenen, medizinischen Fachgebiete haben die weit verbreitete gesonderte Betrachtungsweise von Asthma und Rhinitis begründet, gefördert und bis heute erhalten. So sind die oberen Atemwege von der Nase bis zu den Stimmlippen die Domäne der Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, während die unteren Atemwege distal der Stimmlippen bis zu den Alveolen und der Pleura einschließlich des pulmonalen Gefäßsystems der Pneumologie zugeordnet werden. Fachübergreifend kümmert sich lediglich die Allergologie um die allergologischen Erkrankungsformen des HNO-Bereichs, der Atemwege/Lunge, der Haut und des gastrointestinalen Systems.

Die Nase, der oropharyngeale Bereich, die Trachea, die Bronchien bis zu den Alveolen sind anatomisch und physiologisch eng miteinander verbunden. Eine Infektion oder eine allergische Reaktion der oberen Atemwege hat direkte und indirekte Implikationen für die unteren Atemwege. Für diese Zusammenhänge gibt es eine Fülle klinischer, epidemiologischer, immunologischer und auch therapeutischer Hinweise (Abb. [1]). Die gemeinsame, und nicht wie bisher die getrennte Betrachtungsweise von Pathophysiologie und Therapie der Rhinitis allergica und des allergischen Asthma erscheint daher, wie neuere Studien belegen, zweckmäßiger zu sein (Abb. [2]).

Abb. 1 Die Rhinitis allergica und das exogen-allergische Asthma bronchiale haben viele immunologische, klinische und therapeutische Gemeinsamkeiten.

Im Teil 1 dieser Übersicht werden die epidemiologischen und pathophysiologischen Gemeinsamkeiten anhand der aktuellen Literatur zusammengefasst. Teil 2 behandelt die jeweiligen klinischen Erscheinungsbilder, die Diagnostik und den möglichen gemeinsamen Therapieansatz.

Epidemiologie

Koinzidenz von allergischer Rhinitis und allergischem Asthma

Weltweit variiert das gemeinsame Auftreten von allergischer Rhinokonjunktivitis und exogen-allergischem Asthma. Entwicklungsländer weisen in der Summe der Länder eine deutlich geringere Inzidenz allergologischer Erkrankungen auf, wie u. a. Untersuchungen in China, in Deutschland in den 90er-Jahren nach der Wiedervereinigung und auch die ISAAC (International Study on Asthma and Allergy in Childhood)-Erhebung zeigten [1] [2] [3] [4] [5]. Nach den ISAAC-Ergebnissen schwankte allerdings die Asthma-Prävalenz zwischen ca. 2 % (Albanien, Russland) und ca. 20 % (Australien, Neuseeland), und die der allergischen Rhinokonjunktivitis zwischen 5 % (baltische Staaten) bis über 30 % (Malta, Paraguay, Nigeria). Dabei errechnete sich eine hohe Korrelation zwischen der Häufigkeit des Asthmas und der Rhinokonjunktivitis einerseits (r = 0,75; p < 0,0001) sowie zwischen Asthma und atopischem Ekzem (r = 0,74; p < 0,0001) andererseits [2]. Gemeinsam ist jedoch die zunehmende Tendenz der allergischen Rhinokonjunktivitis und des Asthma bronchiale mit Betonung der industrialisierten Staaten: Während der letzten zwei Dekaden stieg die Asthmaprävalenz z. B. in Europa um ca. das Doppelte, die der Rhinitis allergica um ca. das Dreifache an [6]. Zwischen 1968 und 1989 verdoppelte sich in Australien die Prävalenz der allergischen Rhinitis von ca. 20 % auf ca. 40 %. In Finnland stieg zwischen 1977 und 1991 die Prävalenz der Rhinitis von 5 % auf 14,9 % und die des Asthmas von 1 auf 2,9 % an [7]. Weitere Hinweise auf die enge Verknüpfung beider Erkrankungen ergeben sich aus folgenden epidemiologischen Beobachtungen:

• Kinder mit einer Rhinitis allergica haben ein ca. dreifach erhöhtes Risiko im Erwachsenenalter ein exogen-allergisches Asthma bronchiale zu entwickeln [8] [9].

• Beide Erkrankungen haben einen gemeinsamen genetischen Hintergrund. So ist das Erkrankungsrisiko für ein Asthma bei Kindern atopischer gegenüber Kindern nicht-atopischer Eltern erhöht [8] [10] [11].

