Die multiple Sklerose (MS) ist neben der Epilepsie die häufigste neurologische Erkrankung
des jungen Erwachsenalters (20.-40. Lebensjahr) [27]. Bei vielen dieser jungen Patienten führt die MS ohne spezifische Immuntherapie
bereits nach wenigen Jahren zu einer signifikanten Behinderung mit Einschränkung der
Gehstrecke auf unter 500 m [2]. Auch die Diagnose einer sogenannten „benignen MS” ist unserer Ansicht nach nur
mit Einschränkungen anwendbar: dieser Terminus beschrieb ursprünglich Patienten, die
nach 15 Jahren Krankheitsverlauf noch (evtl. mit Gehstock) selbst gehfähig waren.
Dabei unberücksichtigt blieben kognitive Einschränkungen sowie die Tatsache, dass
die meisten der jung Erkrankten mit dieser Behinderung oft erst das vierte Lebensjahrzehnt
und damit nicht einmal die Hälfte der heutigen Lebenserwartung erreicht haben. Auf
der Basis der von uns betreuten Patienten gehen wir vor diesem Hintergrund von weniger
als 5 % sog. benigner Verläufe aus.
Das morphologische Substrat dieser bleibenden Behinderung ist die Zerstörung von Myelinscheide
und Axon, der sog. axonale Schaden, der schon zu Beginn des 20. Jahrhunderts beschrieben
wurde und durch die Arbeit von Trapp [30] wieder ins Zentrum des allgemeinen Interesses gerückt ist. Neben dieser körperlichen
Einschränkung kommt es auch zu einer organisch-bedingten Minderung von Kognition und
Ausdauerbelastbarkeit, deren Substrat in der neuropathologisch und kernspintomographisch
belegten Hirnatrophie liegt [6]
[16].
Es ist heute unbestritten, dass die MS eine heterogene Erkrankung ist. Basierend auf
molekular-pathologischen Untersuchungen haben Lassmann und Mitarbeiter [19] versucht, eine Einteilung für die verschiedenen Verlaufsformen der MS zu definieren.
Wenngleich die Patienten dieser Untersuchungen durch die in-vivo Hirnbiopsie selektioniert
sind und daraus eine mögliche Verfälschung resultiert, konnten bestimmte Schädigungsmuster
definiert werden, die z.B. mit Sonderformen wie der Neuromyelitis optica (Devic Erkrankung)
[22], der Baloschen Sklerose oder auch primär progredienter MS korrelieren. Dies dient
auch als Rationale für die Anwendung neuartiger Immuntherapien.
V.a. bei schubförmig-rezidivierenden (RR-MS), aber auch sekundär chronisch-progredienten
Verläufen der MS (SP-MS) liegt nun eine Vielzahl von Therapiestudien hohen Evidenzgrades
mit immunmodulatorischen und immunsuppressiven Substanzen vor, die 1999 die Grundlage
für ein erstes Konsensuspapier der deutschsprachigen MS-Therapeuten bildeten [25]. In den Folgejahren wurden diese Empfehlungen dem allgemeinen Fortschritt der Therapiestudien
angepasst. Wir werden im folgenden neuartige Therapieansätze beschreiben, die bereits
innerhalb kurzer Zeit zu deutlichen Fortschritten in der MS-Therapie führen können.
Behandlung schubförmiger Verschlechterungen - Basistherapie und Eskalation
Behandlung schubförmiger Verschlechterungen - Basistherapie und Eskalation
Als „Schub” werden nach Ausschluss physiologischer Schwankungen akute, ohne assoziierte
Infekte oder Fieber auftretende neurologische Ausfälle bzw. eine Verschlechterung
vorbestehender Symptome bezeichnet, die mindestens 24 Stunden lang anhalten [23]. Symptome die innerhalb von vier Wochen nach der letzten schubförmigen Verschlechterung
auftreten, werden immer noch zum selben „Schub” gerechnet. Auch transiente Ausfälle
durch Erhöhung der Körpertemperatur (z.B. Sauna, Sport; Uhthoff Phänomen) oder sog.
Paroxysmen zählen nicht als Schub.
