Maligne Pleuraergüsse sind ein häufiges klinisches Problem bei Patienten mit bösartigen
Tumorerkrankungen.
Maligne Pleuraergüsse sind ein häufiges klinisches Problem bei Patienten mit bösartigen
Tumorerkrankungen.
In diesem Übersichtsartikel soll auf die Diagnostik und Therapie der malignen Pleuraergüsse
eingegangen werden, wobei als Basis die gemeinsamen Empfehlungen der European Respiratory
Society und der American Thoracic Society aus dem Jahre 2001 herangezogen werden [1].
In einer Autopsie-Studie wurden maligne Pleuraergüsse bei 15 % der Patienten gefunden,
die an einem bösartigen Tumor verstorben waren [2]. Obwohl epidemiologische Studien nicht vorliegen, wird die jährliche Häufigkeit
von malignen Pleuraergüssen in den USA auf mehr als 150 000 Fälle geschätzt (Tab.
[1]) [3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]. Der maligne Pleuraerguss ist einer der führenden Gründe für einen exsudativen Erguss
mit einem Anteil zwischen 42 und 77 % [19]
[20].
Tab. 1 Inzidenz der malignen Pleuraergüsse (MPE)
|
Patienten mit MPE (alle Stadien)*
% |
Patienten mit disseminierter Erkrankung oder MPE bei Autopsie#
% |
Quelle des Primärtumors nach Zytologie-Übersichten$
% |
Jährliche Todesfälle durch Krebs in den USA.+
|
Geschätzte Fallzahl von MPE pro Jahr in den USA. |
|
Lungenkrebs
|
8 - 15 |
20 - 46 |
25 - 52 |
160 000 |
32 000 - 73 000§
|
|
Brustkrebs
|
2 - 12 |
36 - 65 |
3 - 27 |
44 000 |
15 840 - 28 600§
|
|
Lymphom
|
7 |
29 - 30 |
12 - 22 |
25 000 |
7250 - 7500§
|
|
andere Tumoren
|
|
|
29 - 46 |
330 000 |
23 600 - 47000f
|
|
Gesamt
|
|
|
|
|
78 700 - 156 700 |
Modifiziert nach §: (1) Patienten mit MPE (disseminiert/Autopsie) multipliziert mit der Zahl der Krebstodesfälle;
*: (3 - 8); #: (9 - 12); $: (13, 14, 16 - 18); +: (19);
f: unter der Annahme, dass 30 % der MPE durch andere Tumoren verursacht sind. |
Ätiologie und Pathogenese
Ätiologie und Pathogenese
Fast alle bösartigen Tumoren können die Pleura beteiligen. In den meisten Studien
ist der Lungenkrebs für etwa ein Drittel der malignen Pleuraergüsse verantwortlich,
gefolgt vom Mammakarzinom. Lymphome, sowohl Hodgkin- als auch Non-Hodgkin-Lymphome,
sind ebenfalls wichtige Ursachen der malignen Pleuraergüsse. Tumoren, die weniger
häufig mit Pleuraergüssen einhergehen, schließen ovarielle und gastrointestinale Karzinome
ein. In 5 - 10 % der malignen Pleuraergüsse kann kein Primärtumor gefunden werden
[13]
[14]. Die Häufigkeit der Mesotheliome ist von der geografischen Lage und von beruflicher
Exposition abhängig [15].
Autopsie-Studien legen nahe, dass die meisten Pleurametastasen von Tumor-Embolien
zur viszeralen Pleuraoberfläche herrühren, mit sekundärer Aussaat auf die parietale
Pleura [2]
[22]. Weitere mögliche Mechanismen schließen direkte Tumorinvasion (Lungenkrebs, Mammakarzinom
und Brustwandtumoren), eine hämatogene Aussaat in die parietale Pleura und eine lymphatische
Beteiligung ein. Ein maligner Tumor kann einen Pleuraerguss sowohl direkt als auch
indirekt verursachen. Die Störung der Integrität des lymphatischen Systems an irgendeiner
Stelle zwischen parietaler Pleura und mediastinalen Lymphknoten kann zur Bildung von
Pleuraflüssigkeit führen [13]
[22]. Auch kann die direkte Tumorbeteiligung der Pleura zur Bildung von Pleuraerguss
beitragen. Weiterhin können lokale entzündliche Veränderungen als Folge der Tumorinvasion
eine erhöhte Kapillarpermeabilität mit folgendem Erguss verursachen [23].
Der Begriff „paramaligne Ergüsse” bezieht sich auf diejenigen Ergüsse, die nicht das
direkte Resultat der Tumorbeteiligung der Pleura sind, aber immer noch in Beziehung
zum Primärtumor stehen (Tab. [2]) [24]. Wichtige Beispiele schließen eine retrostenotische Pneumonie mit einem begleitenden
parapneumonischen Erguss, die Verlegung des Ductus thoracicus mit der Entwicklung
eines Chylothorax, Lungenembolien und transsudative Ergüsse durch eine retrostenotische
Atelektase und/oder niedrige onkotische Drucke im Plasma als Folge einer Kachexie
ein. Auch kann die Behandlung des Primärtumors zu Pleuraergüssen führen, z. B. als
Folge einer Strahlentherapie oder durch Medikamente wie Methotrexat, Procarbazin,
Cyclophosphamid und Bleomycin. Schließlich können Begleiterkrankungen wie Herzinsuffizienz
einen Erguss bei Patienten mit Krebs verursachen.
Tab. 2 Ursachen paramaligner Pleuraergüsse
| Ursache |
Bemerkungen |
|
Lokale Auswirkungen einer Tumorerkrankung
|
| lymphatische Obstruktion |
hauptsächlicher Mechanismus für die Ansammlung von Pleuraflüssigkeit |
| bronchiale Obstruktion mit Pneumonie |
parapneumonischer Erguss; schließt Operabilität beim Lungenkrebs nicht aus |
| bronchiale Obstruktion mit Atelektase |
Transsudat; schließt Operabilität beim Lungenkrebs nicht aus |
| „gefesselte Lunge” |
Transsudat aufgrund großflächigen Tumorbefalls der viszeralen Pleura |
| Chylothorax |
Unterbrechung des Ductus thoracicus; meist durch Lymphom bedingt |
| Superior vena cava-Syndrom |
Transsudat aufgrund erhöhten systemischen Venendrucks |
|
|
|
systemische Auswirkungen einer Tumorerkrankung
|
| Lungenembolie |
vermehrte Gerinnungsneigung |
| Hypoalbuminämie |
Serum-Albumin < 1,5 g/dL; mit Anasarka einhergehend |
|
|
|
therapeutische Komplikationen
|
| Strahlentherapie |
|
| früh |
Pleuritis 6 Wochen bis 6 Monate nach Beendigung der Strahlentherapie |
| spät |
Mediastinalfibrose
konstriktive Perikarditis
Vena cava-Verschluss |
|
Chemotherapie
|
|
| Methotrexat |
Pleuritis oder Erguss, mit oder ohne Bluteosinophilie |
| Prokarbazin |
Bluteosinophilie, Fieber und Schüttelfrost |
| Cyclophosphamid |
Pleuroperikarditis |
| Mitomycin/Bleomycin |
in Verbindung mit interstitieller Lungenkrankheit |
Diagnostisches Vorgehen
Diagnostisches Vorgehen
Klinische Symptome
Atemnot ist das häufigste Symptom bei mehr als der Hälfte der Patienten mit einem
malignen Pleuraerguss [13]. Da es sich in der Regel um eine fortgeschrittenes Stadium des Primärtumors handelt,
geben viele Patienten Allgemeinsymptome wie Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit und
Schwäche an. Die Pathogenese der Atemnot, die durch einen großen Pleuraerguss verursacht
wird, ist nicht ganz klar, aber mehrere Faktoren wie herabgesetzte Compliance der
Brustwand, die kontralaterale Verdrängung des Mediastinums, eine Abnahme des ipsilateralen
Lungenvolumens und eine reflektorische Stimulation der Lungen und der Brustwand können
eine Rolle spielen [25].
Zusätzliche Beschwerden bestehen in Abhängigkeit von spezifischen Situationen. So
ist der Thoraxschmerz, der gewöhnlich beim Mesotheliom gesehen wird, typischerweise
auf der Seite des Ergusses lokalisiert und wird eher dumpf als pleuritisch beschrieben
[26]. Eine Vorgeschichte mit Hämoptysen ist beim Pleuraerguss hochverdächtig auf das
Vorliegen eines Lungenkarzinoms. Ein früher behandelter bösartiger Tumor ist ebenso
wichtig wie berufliche Expositionen, besonders gegenüber Asbest oder anderen Karzinogenen.
Bei den meisten Patienten ist der maligne Erguss so stark ausgeprägt, dass bei der
physikalischen Untersuchung ein auffälliger Befund erhoben werden kann. Klinisch relevante
Befunde schließen eine Kachexie und Lymphknotenvergrößerungen ein [13].
Bildgebende Verfahren
Die meisten Patienten mit einem malignen Pleuraerguss klagen über Atemnot unter körperlicher
Belastung und weisen im Röntgenbild einen Pleuraerguss zwischen 500 und 2000 ml auf
[13]. Pleuraergüsse, die bereits bei der Erstvorstellung massiv ausgeprägt sind, haben
am häufigsten eine maligne Ätiologie. Massive Pleuraergüsse sind als Ergüsse definiert,
die den gesamten Hemithorax einnehmen. Ca. 15 % der Patienten haben einen Pleuraerguss,
der kleiner als 500 ml ist und sind daher relativ asymptomatisch. Fehlt bei den großen
Pleuraergüssen die kontralaterale Mediastinalverlagerung, so deutet dies entweder
auf eine Fixation des Mediastinums, eine Verlegung des Hauptbronchus durch Tumor oder
eine ausgedehnte pleurale Tumorbeteiligung hin, wie dies beim malignen Mesotheliom
öfter vorkommt.