• In epidemiologischen Studien wurde bis zu 80 % aller Asthmapatienten auch eine Rhinitis allergica gefunden [7] [12]. Allerdings schwanken diese Angaben in Abhängigkeit vom Rekrutierungsdesign und der Allergiedefinition. In der Copenhagen Allergy Study wiesen 41 % der Pollen-sensibilisierten Patienten auch ein pollensensitives Asthma bronchiale auf [13]. Umgekehrt war ein allergisches Asthma fast immer auch mit einer Pollen-Rhinitis assoziiert. Nur 0,1 % aller Asthmapatienten hatten keine Rhinitis. Für andere Allergene ergaben sich folgende Verhältnisse: Tierhaarallergie (52 % und 0,2 %), Hausstaubmilbenallergie (41 % zu 1 %). Daraus errechnete sich bei Rhinitis-Patienten gegenüber nicht-allergischen Personen ein 300-fach erhöhtes Risiko ein Asthma zu entwickeln [13] [14].

• Beide Erkrankungen haben wesentliche immunologische Gemeinsamkeiten (Zytokinmuster, zelluläres Entzündungsbild in der jeweiligen Schleimhautbiopsie).

Abb. 2 Zusammenhang zwischen den Symptomen einer Rhinitis allergica und einem Asthma bronchiale bei Kindern in der ISAAC-Studie (International Study of asthma and Allergies in Childhood) [2]. SIT = Spezifische Immuntherapie.

Beim European Community Respiratory Health Survey wurden nach einem Zufallsprinzip 20 - 44-Jährige zu Allergiesymptomen und Asthma befragt. Die Studienteilnehmer mit einer perennialen Rhinitis gaben im Vergleich zu den gesunden Kontrollen häufiger an, an einem Asthma zu leiden. Selbst unter Berücksichtigung von Geschlecht, Alter, Rauchgewohnheiten und familiärer Disposition war das exogen-allergische Asthma streng (odds ratio 8,1; 95 % Konfidenzintervall 5,4 - 12,1) mit der allergischen Rhinitis assoziiert [12]. In einer mittels Pricktest und einer Befragung an 977 australischen Olympia-Athleten durchgeführten Untersuchung zeigte sich, dass 37 % an einer Allergie und unter diesen 36 % zusätzlich an einem Asthma litten. 37 % der Asthmatiker wiesen eine saisonale Allergie auf [15] [16].

Allergie als Risikofaktor für die Entwicklung eines Asthma bronchiale

Die Allergie ist für die Entwicklung eines allergischen Asthma bronchiale ein unabhängiger Risikofaktor, wie epidemiologische und Therapiestudien belegen konnten [12]. In einer schwedischen Studie hatten Erwachsene mit einer atopischen Familienanamnese (Asthma und/oder Rhinitis bei Familienmitgliedern) ein 3- bis 4-fach erhöhtes Risiko, ein Asthma zu entwickeln und ein 2- bis 6-fach erhöhtes Risiko an einer Rhinitis zu erkranken als familiär Unbelastete [17]. In der Copenhagen Allergy Study wurden 734 symptomatische Patienten, die aus einer Bevölkerungsbefragung mit insgesamt 8000 versandten Fragebogen ausgewählt wurden, 1990 sowie acht Jahre später untersucht. 26,0 % der Rhinitis-Patienten wiesen schon bei Studienbeginn ein Asthma auf. Bei Studienende stieg dieser Prozentsatz auf 28,4 %. 14,1 % der Patienten mit einer Pollensensibilisierung (initial kein Asthma) entwickelten innerhalb dieser acht Jahre ein Pollen-sensitives Asthma. Im Gegensatz dazu erkrankten daran lediglich 1,8 % der bei Studienbeginn nicht gegenüber Pollen sensibilisierten Patienten. Ähnlich stellt sich die Asthmainzidenz bei Tierhaarsensibilisierten (16,0 %; 0,9 % bei fehlender Sensibilisierung) und deutlicher sogar bei Hausstaub-sensibilisierten Patienten dar (26,3 % vs. 0,7 %) [14].

Die Häufigkeit des bei der Diagnosestellung gemeinsamen Vorkommens einer allergischen Rhinitis und einem allergischen Asthma ist vom Patientenalter abhängig. Yawn u. Mitarb. fanden bei knapp 60 % der untersuchten Asthmapatienten (Diagnosestellung bis zum 25. Lebensjahr) eine gleichzeitig bestehende Rhinitis. Wird die Asthmadiagnose jedoch erst jenseits des 40. Lebensjahrs gestellt, haben nur noch 15 % der Patienten eine solche Koexistenz beider Erkrankungen [18]. Andere Studien bestätigten diese Beobachtung [2] [19] [20].