Die Schubtherapie mit Glukokortikosteroiden (GS) ist zur Zeit die einzige etablierte
Behandlung einer akuten Verschlechterung bei MS, für die auch Studien relativ guten
Evidenzgrades vorliegen [13]. Die immunsuppressiven Wirkungen der Glukokortikosteroide erstrecken sich auf unterschiedliche
humorale und zelluläre Immunprozesse. Die meisten dieser Effekte werden nach Stunden
oder Tagen auf genomischer Ebene erzielt. Darüber hinaus weisen experimentelle Daten aus verschiedenen Modellen
dosisabhängig rasche nicht-genomische Effekte nach [18], die via Induktion von T-Zellapoptose zu einem beschleunigtem Rückgang der Entzündung
führen [9].
Auf empirischer Basis verwenden die meisten Untersuchungen Methylprednisolon für die
sog. „Pulstherapie” des MS-Schubes. Wir schlagen das in Tabelle 1 gezeigte Vorgehen
vor. Falls auch nach wiederholter Pulstherapie schwere Ausfallssymptome wie Querschnittsmyelitis oder kompletter Visusverlust bestehen, kann mit dem Patienten
die Möglichkeit einer Plasmapherese-Serie [Tab. 2] besprochen werden. Das pathogenetische Rational beruht darauf, dass bei solchen
Patienten vorwiegend humoral vermittelte Läsionen die Krankheitssymptomatik verursachen,
was aus histopathologischen Studien [19] prinzipiell gut belegt ist. Bei einer Sonderform der MS, der Neuromyelitis optica
(Devic Erkrankung) sind solche Pathomechanismen ebenfalls eindeutig belegt [22].
Untersuchungen von Weinshenker et al. [33] zeigten in einer kontrollierten Studie mit Klasse-I-Evidenz eine bis zu 50 %ige
Erfolgschance einer Plasmapheresetherapie, wobei ein Therapiebeginn innerhalb von
vier bis sechs Wochen nach dem Schub die Erfolgschancen deutlich erhöht [17]. Unsere eigenen Erfahrungen umfassen v.a. Patienten mit schwerer Optikusneuritis.
Wir stellten bei unseren Patienten bei Durchführung von vier Plasmapheresen (50 ml/kg
KG) innerhalb von vier bis sechs Wochen nach Beginn der steroidresistenten Symptomatik
eine Besserung um 60 % fest [28].
Neuartige Therapieansätze zur Behandlung des Schubs sowie zur Immunmodulation
Neuartige Therapieansätze zur Behandlung des Schubs sowie zur Immunmodulation
Aus der Grundlagenforschung und experimentellen Modellen ist bekannt, dass eine fehlgeleitete
Autoimmunreaktion auf verschiedenen Ebenen beeinflusst werden kann:
-
die Induktionsphase der Immunantwort mit Antigenpräsentation und Kostimulation
-
die Adhäsion und Transmigration von Entzündungszellen
-
lokale Zytotoxizität und Effektormechanismen.
Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden in den letzten Jahren eine Reihe von molekularen
Therapiestudien der MS gestartet, die leider ergebnislos oder sogar unerwartet negativ
ausfielen [34]. Gerade hochselektive und in Modellen wirksame Ansätze wie Vakzination mit T-Zellrezeptoren,
Neutralisation von TNF-α oder sog. mutierte Peptidliganden schlugen fehl. Die Zytokinnetzwerke
bei MS werden demnach offensichtlich sehr differenziert reguliert.
Neueste experimentelle Studien legen nahe, dass durch den Einschluss von GS in lang
zirkulierende Liposomen bereits durch Einmalgabe eine höhere Effizienz bei gleichzeitiger
selektiver Anreicherung im entzündeten Gehirngewebe erreicht werden kann [29]. Momentan sind bereits in der Rheumatologie klinische Phase-II-Studien in Gang,
um die Übertragung dieser Paradigmen auf menschliche Erkrankungen zu überprüfen. Auch
für die MS-Therapie könnte sich hier in naher Zukunft eine deutliche Verbesserung
der Schubtherapie entwickeln.