Mittels Computertomographie (CT) oder Sonographie können zuvor nicht erkannte kleine
Ergüsse identifiziert werden [27]. Der Nachweis von Pleura-Plaques im CT deutet auf eine Asbest-Exposition hin. Die
Sonographie kann pleurale Läsionen bei Patienten mit malignem Erguss nachweisen und
ist hilfreich bei der Pleurapunktion kleiner Ergüsse, insbesondere um Komplikationen
zu vermeiden [30]. Die Rolle der Magnetresonanztomographie (MRT) bei malignen Ergüssen ist begrenzt,
sie kann aber gut das Ausmaß der Brustwandbeteiligung durch den Tumor bestimmen [31]
[32]
[33]. Wenig Informationen gibt es über den Nutzen der Positronenemissionstomographie
(PET) bei malignen Ergüssen, obwohl Berichte darüber vorliegen, dass sie bei der Bestimmung
des Ausmaßes des diffusen malignen Mesothelioms nützlich sein können [34].
Diagnostische Pleurapunktion
Eine diagnostische Pleurapunktion sollte bei allen Patienten mit einem einseitigen
oder beidseitigen Pleuraerguss und einer normalen Herzgröße auf dem Röntgenbild vorgenommen
werden [35]. Bei Verdacht auf eine maligne Ätiologie sollte eine Zellbilddifferenzierung, eine
zytologische Untersuchung sowie eine Bestimmung des Gesamteiweißes, der LDH, der Glukose,
des pH und der Amylase durchgeführt werden. Absolute Kontraindikationen für eine diagnostische
Pleurapunktion existieren nicht. Relative Kontraindikationen schließen einen sehr
kleinen Erguss (weniger als 1 cm Dicke vom Flüssigkeitsspiegel zur Brustwand bei der
Röntgenaufnahme in Seitlagerung), eine Blutgerinnungsstörung, eine Behandlung mit
Antikoagulantien und eine mechanische Beatmung ein. Bei Patienten mit einer geringen
oder mittelgradigen Koagulopathie (Prothrombinzeit oder partielle Thromboplastinzeit
oberhalb der Hälfte des Normalwertes) oder Thrombozytopenie (Thrombozyten von mehr
als 50 000/µL) liegt kein erhöhtes Risiko vor. Jedoch stellt ein Serum-Kreatinin über
6 mg/dL ein erhebliches Blutungsrisiko dar [36]. Wichtige Komplikationen der Pleurapunktion sind ein Pneumothorax, eine Blutung,
eine Infektion und eine Verletzung von Milz oder Leber. Fast alle malignen Pleuraergüsse
sind Exsudate [37]
[38], wenige dagegen Transsudate. Hier handelt es sich in der Regel um paramaligne Ergüsse
oder um eine zusätzliche Herzinsuffizienz. Bei diesen sollte das klinische Bild darüber
entscheiden, ob eine zytologische Untersuchung veranlasst werden sollte.
Obwohl Neoplasmen ein typischer Grund für blutige Ergüsse darstellen, ist wenigstens
die Hälfte der Ergüsse nicht hämorrhagisch [35]. Die Zelldifferenzierung der Pleuraflüssigkeit zeigt typischerweise ein Vorherrschen
von entweder Lymphozyten oder anderen mononuklären Zellen [41]
[42]. Das Vorkommen von mehr als 25 % Lymphozyten ist ungewöhnlich; eine Eosinophilie
der Pleuraflüssigkeit schließt einen malignen Erguss nicht aus [41]
[43]
[44].
Etwa ein Drittel der malignen Ergüsse haben bei Erstdiagnose einen pH-Wert unterhalb
7,3 [45]
[46]; bei diesem niedrigen pH-Wert ist gewöhnlich auch der Glukosespiegel unterhalb 60
mg/dL erniedrigt [47]. Die Ursache für diese niedrigen Glukose- bzw. pH-Werte beim malignen Pleuraerguss
scheint die erhebliche Tumormasse im Pleuraraum zu sein [48]
[49]. Bei malignen Ergüssen mit einem niedrigen pH-Wert und einem niedrigen Glukosespiegel
ist auch die diagnostische Ausbeute mittels Zytologie höher, die Patienten haben eine
schlechtere Überlebenschance und einen schlechteren Pleurodese-Erfolg verglichen mit
Ergüssen mit normalem pH- und Glukosewert [45]
[46]
[47]
[48]
[49]. Jedoch haben einige Untersucher auch keinen Zusammenhang zwischen einem niedrigen
pH im malignen Erguss und der Überlebenszeit oder dem Pleurodese-Erfolg finden können
[50]
[51]
[52]
[53]
[54]. Eine Meta-Analyse von neuen Untersuchungen mit mehr als 400 Patienten fand einen
erniedrigten Pleuraerguss-pH als unabhängigen Prädiktor des Überlebens [55]
[56]. Der pH-Wert sollte nur in Verbindung mit dem Allgemeinzustand des Patienten, dem
primären Tumortyp und der Antwort auf eine therapeutische Pleurapunktion für die Entscheidung
herangezogen werden, ob eine Pleurodese sinnvoll ist [55]
[57].
Hohe Amylasewerte (vom Speicheldrüsentyp) erhöhen bei nicht vorhandener Ösophagusruptur
sehr stark die Wahrscheinlichkeit eines malignen Ergusses, gewöhnlich eines Adenokarzinoms
der Lunge [58]
[59]. Obwohl früher gedacht wurde, dass die Bestimmung des Hyaluronspiegels im Erguss
wichtig für die Diagnostik des Mesothelioms ist, hat sich inzwischen herausgestellt,
dass dieser auch bei anderen malignen Ergüssen oder sogar bei gutartigen Pleuraerkrankungen
erhöht sein kann [60].
Die Ergusszytologie ist die einfachste Methode, um die Diagnose eines malignen Pleuraergusses
zu stellen. Die diagnostische Ausbeute hängt jedoch von Faktoren wie der Ausdehnung
der Krankheit und dem primären Tumortyp ab. Deshalb zeigen Untersuchungen auch eine
breite Variation in der diagnostischen Ausbeute, die zwischen 62 und 90 % liegt [14]
[16]
[18]
[61]
[62]. Die Sensitivität der Zytologie beim Mesotheliom beträgt 58 %.
Andere Verfahren, wie die immunhistochemische Färbung mit monoklonalen Antikörpern,
Tumormarker und Chromosomen-Analyse, werden auch eingesetzt, haben aber eine relativ
niedrige Sensitivität und Spezifität und tragen wenig zur definitiven Diagnosestellung
bei. In bestimmten Situationen können sie aber nützlich sein. Die Identifikation der
Desoxyribonukleinsäure-Aneuploidie durch Flusszytometrie kann in der Routine-Zytologie
falsch-negative Befunde zu vermeiden helfen [63]. Die Chromosomen-Analyse kann beim Lymphom und der Leukämie nützlich sein [64]. Die Differenzierung zwischen reaktiven Mesothelzellen, Mesotheliomzellen und Adenokarzinomzellen
kann schwierig sein. Hier können Tumormarker und immunhistochemische Färbungen nützlich
für die Differenzierung sein [35]
[65]
[66]
[67]
[68]
[69]
[70]
[71]
[72]
[73]
[74]
[75].
Blinde Pleurastanze
Die blinden Pleurastanzen sind bei malignen Pleuraergüssen wenig aussagekräftig. Die
Biopsien der Brustwandpleura haben eine Ausbeute, die zwischen 40 und 75 % liegt [17]
[61]
[62]
[76]
[77]. Wenn Tumorverdickungen der Pleura mit dem CT oder der Sonographie festzustellen
sind, können auch gezielte Biopsien durchgeführt werden [78]
[79]. Die relativ niedrige Sensitivität der blinden Pleurastanze ist Folge verschiedener
Faktoren, wie frühes Stadium der Krankheit mit geringer pleuraler Beteiligung, Tumorwachstum
in Pleurabereichen, die mit der blinden Pleurastanze nicht erreicht werden können,
und auch Unerfahrenheit des Durchführenden [80]. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass bei 7 - 12 % der Patienten mit einer negativen
Erguss-Zytologie die Pleurastanzbiopsie positiv ist [17]
[62].
Kontraindikationen für die Pleurastanze schließen eine vermehrte Blutungsneigung,
eine Antikoagulationstherapie, eine Brustwandinfektion und eine mangelnde Kooperation
des Patienten ein. Wichtige Komplikationen sind Pneumothorax, Hämatothorax und vasovagale
Reaktionen. Eine rasche klinische Verschlechterung oder ein nach der Biopsie zunehmender
Pleuraerguss sollten den Kliniker an einen möglichen Hämatothorax denken lassen [81].