In einer Studie über 10 Jahre entwickelten von 154 Kindern (Alter 3 - 17) mit allergischer Rhinitis 19 % ein Asthma. Die Asthmaprävalenz war bei Kindern mit einer perennialen Rhinitis doppelt so hoch (15 von 44; p < 0,01) als bei denjenigen mit einer saisonalen Rhinitis (14 von 110) [21]. Eine solche Konstellation ist häufiger mit schweren Krankheitsverläufen und mit häufigeren bakteriellen und viralen Infektionen assoziiert [22]. Die Behandlungskosten liegen bei Kindern und Erwachsenen, die an beiden Erkrankungen leiden, mit 7928 €/Jahr (Kinder) bzw. 9287 €/Jahr (Erwachsene) deutlich höher, als bei denjenigen Asthmapatienten, die keine begleitende atopische Genese aufweisen (Kinder 1089 €/Jahr; Erwachsene 1543 €/Jahr) [23].

Upton u. Mitarb. publizierten eine 20-Jahres-Verlaufsstudie, in der die Bevölkerung zur Prävalenz von Asthma, Heuschnupfen und pulmonalen Symptomen befragt wurde. Es wurden die Angaben der Jahre 1972 - 76 mit denen von 1996 verglichen. Danach stieg bei Nichtrauchern die Heuschnupfen-Prävalenz von 5,8 % auf 19,9 % und auch die des Asthmas von 3,0 % auf 8,2 % an. Bei Rauchern ergaben sich folgende Anstiege: Heuschnupfen von 5,3 % auf 15,5 % und Asthma von 1,6 % auf 5,4 % [6]. In einer weiteren, über 22 Jahre durchgeführten Untersuchung wurde dieser Trend bestätigt. In Poole/England wurden 100 Säuglinge, deren Mutter und/oder Vater eine Atopie aufwiesen, ab dem Vorschulalter jährlich und danach im 11. und 22. Lebensjahr untersucht. Es wurden jedes Mal ein Prick-Test mit Standard-Allergenen sowie eine IgE-Bestimmung im Blut durchgeführt. Darüber hinaus wurden im 11. sowie im 22. Lebensjahr die bronchiale Hyperreaktivität (BHR) mittels Histamin quantifiziert. Die Typ-I-Sensibilisierungen gegenüber Aeroallergenen stiegen bis Studienende auf 70 % der Gesamtkohorte bzw. allein bei den Asthmapatienten auf 60 % an. Die BHR-Ergebnisse der 22-Jährigen waren von dem Beginn der Asthmasymptomatik abhängig. BHR-positiv waren am Studienende: 16 % der Untersuchten, die niemals über Giemen geklagt hatten, 8 % derjenigen, die nur im Alter < 5 Jahre, aber 75 %, die im Alter von > 5 Jahren giemten [24].

Als ein weiterer epidemiologischer Hinweis auf die enge pathophysiologische Beziehung zwischen Allergie und Asthma scheint die Sensibilisierung gegenüber Tierallergenen (> 12-monatige Haustierhaltung: Katzen, Hunde, Nager, Vögel) die Asthmainzidenz (odds ratio 1,39; 95 % Konfidenzintervall 1,05 - 1,84) zu fördern, wie in einer in Südfinnland durchgeführten Populationsstudie an neu diagnostizierten Asthmapatienten gezeigt werden konnte. Die höchste Wahrscheinlichkeit, ein Asthma zu entwickeln errechnete sich bei Patienten mit atopischen Eltern und einer gleichzeitig bestehenden Haustierhaltung (odds ratio 2,39, 1,55 - 3,69). Bei diesen Patienten war das Asthmarisiko im Vergleich zur gesunden Vergleichsgruppe um 39 % erhöht [25].

Bronchiale und nasale Hyperreaktivität bei Atopie - ein Bindeglied zwischen Allergie und Asthma?

Wenn ein ätiologischer Zusammenhang zwischen Asthma und allergischen Erkrankungen der oberen Atemwege besteht, so muss auch ein Zusammenhang zwischen BHR und Atopie und/oder Asthma beobachtbar sein. Die BHR, definiert als eine im Vergleich zum Lungengesunden gesteigerte Reaktion der Atemwege nach Stimulation mit physikalischen, chemischen oder pharmakologischen Reizen, ist Bestandteil der Asthmadefinition. Eine antiinflammatorische Therapie kann eine BHR abschwächen [26] [27].