Von den momentan in klinischen Studien untersuchten Substanzen besitzt der inhibierende
VLA-4 Antikörper Antegren® (Natalizumab) aufgrund der sehr guten Ergebnisse der Phase-II-Studie
[24] ein hohes Potential, nach Abschluss der beiden laufenden Zulassungstudien (AFFIRM
und SENTINEL; Sponsor Biogenidec) ein festes Element in der Basistherapie der MS zu
werden. Das Adhäsionsmolekül VLA-4 auf Leukozyten stellt ein essentielles Erkennungsmolekül
für entzündliche Leukozyten dar, um die Barriere der Blut-Hirnschranke überwinden
zu können. Daraus erklärt sich auch die extrem starke Reduktion der kernspintomographisch-belegten
Gadolinium-Aufnahme in der Phase-II-Studie [24]. Gleichzeitig wird dieser Mechanismus nicht in anderen Immunorganen verwendet, so
dass sich keine generelle Schwäche der Infektabwehr entwickelt. In eigenen Untersuchungen
konnten wir nach VLA-4 Blockade in experimentellen Modellen einen sehr raschen Rückgang
der Entzündungsreaktion feststellen [20], so dass in Analogie zu einer früheren exploratorischen kleinen Studie [31] zukünftig auch eine Rolle als Schubtherapie diskutiert werden könnte. Des weiteren
könnte die Art der Applikation von Antegren, als Kurzinfusion in vierwöchigen Intervallen,
vielen MS-Patienten mit „Spritzenphobie” und Angst vor häufiger Selbstinjektion entgegenkommen.
Immunmodulatorische Basistherapie mit Interferonen und Glatiramerazetat
Immunmodulatorische Basistherapie mit Interferonen und Glatiramerazetat
Zu den verschiedenen Interferon-β(IFN-β)1b- und IFN-β1α-Präparaten liegen mittlerweile
breite Erfahrungen aus acht Jahren Zulassung und Anwendung bei der MS vor. Therapiespezifische
Nebenwirkungen werden mittlerweile gut verstanden bzw. beherrscht [1]. Auch ist die Langzeitgabe gefahrlos, und trotz gegenlautender einzelner Arbeiten
[4] gehen die meisten Therapeuten aufgrund der erweiterten Verlaufsbeobachtungen von
einem anhaltenden und relevanten Wirkeffekt aus. Wahrscheinlich entfalten IFN-Präparate
ihre Hauptwirkung an der Blut-Hirnschranke [15]. Nach heutigem Kenntnisstand erhöht ein frühzeitiger Einsatz von IFN-Präparaten
die Erfolgschance der Langzeittherapie.
Mit Glatiramerazetat (GLAT) wurde erstmals eine antigenspezifische Therapie bei der
MS erfolgreich eingesetzt. GLAT ist ein synthetisches Oligopeptid aus den vier Aminosäuren
L-Glutaminsäure, L- Lysin und L- Alanin, L- Tyrosin in zufälliger Mischungsreihenfolge und Größe. Eigentlich bestand die Absicht
mit der Entwicklung von GLAT in den 60er Jahren am Weizmann Institut in Rehovot, Israel,
Peptide zu erhalten, die den immunbiologischen Eigenschaften von basischem Myelinprotein
(MBP) als vermutetem Antigen ähnelten. Als „Zufallsbefund” ergab sich, dass GLAT zwar
nicht pathogen war, aber eine immuninhibitorische Wirkung hatte. In der zulassungsrelevanten
Studie wurden täglich 20 mg GLAT s.c. injiziert.
Obwohl die Wirkmechanismen von GLAT in den letzten Jahren intensiv untersucht wurden,
ist der letztlich therapierelevante Effekt noch offen [10]. Neuerdings ist zu den primär-immunologischen Mechanismen auch ein neurobiologischer
Aspekt der GLAT-Wirkung hinzugekommen: GLAT-spezifische T- Zellen sezernierten nach
Stimulation antigenspezifisch vermehrt BDNF (brain derived neurotrophic factor), ein
Neurotrophin das potentielle Relevanz für das Überleben von Gliazellen und Axonen
in der entzündlichen Läsion haben könnte [35]. Zur Zeit werden Befunde aus der kernspintomographischen Zulassungsstudie damit
in Zusammenhang gebracht: ergänzend zur Beeinflussung aktiver Entzündungsherde konnte
eine Reduktion der Gewebeschädigung unter GLAT durch seltenere Umwandlung neuer Läsionen
in sog. „Black Holes” nachgewiesen werden [4]
[5]. Für die schlüssige Beurteilung der funktionellen Relevanz von BDNF Produktion durch
GLAT werden allerdings weitere experimentelle Studien benötigt.