Internistische Thorakoskopie (Pleuroskopie)
Die internistische Thorakoskopie hat im Vergleich mit der chirurgischen Thorakoskopie
(welche genauer als „video-assistierte Thoraxchirurgie” [VATS] bezeichnet werden sollte)
den Vorteil, dass sie in Lokalanästhesie und in einem Endoskopieraum mit wiederverwendbaren
starren Instrumenten durchgeführt werden kann. Deshalb ist sie erheblich weniger invasiv
und weniger teuer als die VATS. Die Technik ist vergleichbar mit der Pleuradrainage
über einen Trokar. Der Unterschied besteht darin, dass zusätzlich die Pleurahöhle
angesehen und Biopsien von allen Arealen der Pleurahöhle, wie Brustwand, Zwerchfell,
Mediastinum und Lunge, entnommen werden können. Die internistische Thorakoskopie kann
entweder direkt durch das Endoskop oder indirekt über Videoübertragung erfolgen. Letztere
erlaubt eine bessere Mitbeobachtung für Assistenten und eine genauere Dokumentation.
Die internistische Thorakoskopie ist primär ein diagnostisches Verfahren. Die Hauptindikationen
sind exsudative Ergüsse unklarer Ätiologie, das Staging beim malignen Mesotheliom
oder beim Lungenkrebs sowie die Behandlung von malignen oder anderen chronischen Ergüssen
mittels Talkum-Pleurodese. Eine weitere Anwendung findet sie in der Biopsie des Diaphragmas,
der Lunge, des Mediastinums oder des Perikards [82]
[83]
[84].
In Fällen eines nicht diagnostizierten exsudativen Ergusses mit klinischem Verdacht
auf Malignität führen einige Kliniker die Pleuroskopie direkt durch, wenn die Möglichkeiten
hierzu vorhanden sind. Das Verfahren sollte sowohl zur Diagnostik als auch zur eventuellen
Talkum-Puderung angewandt werden. Die diagnostische Ausbeute der nicht-chirurgischen
Biopsieverfahren bei malignen Pleuraergüssen wurde bei 208 Patienten untersucht [62]
[84]. Die Diagnosen schlossen 58 maligne Mesotheliome, 29 Lungenkarzinome und 116 metastatische
Pleuraergüsse (28 Mammakarzinome, 30 Karzinome unterschiedlichen Ursprungs und 58
unklaren Ursprungs) sowie fünf Lymphome ein. Die diagnostische Ausbeute der Pleuraerguss-Zytologie
betrug 62 %, die der blinden Pleurastanze 44 % und die der Pleuroskopie 95 % (Abb.
[1]). Die Sensitivität der Pleuroskopie war höher als die von Zytologie und Pleurastanze
zusammen (96 gegenüber 74 %, p < 0,001). Alle Verfahren erbrachten die Diagnose in
97 % der malignen Pleuraergüsse. In sechs der 208 Fälle (2,8 %) wurde bei der Thorakoskopie
der Verdacht auf einen zugrundeliegenden Tumor gestellt, dieser konnte aber erst durch
Thorakotomie oder Autopsie verifiziert werden. Ähnliche Ergebnisse wurden auch von
anderen Untersuchern berichtet [85]
[86]
[87]
[88].
Abb. 1 Maligne Pleuraergüsse: Sensitivität (%) der verschiedenen Biopsieverfahren (zytologische
und histologische Ergebnisse kombiniert). Ergebnisse eines prospektiven simultanen
Vergleichs (n = 208).
Die Gründe für eine falsch-negative internistische Thorakoskopie schließen insuffiziente
und nicht repräsentative Biopsien, was vorwiegend von der Erfahrung des Thorakoskopikers
abhängt [85]
[89], und das Vorhandensein von Adhäsionen ein, welche den Zugang zum tumorös veränderten
Gewebe verhindern [82]
[85]. Adhäsionen sind dabei oft die Folge wiederholter therapeutischer Pleurapunktionen
[82]
[90].
Die diagnostische Sensitivität der internistischen Thorakoskopie ist für alle Arten
von malignen Ergüssen gleich (Abb. [2]). Sie lag bei 287 Fällen für die Erguss-Zytologie bei 62 % und für die internistische
Thorakoskopie bei 95 %, die Sensitivität der Zytologie und der Pleuroskopie unterschied
sich nicht bei Lungenkarzinomen (67 gegenüber 96 %), extrathorakalen Primärtumoren
(62 gegenüber 96 %) und diffusen malignen Mesotheliomen (58 gegenüber 92 %) [84].
Abb. 2 Diagnostische Sensitivität von Ergusszytologie ( □ ) und Pleuroskopie (internistische
Thorakoskopie) ( ) bei malignen Pleuraergüssen. Lungenkarzinom: n = 67; extrapulmonaler
Primärtumor: n = 154; malignes Pleuramesotheliom: n = 66; gesamt: n = 287.
Die internistische Thorakoskopie kann beim Staging von Patienten mit Lungenkrebs und
diffusem malignem Mesotheliom nützlich sein. Bei Patienten mit Lungenkrebs kann die
Thorakoskopie zwischen malignem und paramalignem Erguss unterscheiden. Als Folge dessen
kann die explorative Thorakotomie zum Tumor-Staging vermieden werden. Weissberg u.
Mitarb. führten die internistische Thorakoskopie bei 45 Patienten mit Lungenkarzinom
und einem Pleuraerguss durch und fanden eine pleurale Beteiligung in 37 Fällen, eine
mediastinale Beteiligung in drei und keinen Pleurabefall bei fünf (11 %). Bei diesen
bestand keine Kontraindikation zur operativen Resektion [91]. Canto u. Mitarb. fanden thorakoskopisch keine Pleurabeteiligung bei acht von 44
Patienten. Bei sechs wurde eine Resektion durchgeführt, bei welcher sich die fehlende
Pleurabeteiligung bestätigte [92]. In einer späteren Arbeit konnten Canto u. Mitarb. zeigen, dass die diagnostische
Sensitivität mit der Größe des Ergusses im Zusammenhang steht [93].
Beim diffusen malignen Mesotheliom kann die internistische Thorakoskopie eine frühere
Diagnose stellen und erlaubt zusätzlich eine bessere histologische Klassifikation
gegenüber den kleineren und weniger repräsentativen Biopsien mittels Pleurastanze
sowie ein besseres Staging [94]
[95]
[96]. Ferner können fibrohyaline oder kalzifizierte Pleura-Plaques gefunden werden, welche
auf einen benignen asbestbedingten Pleuraerguss hinweisen können bei gleichzeitigem
Ausschluss eines Mesothelioms oder eines anderen Tumors [97]. Die thorakoskopisch durchgeführten Lungenbiopsien, wie auch die Biopsien von Läsionen
der parietalen Pleura, können hohe Konzentrationen von Asbestfasern nachweisen, was
die Diagnose einer asbestinduzierten Erkrankung weiter bekräftigt [98].
Ein weiterer Vorteil der internistischen Thorakoskopie bei metastatischen Pleuraergüssen
ist die Möglichkeit, dass Biopsien auch von der viszeralen und diaphragmalen Pleura
unter direkter Sicht möglich sind. Die thorakoskopischen Biopsien erleichtern die
Identifikation des Primärtumors [85], einschließlich der Bestimmung der Hormonrezeptoren beim Mammakarzinom [99]
[100], und sie erlauben eine verbesserte morphologische Klassifizierung der Lymphome [101]. Die internistische Thorakoskopie ist weiterhin wertvoll zum Ausschluss einer malignen
oder tuberkulösen Ätiologie bei unklaren Pleuraergüssen [84]. Nach internistischer Thorakoskopie bleiben 10 % der Ergüsse diagnostisch unklar
[85]
[88]
[102]
[103], wogegen nach Pleuraerguss-Analyse und blinder Pleurastanze mehr als 20 % unklar
bleiben [104]
[105]
[106]. In den wenigen Fällen, in denen eine internistische Thorakoskopie nicht möglich
ist oder wo die Diagnose unklar bleibt, kann eine VATS oder eine explorative Thorakotomie
indiziert sein, trägt aber häufig auch nicht zu einer weiteren Klärung bei [107].
Bronchoskopie
Die diagnostische Ausbeute der Bronchoskopie ist bei Patienten mit unklaren Pleuraergüssen
niedrig, und eine Bronchoskopie sollte nicht routinemäßig durchgeführt werden [108]
[109]
[110]. Werden jedoch endobronchiale Veränderungen wegen Hämoptysen, Atelektasen oder fehlender
kontralateraler Mediastinalverdrängung bei großen Pleuraergüssen vermutet, so sollte
eine Bronchoskopie vorgenommen werden. Dies gilt auch für den Fall, dass sich nach
therapeutischer Pleurapunktion die Lunge nicht ausdehnt, aber eine Pleurodese geplant
ist.
Chirurgische Biopsie
Bei den VATS-Techniken ist in der Regel eine seitengetrennte Beatmung notwendig. Dabei
kann der Chirurg eine ausgedehntere Operation als eine internistische Thorakoskopie
durchführen, wobei diese über mehrere Zugangsstellen erfolgt und ebenfalls die Diagnostik
mit der Behandlung kombiniert. Die VATS ist in der Regel kontraindiziert, wobei dann
eine offene Biopsie bevorzugt wird, wenn der Patient die Beatmung einer Lungenseite
nicht toleriert, z. B. unter mechanischer Beatmung, nach kontralateraler Pneumonektomie
oder bei anomalen Atemwegen, welche das Legen eines Doppellumen-Tubus verhindern,
weiterhin wenn im Pleuraraum Verwachsungen vorliegen, die eine sichere Einführung
des Thorakoskops nicht ermöglichen und wenn keine ausreichende Erfahrung im Umgang
mit Komplikationen vorliegt [111]. Adhäsionen, die bereits präoperativ auf dem Röntgenbild oder in der Sonographie
nachweisbar sind, können die Entscheidung nahelegen, direkt eine offene Biopsie vorzunehmen.