Die BHR kommt in Studien bei ca. 20 % asymptomatischer Probanden vor, ist häufiger bei Patienten mit einer Atopie mit oder ohne einem begleitendem Asthma und wird als Folge einer bestehenden bronchialen Inflammation angesehen, die zu Asthma führen kann oder schon Ausdruck eines frühen, klinisch noch nicht erkennbaren Krankheitsstadiums ist [28] [29] [30] [31]. Das Provokationsergebnis ist allerdings von dem gewählten Provokationsmittel abhängig. Patienten mit einer Atopie reagieren im BHR-Test z. B. empfindlicher auf eine Adenosin- als auf eine Metacholin-Exposition [32]. Ebenso weisen atopische Asthmapatienten eine höhere bronchiale Empfindlichkeit auf als diejenigen mit fehlender Sensibilisierung [31]. Die höhere Empfindlichkeit gegenüber Adenosin resultiert wahrscheinlich aus den mastzellaktivierenden und Mediator-freisetzenden (z. B. Histamin, Zytokine) Eigenschaften dieser Substanz [33]. Bei Beschäftigten im Bäckerhandwerk und in der Labortierhaltung (n = 230, allergische Rhinitis 21,4 %, exogen-allergisches Asthma 10,3 %) wurden unspezifische Provokationstests einerseits mit Methacholin und andererseits mit AMP durchgeführt und die Ergebnisse miteinander verglichen. Die höchste BHR zeigte sich bei Asthma, bei Patienten mit einem positiven Prick-Tests, einer gleichzeitig bestehenden Bluteosinophilie und/oder einer allergischen Rhinitis. Dabei war das BHR-Prävalenzverhältnis in der AMP-Testreihe höher als im Methacholin-Test [32].

In den neuen Bundesländern stieg bei Schulkindern die Inzidenz der mit kalter Luft (- 15 °C) gemessenen BHR von 6,4 % (1992 - 1993) auf 11,6 % (1995 - 1996) an (odds ratio 1,9, 95 % Konfidenzintervall: 1,3 - 2,9). Allerdings nahm während dieser beiden Beobachtungszeiträume die Allergiehäufigkeit nur im Trend zu. Auch die Häufigkeit der Diagnose Asthma änderte sich nicht signifikant. Trotzdem vermuten die Autoren, dass die zunehmende BHR einer steigenden Asthmaprävalenz vorausgehen könnte [34]. Von Mutius u. Mitarb. beobachteten dagegen in ihrer vergleichenden Untersuchung in den Jahren 1991 - 1992 bzw. 1995 - 1996 eine Zunahme der Sensibilisierungshäufigkeit und des Heuschnupfens, nicht jedoch der BHR und des Asthmas [3] [5]. Trotz dieser nicht ganz einheitlichen Ergebnisse besteht bei vielen Patienten ein Zusammenhang zwischen der BHR einerseits und der allergischen Sensibilisierung bzw. der Entwicklung eines exogen-allergischen Asthmas andererseits [35]. Allerdings ist davon auszugehen, dass dieser Zusammenhang individuell unterschiedlich ausgeprägt ist, wie in einer kanadischen Studie gezeigt werden konnte [28]. Darin wurde die BHR-Entwicklung von 30 gesunden Personen mit einer BHR (Methacholin), mit 30 symptomatischen Asthmapatienten und 30 Gesunden (keine BHR, kein Asthma) über einen Beobachtungszeitraum von 3 Jahren verglichen. Atopische Asthmapatienten wiesen eine höhere BHR auf als Asthmapatienten ohne Atopie: PC₂₀ (Methacholinmenge, die eine 20 %ige Senkung der FEV₁ bewirkt) 2,7 ± 1,1 vs. 4,9 + 1,1 (p = 0,01). Unter den BHR-positiven Patienten (mit und ohne Asthma) wiesen 75 % eine Atopie auf. Je schwerer die BHR derjenigen Studienteilnehmer war, die initial als gesund (kein Asthma) klassifiziert wurden, desto wahrscheinlicher wurde die Asthmadiagnose bei Studienende (p = 0,01): 40 % der asymptomatischen Probanden mit einer PC₂₀ < 4 mg/ml entwickelten ein Asthma. Das gleiche Ergebnis ergab sich bei denjenigen mit einer positiven Familienanamnese für Asthma.

Bei 324 Schulkindern aus Montreal war eine positive Sensibilisierung gegenüber Hausstaubmilben (Prick-Test) der wichtigste unabhängige Risikofaktor für eine BHR (p < 0,001). Dagegen führte die Pubertät und die damit verbundene hormonelle Umstellung zu keiner Änderung der bronchialen Empfindlichkeit [36].

Pathophysiologie bei allergischer Rhinitis und allergischem Asthma

Allergisches Asthma und allergische Erkrankungen der oberen Atemwege haben eine gemeinsame genetische Disposition und besitzen ein gemeinsames immunologisches Entzündungsmuster [37].

Genetische Gemeinsamkeiten

Die Disposition für eine allergische Erkrankung gilt als gesichert und beruht auf einer komplexen Interaktion verschiedener Gene. Allerdings führt erst die Interaktion mit Umweltfaktoren (Allergene und nicht-spezifische Reize) bei entsprechender genetischen Disposition zur klinischen Manifestation. Bei der Suche nach genetischen Determinanten, die zum Asthma-Phänotyp prädisponieren, wurden verschiedene Wege beschritten, wie z. B. Familien- und Zwillingsstudien, Suche nach Polymorphismen und Änderung von Genloci. Danach wurden von verschiedenen chromosomalen Regionen eine Verbindung zum allergischen Asthma berichtet, so z. B. von den Chromosomen 5q, 6pp, 11q und 13q. Weitere Studien fanden eine Verbindung zu den Chromosomen 1, 2q, 3, 14, 9, 16, 17q sowie in einer Studie zu 7p, 10q, 19, 20 und 21. So wurde die Regulation des bei dieser Population häufig erhöht gefundenen IgE mit dem Chromosom 5q (D5S1480) in Verbindung gebracht. Zudem befinden sich auf 5q31 - 33 die Gene diverser Zytokine, wie z. B. Interleukin (IL)-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 und die β-Kette von IL-12, den granulocyte-macrophage colony-stimulation factor (GM-CSF) sowie Gene, die für den β- und den Glukokortikosteroidrezeptor kodieren [38] [39]. Die Chromosom 11q-Region wurde für die Regulation des IgE-Rezeptors FcεR bei Patienten mit einem atopischen und gleichzeitig auch dem asthmatischen Phänotyp in Verbindung gebracht. Eine Verbindung von Allergie und Asthma zum Chromosom 11 und dem dort lokalisierten codierten IgE-Locus erbrachte zum ersten Mal die Arbeiten von Cookson u. Mitarb. [40]. Gene des Chromosoms 12q regulieren bei Familien, in denen Atopie und Asthma vermehrt vorkommen, die Expression von Interferon-gamma (IFN-γ), die NO (Stickstoff)-Synthase und dem Mastzell-Wachstumsfaktor. Weitere solcher Genassoziationen wurden auf dem Chromosom 13 gefunden. Bei Allergikern und Asthmapatienten wurde zudem über eine Assoziation zu einem IL-4 Rezeptorgenpolymorphismus berichtet [41].

Das Ziel der Multicenter Colaborative Study on the Genetics of Asthma (CSGA) ist die Identifizierung und Lokalisation von Genen, welche die Entwicklung der Phänotypen Asthma, BHR und Atopie fördern bzw. diese Erkrankungen hervorrufen. In dieser Studie sind Gen-Phänotyp-Assoziationen auf den Chromosomen 1p, 2q, 3p, 5q, 6p, 10q, 11q, 12q, 13q, 14q und 16p identifiziert worden. Dort befinden sich Gene, die für die Transkription von Interleukinen, deren Rezeptoren, Wachstums- und Transkriptionsfaktoren, den IgE-Rezeptor, Histokompatibilitätskomplexe u. a. kodieren [41] [42] [43].