Oft wird diese Situation aber erst während der VATS-Untersuchung entdeckt, so dass
dann der Chirurg in der Lage sein muss, einen offenen Eingriff vorzunehmen. Adhäsionen
sind häufig die Folge früherer Pleurodese-Versuche, können aber auch Folge wiederholter
diagnostischer oder therapeutischer Pleurapunktionen sein.
Behandlung
Behandlung
Indikationen und Kontraindikationen
Nach Diagnosestellung eines malignen Pleuraergusses sollte eine palliative Therapie
in Betracht gezogen werden. Dabei sind die Beschwerden des Patienten, sein Allgemeinzustand
sowie seine funktionelle Situation und die erwartete Überlebenszeit zu berücksichtigen.
Die Hauptindikation zur Behandlung ist die Beseitigung der Atemnot. Das Ausmaß der
Atemnot hängt sowohl von der Menge der Ergussflüssigkeit als auch von der zugrundeliegenden
Erkrankung von Lungen und Pleura ab.
Eine therapeutische Pleurapunktion wird nach den amerikanischen Vorstellungen zunächst
praktisch bei allen dyspnoischen Patienten mit malignem Pleuraerguss durchgeführt,
um die Auswirkungen auf die Atemnot und auf das Nachlaufen des Ergusses festzustellen.
Bei einigen dyspnoischen Patienten mit einem großen Erguss und einer kontralateralen
Mediastinalverlagerung ist es jedoch durchaus sinnvoll, direkt eine Pleuradrainage
mit einer chemischen Pleurodese oder eine internistische Thorakoskopie mit Talkum-Puderung
durchzuführen. Das rasche Wiederauftreten eines Ergusses spricht für die Notwendigkeit
einer sofortigen Behandlung, eine stabile Situation und das Fehlen von Beschwerden
sprechen eher für eine Beobachtung. Wenn die Atemnot durch eine Pleuraerguss-Punktion
nicht erleichtert wird, sollten andere Ursachen in Betracht gezogen werden, z. B.
eine Lymphangiosis carcinomatosa, eine Atelektase, Thrombembolien oder Tumorembolien.
Vor dem Versuch einer Pleurodese sollte die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen
Lungenausdehnung überprüft werden. Diese wird entweder durch einen Tumorverschluss
des Hauptbronchus oder eine gefesselte Lunge aufgrund einer ausgedehnten Tumorinfiltration
verhindert. Wenn eine kontralaterale Mediastinalverlagerung auf dem Röntgenbild bei
einem großen Pleuraerguss nicht vorliegt oder die Lunge sich nach vollständiger Ergussentfernung
nicht ausdehnt, muss der Verdacht auf eine intrabronchiale Obstruktion oder eine gefesselte
Lunge geäußert werden. Diese Möglichkeiten können entweder mit der Bronchoskopie oder
mit der internistischen Thorakoskopie geklärt werden. Ein initialer Pleuraergussdruck
von weniger als 10 cm H2O bei der Pleurapunktion lässt eine gefesselte Lunge als unwahrscheinlich erscheinen
[47]
[112]
[113]. Werte von - 19 cm H2O und darunter nach Entfernung von 500 ml [113] bzw. unterhalb - 20 cm H2O nach Entfernung von einem Liter Pleuraflüssigkeit [112] sind hochverdächtig auf eine gefesselte Lunge, wenn eine intrabronchiale Verlegung
ausgeschlossen ist.
Therapeutische Pleurapunktion
Die therapeutische Pleurapunktion kommt bei manchen Patienten als erste Behandlungsmöglichkeit
infrage. Bei Patienten mit weit fortgeschrittener Krankheit, schlechtem Allgemeinzustand
und niedrigem pH-Wert in der Pleuraflüssigkeit (pH ≤ 7,2) kann eine Erleichterung
der Atemnot durch regelmäßige ambulante Pleurapunktionen anstelle von Krankenhausaufnahme
mit invasiveren und beeinträchtigenderen Verfahren erreicht werden. Tierversuche deuten
darauf hin, dass Pleuraergüsse das Volumen des Hemithorax stärker vergrößern als dass
sie das Lungengewebe komprimieren [114]. Es überrascht daher nicht, dass nach Ergussentfernung die totale Lungenkapazität
etwa um ein Drittel der entnommenen Ergussflüssigkeit zunimmt [115]. Die Verbesserung der Vitalkapazität und der Totalkapazität nach therapeutischer
Punktion ist unterschiedlich und am größten bei Patienten mit einer hohen Lungen-Compliance.
Ein intrapulmonaler Shunt ist hauptsächlich für die arterielle Hypoxämie infolge eines
großen Pleuraergusses verantwortlich. Die Ergussentfernung hat nur einen kurzfristigen
Effekt auf den Gasaustausch [116]. Der Effekt auf die arterielle Sauerstoffspannung ist unterschiedlich. Diese kann
ansteigen, gleich bleiben oder abfallen [115]
[116]
[117]
[118]. Nach therapeutischer Ergussentfernung tritt die Wiederausdehnung der Lunge verzögert
mit oder ohne einem gleichzeitigen geringen Lungenödem auf [119].
Die Flüssigkeitsmenge, die sicher während einer therapeutischen Ergusspunktion entfernt
werden kann, ist nicht bekannt. Idealerweise sollte der Pleuraflüssigkeitsdruck während
der Entnahme bestimmt werden. Kommt es nicht zu einem Abfall des Druckes unter - 20
cm, kann die Ergussentfernung normalerweise fortgesetzt werden [112]. Da aber meist der Pleuradruck nicht gemessen wird, wird empfohlen, nur 1 - 1,5
Liter Flüssigkeit während einer Sitzung zu entnehmen, solange der Patient nicht Atemnot,
Thoraxschmerz oder starken Husten entwickelt. Bei Patienten mit kontralateraler Mediastinalverlagerung
auf dem Röntgenbild des Thorax können, sofern nicht Engegefühl, Husten oder Atemnot
auftreten, mehrere Liter Pleuraflüssigkeit entfernt werden. Bei Patienten ohne kontralaterale
Verlagerung oder mit ipsilateraler Verlagerung ist die Wahrscheinlichkeit eines raschen
Abfalls im Pleuradruck höher, und deshalb muss während der Ergussentfernung entweder
der Pleuradruck gemessen werden, oder es darf nur eine geringe Menge unterhalb 300
ml entfernt werden. Bei Patienten mit einer ipsilateralen Mediastinalverlagerung ist
es zudem unwahrscheinlich, dass die Entfernung von Erguss zu einer Erleichterung der
Atemnot führt, weil entweder der Hauptbronchus verlegt ist oder eine gefesselte Lunge
vorliegt. Ein Re-Expansionslungenödem kann nach rascher Entfernung von Luft oder Flüssigkeit
aus dem Pleuraraum auftreten und ist nicht notwendigerweise vom absoluten Wert des
negativen Pleuradruckes abhängig. Es wird angenommen, dass die Entstehung eines Ödems
auf einer erhöhten Kapillarpermeabilität beruht [120].
Chemische Pleurodese
Die chemische Pleurodese ist eine akzeptierte palliative Behandlung von Patienten
mit symptomatischem Pleuraerguss. Verschiedene chemische Substanzen sind hierbei erprobt
worden. Eine ausreichende Überprüfung der Wirksamkeit der verschiedenen chemischen
Substanzen ist aber problematisch, da die publizierten Serien entweder zu kleine Patientenzahlen,
unterschiedliche Techniken, verschiedene Erfolgskriterien und/oder unterschiedliche
Nachbeobachtungszeiten beinhalten.
Beträchtliche Unterschiede hinsichtlich des Vorgehens bei Pleurodese wurden in fünf
englischsprachigen Ländern festgestellt [121]. Zum günstigsten Zeitpunkt der Instillation der chemischen Pleurodesesubstanz gibt
es wenige Studien. Voraussetzung einer erfolgreichen Pleurodese sind die komplette
Entfernung des Ergusses und die komplette Wiederausdehnung der Lunge, so dass die
viszeralen und parietalen Pleurablätter in Kontakt kommen und damit die „Verklebung”
ermöglichen. Es ist nicht notwendig, mit der Pleurodese zu warten, bis sich die Ergussproduktion
unter eine bestimmte Menge verringert. Die sofortige Instillation, nachdem radiologisch
die Lungenreexpansion und die Ergussentfernung nachgewiesen sind, führt zu einer verkürzten
Drainagezeit und damit zu einem kürzeren stationären Aufenthalt [122]. Die Puderung mit Talkum erfolgt sogar noch während der Thorakoskopie, wenn die
Wiederausdehnungsfähigkeit der Lunge vom makroskopischen Aspekt her wahrscheinlich
ist [84].
Das Fortschreiten der Krankheit ist variabel, und manchmal tritt der Tod auch während
des ersten Monats nach der Pleurodese ein. Nicht alle chemischen Substanzen sind unter
vergleichbaren Bedingungen in einer ähnlichen Patientenpopulation überprüft worden.