Studien an Zwillingen und Familienstudien fanden über 12 genomische Regionen, die mit dem Phänotyp Asthma assoziiert sind. Van Eerdewegh u. Mitarb. untersuchten in Genkopplungsanalysen 460 Familien und fanden eine Assoziation zwischen dem Locus auf Chromosom 20p13 einerseits und Asthma und BHR andererseits. Dabei stellte sich bei 135 Polymorphismen in 23 Genen beim ADAM33-Gene eine solche signifikante (p < 0,04) Assoziation heraus [44]. Die ADAM-Genfamilie ist eine Subgruppe der Zink-abhängigen Metalloproteinase-Superfamilie. ADAM-Proteine bestehen aus insgesamt acht Domeinen (u. a. für Metalloproteinasen, Disintegrin und dem epidermalen Wachstumsfaktor [EGF]). Sie sind entweder in der Zellmembran oder im Golgi-Apparat verankert. Wegen der komplexen Proteinstruktur sind ADAM-Proteine in diversen biologischen Reaktionen involviert, wie der Zellproliferation, Zelldifferenzierung und -migration sowie der Embriogenese via Interaktion mit Integrinen und extrazellulären Matrixproteinen [45]. Eine ähnliche Assoziation wurde aktuell auch zwischen der allergischen Rhinitis gegenüber Pollen des japanischen Zedernbaumes und ADAM33-Genpolymorphismen beschrieben [46]. Die Bedeutung des Zusammenhangs zwischen dem ADAM33 Gen-Polymorphismus und dem Asthma ist allerdings in ihrer Wertigkeit unklar. So wurde kürzlich ein solcher Zusammenhang zwar bei asthmatischen Kindern von insgesamt 652 Familien bestätigt, aber es ergab sich in dieser Untersuchung nur eine marginale Assoziation. Möglicherweise gilt die Assoziation zwischen ADAM33-Gen-Polymorphismen und allergische Erkrankungen nicht uneingeschränkt. So ergaben sich deutliche Unterschiede zwischen den geno- und phänotypischen Ergebnissen zwischen der weißen Bevölkerung bzw. denjenigen spanischer und afrikanischer Abstammung [47].

Von aus dem Blut von Patienten mit einem Asthma und einer atopischen Dermatitis isolierte T-Zellen, die ex vivo mit Dermatophagoides farinae Antigen exponiert wurden, produzieren signifikant höhere IL-5 und IL-13-Mengen als die Zellen gesunder Kontrollen [48]. Zentraler Regulator scheint auf genetischer Ebene die Allergen-induzierte Expression der STAT-Familie zu sein (Signal Transducer and Activator of Transcription). Untersuchungen an verschiedenen Zellkulturen belegen, dass die STAT-1, STAT-5 und STAT-6-Aktivierung einer gesteigerten Expression der Interleukine IL-4 und IL-13 vorgeschaltet ist, so dass STAT diesen Signalweg zu regulieren scheint [49] [50] [51]. Da u. a. IL-13 eosinophile Granulozyten aktiviert, ergibt sich über die STAT-Regulation eine weitere genetische Gemeinsamkeit allergischer Erkrankungen, zumal IL-13 und IL-4 auch umgekehrt im Rahmen eines negativen feed-back Mechanismus zu einer Expressionshemmung der IL-13-Rezeptor-alpha 1-Subgruppe auf Zelloberfläche dieser Zellen führen und damit eine Regulatorfunktion besitzen [48] [52]. Ein solcher negativer feed-back Mechanismus wurde auch für IL-5 und den IL-5α-Rezeptor beschrieben [53].

Laitinen u. Mitarb. fanden auf Chromosom 7p einen 133-kb (Kilobasen) großen Bereich (Locus), der zwei Gene enthält. Eins dieser Gene codiert für den GPRA-Rezeptor (G protein-coupled receptor for asthma susceptibility), der mit hohen Serum IgE-Spiegeln und dem Asthma-Pänotyp assoziiert waren [54]. Der zu diesem Rezeptor passende Ligand ist allerdings unbekannt. Somit kommt neben anderen Kandidatengene auch die für GPRA codierende Region als genetische Basis für die Entstehung einer Atopie und/oder eines Asthmas infrage.

Tab. [1] gibt die bisherigen Kandidaten-Gene, die mit dem Asthma, der BHR und der Atopie in Verbindung gebracht wurden, sowie ihre chromosomale Lokalisation wieder.

Tab. 1 Kandidaten-Gene für den Phänotyp Asthma bronchiale Hyperreaktivität und Allegie (modifiziert nach [38] [44] [49] [50] [51] [52] [53] [54]). IL = Interleukin, GM-CSF = granulozcyte-macrophage colony-stimulation factor, IgE = Immunglobulin E; HLA = human leucocye antigen, TNF-α = Tumor-Nekrose-Faktor alpha, TcR = T-Zell-Antigenrezeptor, INF-γ = Interferon gamma, NFYB = B subunit nuclear factor-γ, MGF = mast cell growth factor, iNOS = induzierbare Stickoxid-Synthase, STAT = signal transducer and activator of transcription, RANTES = regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted. GPRA = G protein-coupled receptor for asthma susceptibility.

Kandidaten-Gen	Funktion	Chromosomen-Region
IL-1α, IL-1β	Antigenpräsentation	2q21
IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF	IgE-regulierende Zytokine, Mastzellen-, Eosinophilen-Funktion	5q31
β-adrenerger Rezeptor	Rezeptorkinetik	5q32
HLA-Gen	Antigenpräsentation	6p
TNF-α	Pro-inflammatorisches Zytokin	6p21.3
TCR β-Rezeptor	T-Zellaktivierung	7
FcεRI	Aktivierung von Mastzellen, basophile Zellen, antigenpräsentierende Zellen (Dendritische Zellen)	11q13
FcεRII	IgE-abhängige Antigenpräsentation	11q13
IFN-γ, NYFB, MGF, iNOS	T-Zellregulation, pro-inflammatorische Mediatoren	12q
Esterase-D TcR α-δ-Komplex	T-Zellaktivierung	13q 14q11.2
IL-4-Rezeptor	Zusammen mit IL-4: Induktion von IgE	16p, 17p11-q11.2
STAT-1/-6/-5, RANTES	Pro-inflammatorische Mediatoren, Regulation der Interleukinexpression	17q
ADAM33	Zellproliferation/-differentierung/-migration, Zelladhäsion, Zellmembranfusion, Embriogenese	20p13
GPRA	Rezeptorprotein, Ligand und Funktion unbekannt	7p

Die immunologische Entzündung

Im zellulären „Epizentrum” der allergischen Rhinitis und des Asthma steht die CD4⁺ T-Helfer-Gedächtniszelle. Diese setzt eine Reihe von Zytokinen frei (s. u.), die direkt oder indirekt weitere Entzündungszellen aus der Granulozytenfamilie zur Entzündungsreaktion „programmieren”. Die immunologische Antwort als Reaktion auf eine Allergenexposition ist beim allergischen Asthma und bei der allergischen Rhinitis identisch und im Wesentlichen bekannt. Über Antigen-präsentierende Zellen kommt es beim Allergiker zu einer Aktivierung von Th₂-Helfer-Lymphozyten. Diese setzen u. a. IL-4 frei, das für die allergen-spezifische IgE-Freisetzung notwendig ist. Weitere im Rahmen der allergischen Reaktion freigesetzte Zytokine sind das IL-13, welches die Entwicklung von Mastzellen und basophilen Granulozyten steuert und Eosinophile aktiviert, und das IL-5, welches zusammen mit IL-3 und dem GM-CSF die eosinophile Entzündungskomponente reguliert. Die Bindung des IgE an spezifische IgE-Rezeptoren auf der Mastzellenoberfläche stimuliert Entzündungszellen zur Freisetzung diverser zellulärer Mediatoren (Leukotriene, Prostaglandine, Eicosanoide, Zytokine, Chemokine, Lipidmediatoren, Enzyme, Wachstumsfaktoren), welche allergische Sofortreaktion auslösen (Abb. [3]).

Abb. 3 Ablauf der allergischen Entzündungsreaktion (modifiziert nach [74]).

Allergie und Asthma - immunologischen Gemeinsamkeiten

Unklar ist derzeit, auf welche Art und Weise die Sensibilisierung zu einer Organmanifestation führt und wie diese „Organselektion” (z. B. Nase, Haut, Bronchien, Gastro-Intestinaltrakt etc.) auf immunologischer Ebene abläuft. Holt u. Mitarb. schlugen vor, die Entwicklung einer Rhinitis allergica und eines Asthma bronchiale als Zweiphasen-Vorgang zu verstehen [55]. In Phase 1 kommt es mit dem ersten Allergenkontakt zur Ausbildung eines allergen-spezifischen immunologischen Gedächtnisses. Sie umfasst das Säuglings- bis zum Kindesalter, in dem die Th₀/Th₂-betonte allergische Sensibilisierungsreaktion stattfindet. Wiederholte Allergenexpositionen führen danach bis zum Jugendalter in der Phase 2 nicht nur zu einer Inflammation in den Schleimhäuten der oberen, sondern zeitverschoben auch der unteren Atemwege mit Ausbildung eines Asthmas (Abb. [4]). Als mögliche Triggerfaktoren werden zusätzlich virale Entzündungen und unspezifische Reize, wie z. B. die Passivrauchexposition von Säuglingen/Kleinkindern rauchender Eltern diskutiert [56] [57] [58].

Abb. 4 Verlauf einer frühen allergischen Sensibilisierung im Säuglingsalter. Zeitliche Entwicklung einer Rhinitis und eines exogen-allergischen Asthma bis zum Erwachsenenalter. Dabei geht die allergische Sensibilisierung (mit Rhinitis allergica) der Entwicklung eines Asthmas voraus (modifiziert nach [55]).