In einigen Studien sind Nebenwirkungen nur am Rande berichtet worden, was den Vergleich
weiter erschwert. Walker-Renard u. Mitarb. [123] haben alle englischsprachigen Veröffentlichungen zwischen 1966 und 1992 über Patienten
mit symptomatischen malignen Pleuraergüssen untersucht, die mit einer chemischen Pleurodese
behandelt wurden. Insgesamt wurden 1168 Patienten auf den vollständigen Erfolg der
Pleurodese, definiert als Nichtwiederauftreten des Ergusses, analysiert. Bei 1140
Patienten konnten die Nebenwirkungen ausgewertet werden. Insgesamt führte die chemische
Pleurodese bei 752 Patienten (64 %) zu einem kompletten Erfolg (Tab. [3]).
Tab. 3 Vollständiger Erfolg bei Anwendung allgemein gebräuchlicher Pleurodese-Substanzen
| Chemische Substanz |
Gesamtzahl der Patienten
(n) |
Erfolgreich Behandelte
(n) |
Erfolgreich Behandelte
(%) |
Dosis |
| Talkum |
165 |
153 |
93 |
2,5 - 10 g |
| Corynebacterium parvum |
169 |
129 |
76 |
3,5 - 14 mg |
| Doxycyclin |
60 |
43 |
72 |
500 mg (häufig mehrmalige Gaben) |
| Tetracyclin |
359 |
240 |
67 |
500 - 20 mg/kg Körpergewicht |
| Bleomycin |
199 |
108 |
54 |
15 - 240 Einheiten |
| nach Walker-Renard u. Mitarb. [123]
|
Der vollständige Erfolg war mit fibrosierenden Substanzen (nicht-antineoplastisch
wirksamen Medikamenten) mit 75 % (577 von 770) größer als mit antineoplastisch wirksamen
Substanzen, wo ein kompletter Erfolg nur in 44 % (175 von 398) auftrat. Talkum (2,5
- 10 g) war dabei die wirksamste Substanz mit einem vollständigen Erfolg bei 153 von
175 Patienten (93 %) [123]. Die Wirksamkeit von Talkum in der Kontrolle maligner Ergüsse war dabei höher als
die von Bleomycin oder Tetracyclin [124]
[125]
[126]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schmerzen und Fieber. Die Nebenwirkungen unterschieden
sich bei den einzelnen Substanzen (Tab. [4]). Eine Kortikosteroidtherapie sollte bei Patienten, bei denen eine Pleurodese vorgesehen
ist, unterbrochen oder reduziert werden, da möglicherweise der Erfolg der Pleurodese
dadurch beeinträchtigt wird [127]. Patienten, die zur Pleurodese vorgesehen sind, sollten deutliche Beschwerden haben,
die durch Ergussentfernung verringert werden können. Außerdem sollte die komplette
Wiederausdehnungsfähigkeit der Lunge mit Fehlen einer Bronchialverlegung oder einer
gefesselten Lunge wahrscheinlich sein. In der Regel wird die Pleurodese durch einen
normalen Pleuradrainage-Schlauch vorgenommen. Jedoch sind in einigen Studien ähnliche
Erfolge auch mit dünnen Kathetern (3 - 5 mm) berichtet worden [128]
[129]
[130]
[131]
[132]
[133]. Nach Einlegen des Drainageschlauches muss die vollständige Wiederausdehnung der
Lunge nach Entfernung der Ergussflüssigkeit röntgenologisch bestätigt werden. Danach
wird die sklerosierende Substanz der Wahl in den Drainageschlauch, in der Regel gelöst
in 50 - 100 ml steriler Kochsalzlösung, instilliert. Dabei wird in der Regel zuvor
ein Schmerzmittel verabreicht. Der Drainageschlauch wird dann für eine Stunde abgeklemmt,
ohne dass eine Rotation des Patienten notwendig ist. Anschließend wird der Drainageschlauch
an eine Saugung mit 20 cm H20 angeschlossen. Empfohlen wird in der Regel, dass die Saugung durchgeführt werden
soll, bis weniger als 100 - 150 ml Flüssigkeit in 24 Stunden drainiert werden. Dabei
ist aber darauf zu achten, dass der Drainageschlauch nicht verstopft ist.
Tab. 4 Nebenwirkungen bei Anwendung allgemein gebräuchlicher Pleurodese-Substanzen
| Chemische Substanz |
Gesamtzahl der Patienten (n) |
Thoraxschmerzen
(%) |
Fieber
(%) |
|
Talkum
|
131 |
7 |
16 |
|
Corynebacterium parvum
|
169 |
43 |
59 |
|
Doxycyclin
|
60 |
40 |
31 |
|
Tetracyclin
|
359 |
14 |
10 |
|
Bleomycin
|
199 |
28 |
24 |
| nach Walker-Renard u. Mitarb. [123]
|
Doxycyclin: Viele Jahre lang war Tetracyclin das sklerosierende Mittel der Wahl. Jedoch ist es
inzwischen auch bei uns kommerziell nicht mehr erhältlich. Doxycyclin wird daher statt
Tetracyclin empfohlen. Obwohl vergleichende Studien zwischen Doxycyclin und Tetracyclin
nicht vorliegen, haben Pleurodese-Serien mit Doxycyclin aufgrund historischer Daten
ähnliche Erfolgsraten wie mit Tetracyclin gezeigt. Die Erfolgsrate lag um 80 - 85
% bei sorgfältig ausgesuchten Patienten [128]
[134]
[135]. Die meisten Studien empfehlen die Verwendung von 500 mg Doxycyclin in 50 - 100
ml steriler Kochsalzlösung [128]
[135]. Da Schmerzen die häufigste Komplikation bei Gabe von Doxycyclin sind, sollten ausreichend
Analgetika gegeben werden [134].
Bleomycin: Eine andere häufig empfohlene Substanz für die Pleurodese ist Bleomycin. Die meisten
Untersucher haben eine Dosierung von 60 IU Bleomycin in 50 - 100 ml steriler Kochsalzlösung
angewandt. Bleomycin ist wiederholt mit Tetracyclin verglichen worden, meist zeigte
sich eine ähnliche oder sogar höhere Erfolgsrate [125]
[136]
[138]. Ein direkter Vergleich zwischen Doxycyclin und Bleomycin über dünne Katheter wies
eine ähnliche Erfolgsrate auf (72 % für Bleomycin, 79 % für Doxycylin) [128]. Direkte vergleichende Studien zwischen Talkum und Bleomycin haben höhere Erfolgsraten
für Talkum gezeigt [123]
[124]
[138]. Ein Nachteil von Bleomycin liegt in dem relativ hohen Preis verglichen mit anderen
Substanzen wie Talkum oder Doxycyclin [137]
[140]. Jedoch haben Studien zur Bleomycin-Pleurodese über dünne Katheter eine erfolgreiche
Pleurodese nachgewiesen und auch eine Kosteneinsparung, wenn Faktoren wie Krankenhausaufnahme,
Dauer und Kosten der Methode berücksichtigt werden [128]
[129]. Ein prospektiver randomisierter Vergleich von thorakoskopischer Talkum-Puderung
und Bleomycin-Instillation ergab allerdings deutliche Vorteile für die Talkum-Puderung
hinsichtlich Rezidivrate und Kosten [139].
Talkum-Pleurodese
Talkum ist ein billiges und hocheffektives Pleurodese-Mittel, das bei Patienten mit
malignem Pleuraerguss entweder durch Puderung oder gelöst in Flüssigkeit („Slurry”)
verabreicht wird. Es muss frei von Asbest sein [141] und steril benutzt werden [142]
[143]. Die häufigsten kurzfristigen Nebenwirkungen schließen Fieber und Schmerzen ein.
Die Entwicklung eines respiratorischen Versagens ist beobachtet worden und steht wohl
mit der Dosierung, der Partikelgröße oder anderen Faktoren, die mit der Instillation
einhergehen, im Zusammenhang [144]
[145]. Untersuchungen hierzu sind im Gange, und Ärzte sowie Patienten sollten sich der
Gefahr eines respiratorischen Versagens bewusst sein, welches mit den anderen Pleurodese-Mitteln
nicht beschrieben ist. Die langzeitige Sicherheit ist dagegen offensichtlich bei asbestfreien
Substanzen kein Thema, speziell nicht bei Patienten mit malignem Pleuraerguss. Da
die Reaktion auf Talkum für unterschiedliche Dosierungen nicht untersucht worden ist
und da ernste Nebenwirkungen mit höheren Dosen auftreten können [146], wird empfohlen, nicht mehr als 5 g Talkum zu benutzen und eine beidseitige gleichzeitige
Pleurodese zu vermeiden.
In einer Übersicht über die veröffentlichten Serien wurde eine Erfolgsrate von 93
% (153 von 165 Patienten) nach Talkum-Pleurodese in der Behandlung von Pleuraergüssen,
die Mehrzahl war maligne, gesehen [123]. Bei Vergleich der beiden Methoden Talkum-Puderung und Talkum-Emulsion fand sich
eine ähnliche Erfolgsrate von 91 %: 418 von 461 bei der Talkum-Puderung und 168 von
185 bei der Talkum-Emulsion [124]
[125]
[126]
[127]
[147]
[148]. In einer kleinen Serie von 57 Patienten, die Talkum-Slurry durch eine Pleuradrainage
oder eine Talkum-Puderung mittels VATS erhielten, wurde kein signifikanter Unterschied
im Wiederauftreten des Ergusses beobachtet: einer von 28 mit Puderung und drei von
29 mit Slurry [149].