Es existieren verschiedene Faktoren, welche die T-Zell-ausgelöste Entzündungsreaktion limitieren helfen. Stickstoffmonoxid (NO) hemmt z. B. die T-Zellaktivierung über T-Zell-Signalkinasen. Da dieser Effekt jedoch ausgeprägter bei Th₁- als Th₂-Zellen ist, sind große NO-Mengen für diese antiinflammatorische Wirkung nötig. Die bronchiale NO-Freisetzung ist in den Atemwegen von therapeutisch unzureichend antiinflammatorisch eingestellten oder unbehandelten, klinisch symptomatischen und atopisch reagierenden Asthmapatienten gegenüber Gesunden signifikant erhöht [59] [60] [61] [62]. Zudem hemmen Th₁-Zytokine (IL-2, IFN-γ, TNF-α, Lymphotoxin) die Th₂-Antwort. IL-2 und IFN-γ unterdrücken durch eine direkte Stimulation der B-Zellen die Synthese des in der immunologischen Reaktion an dominanter Stelle stehende IgE. Einen gleichen Effekt haben IL-12 und IL-18, obwohl sie keine eigentlichen Th₁-Zytokine sind.

IgE ist bei allergischen Erkrankungen wichtigstes Bindeglied der immunologischen Entzündung, wie insbesondere bei der atopischen Dermatitis, bei der allergischen Urtikaria, bei der Rhinokonjunktivitis, beim Asthma und bei der anaphylaktischen Reaktion. Die zelluläre IgE-Produktion ist abhängig von Th₂-Zytokinen und der Th₂-dominierten Entzündungsreaktion mit aktivierten, IL-4 freisetzenden basophilen Granulozyten. Ungeachtet dessen besteht allerdings das derzeit nicht abschließend erklärbare Paradox, dass Patienten mit einer nachgewiesenen atopischen Erkrankung nicht immer erhöhte IgE-Serumspiegel aufweisen, oder dass es anaphylaktoide Reaktionen ohne jegliche IgE-Erhöhungen gibt [63]. Die Bedeutung des IgE bei der atopischen Reaktion wird dadurch allerdings nicht geschmälert. Ganz im Gegenteil belegen die klinischen Erfolge der IgE-Antikörpertherapie bei der allergischen Rhinitis und beim allergischen Asthma die pathogene Bedeutung dieses Immunglobulins [64] [65].

Cysteinylleukotriene sind wichtige und ubiquitär vorkommende zelluläre Entzündungsmediatoren beim Asthma und bei der allergischen Rhinitis, die u. a. folgende proinflammatorische Effekte bewirken: Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur, Steigerung des Blutflusses im Gewebe, Förderung der Plasmagewebeexsudation (Ödem), Steigerung der Mukusproduktion glandulärer Zellen, Aktivitätssteigerung granulozytärer Zellen. Leukotriene (LT) entstehen im Arachidonsäurezyklus vor allem in Mastzellen, eosinophilen und basophilen Granulozyten.

LTC₄, LTB₄ und LTD₄, welche eine vielfach höhere proinflammatorische Wirkstärke als Histamin besitzen, werden sowohl bei der Rhinitis allergica in der nasalen Lavage als auch bei der allergischen Früh- und Spätreaktion des Asthma bronchiale nachgewiesen [66] [67] [68]. Zudem steigt LTE₄, das Endprodukt des Arachidonsäurezyklus sowohl bei der nasalen als auch bei der bronchialen Allergenprovokation an. Umgekehrt lassen sich in beiden Provokationsmodellen die Leukotrien-vermittelte epitheliale Entzündungsreaktion und die daraus resultierende Symptomatik (Fließschnupfen, respektive FEV₁-Abfall) durch Leukotrienrezeptorantagonisten (Montelukast, Zafirlukast) hemmen (siehe Therapie, Teil 2) [69] [70] [71] [72] [73].

Resümee

Es gibt starke epidemiologische, genetische und immunologische Hinweise dafür, dass die Rhinitis allergica und das allergische Asthma bronchiale eher als eine Entität und nicht als zwei getrennte Erkrankungen anzusehen sind. Ein Allergen führt bei einem Patienten mit entsprechender Sensibilisierung zu der gleichen allergischen Entzündungsreaktion in den Schleimhäuten der oberen wie der unteren Atemwege. Die Atopie ist neben der familiären Disposition ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung eines allergischen Asthma.

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