Eine bestimmte Anzahl von klinisch wichtigen Komplikationen nach thorakoskopischer
Talkum-Puderung fand sich in einer Untersuchung bei 360 Patienten. Hier trat kein
Todesfall auf [150]. Eine ähnlich Komplikationsrate wurde von Viallat u. Mitarb. beobachtet, die entweder
eine Lokalanästhesie mit Sedierung oder eine Allgemeinnarkose bei 360 Patienten anwendeten
[151]. Leichtes Fieber nach Talkum-Pleurodese tritt in 16 - 69 % der Fälle auf [152]. Dabei entwickelt sich das Fieber vier bis 12 Stunden nach Talkum-Instillation und
kann über 72 Stunden andauern. Ein Empyem entwickelte sich nach Talkum-Slurry in 0
- 11 % und nach Talkum-Puderung in 0 - 3 % der Fälle [152]. Lokale Infektionen sind selten. Der Grad der Schmerzen variiert zwischen keinen
bis zu schweren Schmerzen.
Kardiovaskuläre Komplikationen, wie Arrhythmien, Herzstillstand, Thoraxschmerz, Herzinfarkt
oder Hypotension sind beobachtet worden, jedoch ist nicht klar, ob diese Komplikationen
im Zusammenhang mit den Prozeduren oder mit Talkum per se stehen. Das ARDS, eine akute
Pneumonie und respiratorisches Versagen wurden bei beiden Verfahren gesehen [152]. Es ist zweifelhaft, ob die Art der Talkum-Applikation (Puderung versus Slurry)
eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des respiratorischen Versagens spielt, obwohl
die Dosierung und die Partikelgröße wichtig sind [144]
[145].
Bei 46 Patienten betrug die totale Lungenkapazität 22 - 35 Jahre nach Talkum-Puderung
wegen Pneumothorax 89 % der Norm verglichen mit 97 % der Norm bei 29 Patienten, die
alleine mit einer Schlauchdrainage behandelt wurden [153]. Kein Patient, der eine Talkum-Puderung erhielt, entwickelte während des Beobachtungszeitraums
ein Mesotheliom. Obwohl die Talkum-Pleurodese die Totalkapazität etwas reduzieren
und zu einer Pleuraverdickung im Röntgenbild führen kann, scheinen diese Veränderungen
klinisch unwesentlich. Verlaufsbeobachtungen über einen kurzen Zeitraum zeigten nach
Talkum-Puderung wegen Pneumothorax keinen Unterschied in der Lungenfunktion verglichen
mit anderen Patienten, die eine Thorakotomie ohne Talkum-Puderung hatten [154]
[156]. Ein Zusammenhang zwischen Talkum und Krebs ist bei Arbeitern in der Talkum-verarbeitenden
Industrie gesehen worden [156], jedoch wird dies mit Asbest assoziiert, der gewöhnlich zusammen mit Talkum gefunden
wird. Kein Anstieg von Lungenkrebs ließ sich über einen langen Beobachtungszeitraum
bei Patienten finden, die eine Talkum-Pleurodese wegen eines Pneumothorax erhalten
hatten [157].
Talkum-Puderung: Die am häufigsten berichtete Methode der Talkum-Instillation in der Pleuraraum bei
malignen Ergüssen ist die Talkum-Puderung, die gewöhnlich unter thorakoskopischer
Kontrolle durchgeführt wird, entweder mittels einer internistischen Thorakoskopie
(Pleuroskopie) unter Lokalanästhesie oder mittels VATS. Dabei sollten verschiedene
technische Einzelheiten beachtet werden, um eine gute Pleurodese zu erreichen und
um Komplikationen zu vermeiden. So sollte die gesamte Pleuraflüssigkeit zuvor entfernt
werden. Dies kann während der Thorakoskopie leicht erreicht werden, da Luft passiv
in die Pleurahöhle eintritt und somit ein Druckausgleich gewährleistet ist. Der vollständige
Kollaps der Lunge ist wichtig, um einen guten Überblick in der Pleurahöhle zu erhalten,
um Biopsien von verdächtig erscheinenden Läsionen durchzuführen und auch, um eine
gleichmäßige Verteilung des Talkum-Puders zu gewährleisten.
Obwohl eine optimale Dosierung von Talkum für die Puderung nicht ermittelt worden
ist, werden gewöhnlich etwa 5 g (8 - 12 ml) für die Behandlung des malignen Pleuraergusses
empfohlen. Unter der Talkum-Insufflation sollte wiederholt die Pleurahöhle inspiziert
werden, um zu kontrollieren, ob sich der Puder auch gleichmäßig über die Pleuraoberfläche
verteilt hat.
Anschließend wird immer eine Drainage mit einem 8 - 11 mm dicken Drainageschlauch
angelegt. Es wird dann eine vorsichtige Saugung angeschlossen und so lange fortgesetzt,
bis die täglich produzierte Flüssigkeit unter 100 ml liegt. Eine Fistel kann bei Patienten
mit nekrotischen Tumorknoten in der viszeralen Pleura entstehen, insbesondere bei
Patienten mit vorhergehender Chemotherapie, auch wenn keine Biopsien aus diesen Arealen
entnommen werden.
Im Durchschnitt wird eine Erfolgsrate von über 90 % mit der Talkum-Puderung berichtet,
aber sowohl die Dosierung als auch die Definition des Erfolges sind nicht standardisiert
[158]
[159].
Talkum-Slurry: Talkum-Slurry ist ebenfalls ein wirksames Pleurodese-Mittel bei malignen Ergüssen
[127]
[149]. Mögliche Nachteile sind die nicht gleichmäßige Verteilung und das Ansammeln in
untenliegenden Bereichen des Pleuraraums, was zu einer inkompletten Pleurodese und
zu Abkapselungen führen kann. Die verkürzte direkte Kontaktzeit mit der Pleuraoberfläche
kann bei der flüssigen Suspension zu einer Verminderung der Wirksamkeit führen. Slurry
wird durch die Mischung von Talkum in normaler Kochsalzlösung mit vorsichtigem Schütteln
hergestellt. Verschiedene Mengen Kochsalzlösung zwischen 10 und 250 ml [127]
[149] sind benutzt worden. Die Pleurodese-Technik entspricht der bei den chemischen Pleurodese-Substanzen
[160]. Empfohlen wird, dass vor der Instillation ausreichend Analgetika und/oder Sedativa
gegeben werden. Die Pleurahöhle soll so komplett wie möglich durch die Schlauchdrainage
entleert werden. Sowohl Standardschläuche (6 - 8 mm) als auch dünne Katheter (3 -
4 mm) sind erfolgreich bei der Talkum-Slurry-Pleurodese benutzt worden [131]
[132]. Eine Dosis von 4 - 5 g Talkum in 50 ml Kochsalzlösung wird durch den Drainageschlauch
instilliert, wenn das Röntgenbild das Fehlen von Pleuraflüssigkeit sowie eine komplette
Lungenausdehnung zeigt. Der Schlauch sollte anschließend für eine Stunde abgeklemmt
werden. Eine Rotation des Patienten zur besseren Verteilung des Talkum-Slurry ist
wie bei Tetrazyklin nicht notwendig [161]
[162]. Nach Beendigung der Schlauchabklemmung wird eine vorsichtige Saugung mit - 20 cm
H2O angeschlossen, und der Drainageschlauch kann entfernt werden, wenn innerhalb von
24 Stunden weniger als 100 - 150 ml entfernt werden. Die Instillation von Talkum kann
wiederholt werden, wenn die Drainage nach 48 - 72 Stunden mehr als 250 ml in 24 Stunden
fördert.
Vorgehen bei Versagen der Pleurodese
Ein anfängliches Versagen der Pleurodese kann Folge einer suboptimalen Technik oder
einer ungeeigneten Patientenselektion, z. B. bei Patienten mit einer gefesselten Lunge
oder bei Verschluss eines Hauptbronchus, sein. Das Wiederauftreten von Erguss nach
Pleurodese ist nach Talkum ungewöhnlich, kommt aber gelegentlich, und dann meist früh
nach versuchter Pleurodese, vor.
Wenn die anfängliche Pleurodese bei einem malignen Pleuraerguss versagt, kommen verschiedene
Alternativen in Betracht. Die Wiederholung der Pleurodese kann mit der Instillation
einer sklerosierenden Substanz durch das liegende Pleuradrain oder mittels Thorakoskopie
und Talkum-Puderung erfolgen. Wiederholte therapeutische Pleurapunktionen sind die
Wahl bei Patienten im terminalen Stadium mit nur kurzer Lebenserwartung. Die Anlage
eines pneumoperitonealen Shunts [163] oder die Durchführung einer Pleurektomie kommen bei denjenigen Patienten in Betracht,
deren klinische Situation ausreichend ist und bei denen eine Pleurodese versagt hat.
Andere Alternativen bei nicht erfolgreicher Pleurodese schließen eine Dauerdrainage
in einen Beutel ein [164].
Andere Behandlungsmöglichkeiten
Systemische Therapie: Bei Patienten mit einem symptomatischen malignen Pleuraerguss infolge eines Tumors,
der mit Wahrscheinlichkeit auf Chemotherapie anspricht, wie ein kleinzelliges Lungenkarzinom,
sollte eine systemische Therapie begonnen werden, wenn keine Kontraindikationen vorliegen.
Die systemische Therapie kann mit einer therapeutischen Pleurapunktion oder einer
Pleurodese kombiniert werden. Weitere Tumoren, die auf Chemotherapie ansprechen können,
schließen das Mammakarzinom (hier kann auch eine Hormonbehandlung sinnvoll sein),
das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom und Lymphome ein. Aber auch Prostatakarzinome,
Ovarialkarzinome, Schilddrüsenkarzinome und andere können chemosensitiv sein. Wenn
die systemischen Behandlungsmöglichkeiten nicht vorliegen oder kontraindiziert sind
oder wenn die systemische Therapie ineffektiv ist oder geworden ist, kommen lokale
Maßnahme wie die Pleurodese in Betracht.
Operative Behandlung: Größere Operationen, wie parietale Pleurektomie, Dekortikation oder Pleuropneumektomie,
ergeben, wenn alleine durchgeführt, keine besseren Ergebnisse hinsichtlich Palliation
oder Heilung verglichen mit der alleinigen Pleurodese. Die chirurgische Palliation
kann jedoch mit der Talkum-Pleurodese und/oder der Anlage eines pleuroperitonealen
Shunts erreicht werden [163]. Dieses Vorgehen kann mittels VATS oder begrenzter Thorakotomie erreicht werden.
Die Pleurodese kann versagen, wenn eine dicke Schicht von malignem Gewebe die Pleuraoberfläche
bedeckt. Diese Schicht kann nach Konversion zu einer offenen Thorakotomie entfernt
werden und dann eine Pleurodese ermöglichen. Dieses Vorgehen hat aber eine perioperative
Mortalität von 12 %, weshalb eine sorgfältige Selektion der Patienten wichtig ist
[165].
Wenn sich die Lunge nach Entfernung des Ergusses nicht ausreichend ausdehnt, entweder
als Folge einer Tumorauflagerung oder bei Fibrose, kann ein pleuroperitonealer Shunt
angelegt werden. Diese Situation kann bei fehlender Mediastinalverlagerung auf dem
perioperativen Röntgenbild angenommen werden, oder sie wird erst während der Operation
entdeckt. Dann sollte ein Shunt rasch verfügbar sein [163]. Komplikationen des Shunts bestehen hauptsächlich in einer Verstopfung, was bei
12 % der Patienten beobachtet wird. Solch eine Verstopfung wird durch Ersatz des Shunts
behoben [166], es sei denn, es liegt eine Infektion vor. In diesem Falle wird eine Langzeitdrainage
angelegt. Beim pleuroperitonealen Shunt besteht das potenzielle Risiko einer Aussaat
von Tumorzellen in das Peritoneum (was bislang nicht überzeugend dokumentiert worden
ist), jedoch besteht bei diesen Patienten kaum eine andere Alternative.
Intrapleurale Therapie: Wenn der Tumor auf die Pleurahöhle beschränkt ist, kann eine intrapleurale Chemotherapie
in Ergänzung zur Ergusskontrolle sinnvoll sein [167]
[168]. Jedoch ist eine hohe intrapleurale Konzentration mit minimaler systemischer Aufnahme
der antineoplastischen Substanz notwendig, um eine maximale Antitumor-Aktivität mit
minimalen Nebeneffekten zu erreichen. Hierfür haben mehrere Autoren vorgeschlagen,
dass die Zytostatika in poly-L-Laktatsäure-Mikrosphären eingeschlossen werden [169]. Direkt in den Pleuraraum können aktive Zytokine instilliert werden. Interleukin-2
(IL-2), Interferon-β und Interferon-γ sind mit unterschiedlichem Erfolg in der Behandlung
der malignen Pleuraergüsse und des Mesothelioms versucht worden [170]
[171]
[172]
[173]
[174]
[175]. Es ist nicht klar, ob die beobachteten Erfolge durch eine sklerosierende Aktivität
oder durch einen immunologischen Effekt erzielt wurden. Daher sind die Ergebnisse
dieser Phase-II-Studien zur intrapleuralen Therapie noch nicht schlüssig, zumal die
Beurteilung in der Regel auf radiologischen Befunden oder der zytologischen Untersuchung
der Pleuraflüssigkeit beruht. Wenige Studien benutzten die Thorakoskopie zur Stadiierung
[172]. Andere mögliche Kandidaten für eine intrapleurale Therapie sind Patienten mit einem
malignen Pleuraerguss und einem unbekannten Primärtumor. Viele dieser Tumoren stammen
wahrscheinlich von kleinen subpleuralen Karzinomen ab, die auch unter dem Begriff
„pseudomesotheliomatöse Karzinome der Lunge” bekannt sind [176]. Diese Karzinome zeigen die charakteristische Wachstumsausbreitung von peripheren
Adenokarzinomen der Lungen mit ausgeprägter Pleura- und wenig peripherer Parenchymbeteiligung
und könnten ideale Ziele der lokalen Therapie sein.
Maligne Pleuraergüsse bei speziellen Tumoren
Maligne Pleuraergüsse bei speziellen Tumoren
Lungenkarzinom
Das Lungenkarzinom ist die führende Ursache für maligne Pleuraergüsse. Maligne Ergüsse
werden in 7 - 15 % aller Lungenkarzinome im Verlauf der Erkrankung gesehen [3]
[4]
[14]
[177]. Die Ergüsse kommen bei allen histologischen Typen vor, am häufigsten beim Adenokarzinom
[13]
[92]. Die Manifestation eines Pleuraergusses wird vorwiegend durch normale Thoraxübersichten
festgestellt und wird zweifellos unter Sonographie- und CT-Gebrauch zunehmen.
Das Vorhandensein eines Pleuraergusses signalisiert typischerweise ein fortgeschrittenes
Erkrankungsstadium und ist daher mit einer schlechten Prognose verbunden. In einigen
Fällen jedoch ist die Pleura selbst nicht am Tumorwachstum beteiligt. Diese begleitenden
paramalignen Ergüsse sind Folge einer retrostenotischen Pneumonie oder Atelektase
oder einer venösen Stauung durch Tumorkompression oder einer lymphatischen Verlegung
durch mediastinale Lymphknoten. Solche Patienten sind selten, aber wenn die Pleurazytologie
negativ ist, sollten weitere diagnostische Schritte wie CT, Pleurastanze, internistische
Thorakoskopie oder chirurgische Verfahren (VATS oder offene Biopsie) unternommen werden
[178].
Die Prognose der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und einem paramalignen
Erguss ist vergleichbar mit der von Patienten im selben Stadium ohne Pleuraerguss
[92]
[177]. Das trifft auch auf die kleinzelligen Lungenkarzinome zu, bei denen es sich, ob
mit oder ohne Pleuraerguss, um eine „limited disease” handelt. Pleuraergüsse mit positiver
Zytologie beim kleinzelligen Lungenkarzinom haben eine schlechtere Prognose als Patienten
mit „limited disease” ohne malignen Erguss [179]. Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom im fortgeschrittenen inoperablen Stadium
sollte eine Talkum-Pleurodese in Betracht gezogen werden [180]
[181]. Bei einem großen Pleuraerguss mit dem Verdacht auf eine tumoröse Verlegung der
zentralen Bronchi, welche aufgrund einer fehlenden kontralateralen Mediastinalverlagerung
und entsprechender CT-Befunde vermutet werden kann, sollte als erstes eine Bronchoskopie
durchgeführt werden und der verlegende Tumor entfernt werden, z. B. durch Laserkoagulation,
so dass die Wiederausdehnung der Lunge nach Entfernung der Ergussflüssigkeit möglich
ist.
Die systemische Chemotherapie ist die Therapie der Wahl beim kleinzelligen Lungenkarzinom,
bei dem der Pleuraerguss sich oft ohne zusätzliche lokale Behandlung zurückbildet
[179]. Die Pleurodese ist nur dann indiziert, wenn die Chemotherapie versagt oder nicht
möglich ist.
Diffuses malignes Pleuramesotheliom
Das mediane Überleben der Patienten mit diffusem malignem Pleuramesotheliom liegt
zwischen sechs und 18 Monaten. Der Verlauf wird durch die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten
nicht signifikant beeinflusst. In der Regel ist die Todesursache eine lokale Tumorausbreitung
und/oder respiratorisches Versagen. Fernmetastasen als Folge einer hämatogenen Streuung
können ebenfalls auftreten, typischerweise in einem Endstadium [182]
[183]
[184].
Auf die pathologisch-anatomischen Besonderheiten ist bereits innerhalb dieser Serie
eingegangen worden [15]. Die therapeutischen Möglichkeiten werden in einem gesonderten Beitrag beschrieben
[185].
Mammakarzinom
Das Mammakarzinom ist die zweithäufigste Ursache von malignen Pleuraergüssen. Etwa
7 - 11 % der Patientinnen mit einem Mammakarzinom entwickeln im Verlauf ihrer Krankheit
einen malignen Pleuraerguss [5]
[6]
[7]. Bei 43 % dieser Patientinnen ist der Erguss das erste Anzeichen einer Metastasierung
[7]; im Durchschnitt beträgt die Zeit von der ersten Diagnose bis zur Entwicklung eines
Pleuraergusses 41,5 Monate (Spannweite von 0 - 246 Monaten) [148]. In einer Übersicht über sieben Autopsie-Serien war die Pleura in etwa der Hälfte
der 2050 Fälle betroffen (Spannweite 36 - 65 %) [11]. Höhere Tumorstadien zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ebenso wie Brustwandrezidive
[7] waren häufiger mit einem Pleuraerguss assoziiert. Neben dem seltenen direkten Einwachsen
durch die Brustwand ist pathogenetisch für die Beteiligung der Pleura beim Mammakarzinom
entweder eine lymphatische oder hämatogene Aussaat verantwortlich. Fentiman u. Mitarb.
[148] fanden bei 99 Patientinnen mit einseitigem Mammakarzinom und Pleuraerguss, dass
50 % der Ergüsse ipsilateral, 40 % kontralateral und 10 % bilateral waren. Raju und
Kardinal [186] dagegen sahen bei 85 von 122 Patientinnen (70 %) einen ipsilateralen Erguss.
Die diagnostische Ausbeute durch zytologische Untersuchungen des Ergusses ist in der
Regel höher als bei anderen Tumoren [187], daher ist selten eine Pleurastanze oder eine internistische Thorakoskopie indiziert.
Die Bestimmung von Hormonrezeptoren im Pleuragewebe kann dagegen bei der Wahl der
Hormontherapie hilfreich sein [99]
[100].
Differenzialdiagnostisch ist es wichtig, einen Erguss, der Folge einer postoperativen
Strahlentherapie ist und gewöhnlich während der ersten sechs Monate auftritt (in der
Regel zusammen mit einer Strahlenpneumonie) auszuschließen. Diese Ergüsse bilden sich
spontan über mehrere Monate zurück [188]. Die Therapie-Empfehlungen des metastatischen Pleuraergusses beim Mammakarzinom
unterscheiden sich von denen bei anderen Tumoren. Die Chemotherapie mit Zytostatika
und/oder die Hormonbehandlung können wirksam sein [148]
[189]
[190]. Erst wenn diese Möglichkeiten die Beschwerden nicht bessern, sollten lokale Therapiemöglichkeiten
zum Einsatz kommen.
Das mediane Überleben nach Auftreten eines metastatischen Pleuraergusses betrug in
einer Serie bei 105 Patientinnen 13 Monate (Spannweite 0 - 72 Monate), ohne Berücksichtigung
der verschiedenen Therapiemöglichkeiten und anderer Faktoren [148]. Raju und Kardinal [186] beobachteten in ihrer Studie bei 122 Patientinnen ein medianes Überleben von nur
sechs Monaten nach Auftreten des Pleuraergusses. Die Überlebenszeit war zweifellos
stark vom Vorhandensein weiterer metastatischer Manifestationen abhängig. In einer
anderen Studie betrug das mediane Überleben der Patientinnen, deren Pleuraerguss die
einzige Manifestation eines Rezidivs war (n = 10) 48 Monate, wogegen das mediane Überleben
bei denjenigen mit weiteren Metastasen (n = 35) nur 12 Monate betrug [190].
Lymphome, Leukämie und multiple Myelome
Ungefähr zehn Prozent der malignen Pleuraergüsse sind Folge eines Lymphoms. Aufgrund
alter Untersuchungen entwickeln sich bei Hodgkin-Lymphomen in 16 % Pleuraergüsse und
in 7 % Pleuraverdickungen. Bei den Non-Hodgkin-Lymphomen betrugen diese 15 bzw. 11
%, und bei den Leukämien 2 bzw. 4 % [12]. Spätere Untersuchungen ergaben unterschiedliche Zahlen. Von den 4500 Patienten
der Mayo Clinic mit einem Lymphom hatten nur 7 % einen Pleuraerguss [8]. In anderen Studien variierte die Häufigkeit eines Ergusses beim Hodgkin-Lymphom
zwischen fünf [191], 28 und 33 % [192].
Ein Pleuraerguss entwickelt sich gewöhnlich in den späteren Stadien der Erkrankung,
wobei Atemnot das Hauptsymptom bei 63 % [10] und gelegentlich einziges Symptom ist [193]. Die Hauptursache für den Erguss, der unilateral oder bilateral sein kann, ist die
Verlegung der lymphatischen Drainage durch vergrößerte mediastinale Lymphknoten beim
Hodgkin und durch direkte Tumorinfiltration der parietalen oder viszeralen Pleura
bei den Non-Hodgkin-Lymphomen [12]
[101]
[194]
[195]. Der Erguss ist in der Regel ein Exsudat, kann aber auch gelegentlich transsudative
Eigenschaften haben. Die Ergüsse können serös, hämorrhagisch oder chylös sein [195]
[196]. Non-Hodgkin-Lymphome sind der häufigste Grund für einen Chylothorax [196]
[197].
Die zytologische Ausbeute liegt zwischen 31 und 55 % [198], mit der niedrigsten Ausbeute beim Hodgkin-Lymphom [194]
[195]. Die Chromosomen-Analyse hat eine hohe Sensitivität von etwa 85 % [199]. Die Ergebnisse, die mit der internistischen Thorakoskopie erzielt werden, liegen
noch darüber [62]
[101]. Eine Klonalität kann auch mit der Flusszytometrie nachgewiesen werden. Die Ergüsse
können auch Folge einer Bestrahlung des Mediastinums, einer Verlegung der lymphatischen
Drainage des Pleuraraums als Folge einer Mediastinalfibrose, einer konstriktiven Perikarditis
oder einer oberen Einflussstauung sein. Dies kann erst ein oder zwei Jahre nach der
Strahlentherapie auftreten [200] und kann zu einem chylösen Erguss führen [201]. Die durchschnittliche Überlebenszeit nach der ersten Ergusspunktion ist mit sechs
oder sieben Monaten kurz, jedoch kann die Zeitspanne auch stark schwanken. Der Nachweis
von malignen Zellen im Erguss ist mit einer schlechten Prognose verbunden.
Behandlungsverfahren der Wahl ist die systemische Chemotherapie. Eine Pleurodese mittels
Talkum-Puderung kombiniert mit einer parenteralen Ernährung, um die Chylusproduktion
zu reduzieren, kann notwendig werden, wenn die Chemotherapie versagt [202]. Eine Bestrahlung des Mediastinums kann dann nützlich sein, wenn mediastinale Lymphknoten
betroffen sind. Sie kann auch beim Chylothorax wirksam sein [196]. Bei Patienten mit Chylothorax kann der pleuroperitoneale Shunt eine gute Methode
bei sonst versagender Therapie sein, da dann der Chylus rezirkuliert wird [203].
Multiple Myelome sind eine seltene Ursache für einen malignen Erguss, der dabei in
etwa 6 % der Fälle auftritt [191]
[204]. Hohe Pleura-Eiweißwerte im Bereich von 8 - 9 g/dL weisen auf diese Diagnose hin.
Elektrophorese und Immunelektrophorese der Pleuraflüssigkeit können diagnostisch charakteristisch
sein [205]. Eine Infiltration der Brustwand ist in der Regel als Folge des Einwachsens von
benachbarten Herden (Rippen, Sternum, Wirbelkörper) vorhanden, jedoch kann die pleuropulmonale
Infiltration vom Weichteilgewebe der Brustwand oder von einer direkten Beteiligung
herrühren. Beim pleuralen Immunozytom stellt ein Pleuraerguss eine seltene Manifestation
dar [206].
Schlussfolgerungen
Schlussfolgerungen
Die Erleichterung der Atemnot ist das primäre Ziel bei den meisten Patienten mit malignem
Pleuraerguss. Die Abb. [3] fasst schematisch das Management beim malignen Pleuraerguss zusammen. Idealerweise
sollte die Therapie bei diesen Patienten mit meist begrenzter Lebenserwartung die
Beschwerden nehmen oder lindern und die Dauer des Krankenhausaufenthaltes kurz halten.
Ein wichtiger Aspekt jeglicher Therapie ist die Verhinderung des Wiederauftretens
des symptomatischen Ergusses. Daneben trägt die Schmerzbekämpfung wesentlich zur Verbesserung
der Lebensqualität bei. Dies gilt ganz besonders für Patienten mit einem Pleuramesotheliom,
deren Hauptbeschwerde oft der Schmerz ist.
Abb. 3 Management der malignen Pleuraergüsse.
Viele Fragen sind beim Management des malignen Pleuraergusses noch nicht geklärt.
Obwohl es eine Reihe von prospektiven Studien sowohl zur Diagnostik als auch zur Therapie
gibt, ist das ERS/ATS-Statement in vielen Punkten nicht „evidence-based”, sondern
beruht auf einem Konsensus von Experten [1]
[121].
Daher wird darin auch auf zukünftig notwendige Forschungsrichtungen hingewiesen, wie
z. B. Studien mit einheitlichen Kriterien zur Bewertung einer komplett erfolgreichen,
teilweise erfolgreichen oder fehlgeschlagenen Pleurodese. Wie lässt sich der Pleurodese-Erfolg
verbessern? Welche Mechanismen liegen der Pleurodese zugrunde [207]? Soll bereits bei kleinen, asymptomatischen Ergüssen invasiv vorgegangen werden?
Wie fällt der Vergleich von thorakoskopischer Talkum-Pleurodese mit der Instillation
von Talkum-Suspension aus? Wie kann die Sicherheit der Talkum-Applikation verbessert
werden? Welche Rolle kommt intrapleuralen therapeutischen Interventionen zu, die nicht
nur Zytostatika, sondern auch Immunmodulatoren, wie Zytokine und Interferon [170]
[171]
[172]
[173]
[174]
[175], einschließen? Welche Bedeutung wird in Zukunft die intrapleurale Gentherapie haben,
die bislang nur experimentellen Charakter beim Pleuramesotheliom hat [208]
[209]? Welche Mechanismen sind letztendlich für die Bildung von Pleurametastasen verantwortlich,
und kann deren Aufklärung zur besseren Therapie beitragen [210]
[211]
[212]
[213]?