Eskalierende Immuntherapie mit Mitoxantron
Eskalierende Immuntherapie mit Mitoxantron
Mitoxantron (Ralenova®), ein vollsynthetisch hergestelltes Aminoanthracenedion, ist
ein Zytostatikum aus der Klasse der Anthracenedione und den Anthrazyklinen Doxorubicin
und Daunorubicin verwandt. In der Neurologie wurde Mitoxantron erstmals von Gonsette
1987 bei MS Patienten verwendet, ausgehend von der sehr guten Wirkung dieser Substanz
in Tiermodellen der multiplen Sklerose. Im Gegensatz zu vielen anderen Therapeutika
erwies sich Mitoxantron auch bei der menschlichen Erkrankung als hochwirksam und insbesondere
dem Cyclophosphamid überlegen [12].
Mitoxantron interkaliert wie Doxorubicin in die DNA, und bewirkt über eine Interaktion
mit der Topoisomerase-2 Einzel- und Doppelstrangbrüche. Verschiedene in-vitro- Studien deuten darauf hin, dass der zytotoxische Effekt von Mitoxantron bei chronischen
Leukämien über die Induktion von Apoptose vermittelt wird; auch in Tiermodellen der
MS führt Mitoxantron zu vermehrter T-Zellapoptose [26]
[32]. Man muss allerdings an dieser Stelle anführen, dass vergleichbare Wirkungen auch
bei anderen Zytostatika wie dem Cyclophosphamid gefunden wurden und sich der überlegene
therapeutische Effekt von Mitoxantron wahrscheinlich nicht alleine daraus erklärt.
Wir empfehlen die Ersttherapie mit Mitoxantron (Ralenova®) unter stationären Bedingungen,
wo mit suffizienter antiemetischer Behandlung im allgemeinen eine sehr gute Verträglichkeit
beobachtet wird. Bereits schwerer betroffene MS-Patienten berichten mitunter über
mehrtägige Abgeschlagenheit nach den Infusionen. Wegen der potentiell kardiotoxischen
Wirkung von Mitoxantron muss vor Therapiebeginn durch EKG und Echokardiographie eine
kardiale Vorschädigung ausgeschlossen werden, und auch zumindest alle zwölf Monate
unter Therapie eine kardiologische Kontrolluntersuchung erfolgen. Wegen der potentiellen
Kardiotoxizität wird in der Neurologie eine kumulative Lebenszeitdosis von 140 mg/m2 Körperoberfläche als Grenzdosis angesehen. Durch die renale Elimination von Mitoxantron
tritt am Tag nach der Infusion eine harmlose Blaugrünverfärbung des Urins auf. Oft
wird auch ein leichtgradiger Haarausfall ca. vier Wochen nach Erstinfusion berichtet,
wobei wir an unseren Patienten (n > 400 seit Anfang der 90er Jahre) nie eine relevante
Alopezie beobachtet haben. Zyklusstörungen oder sogar mehrmonatige Amenorrhö können
bei bis zu 50 % der behandelten Frauen auftreten. Trotzdem muss eine suffiziente Kontrazeption
erfolgen.
Als Zytostatikum kann Mitoxantron theoretisch analog zu Azathioprin oder Cyclophosphamid
die Entwicklung von Sekundärmalignomen begünstigen; aus der Weltliteratur sind hierzu
nur wenige Fälle einer akuten Leukämie bekannt [7]. Allerdings sollte über diese schwere Nebenwirkung eine dokumentierte Aufklärung
erfolgen.
Nach verschiedenen kleineren, positiv verlaufenden Studien mit Mitoxantron bei Patienten
mit hochaktiver, schubförmiger MS führten die Ergebnisse der Europäischen Dosisvergleichstudie
MIMS [14] zur Zulassung von Mitoxantron bei hoher Schubfrequenz bzw. sekundär progredientem
Verlauf in der Dosierung von 12 mg/m2 Körperoberfläche Mitoxantron. Ein dosisabhängiger, signifikanter Effekt von Mitoxantron
auf Schubrate, Krankheitsprogression und kernspintomographische Aktivität bei beiden
Verlaufsformen der Erkrankung (schubförmig und sekundär progredient) konnte hierbei
nachgewiesen werden. Aufgrund dieser Daten ist Mitoxantron im Herbst 2000 in den USA
von der FDA (Food and Drug Administration, amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde)
für die Therapie rasch-progredienter MS-Verläufe unter dem Handelsnamen Ralenova®
zugelassen worden und im Dezember 2002 endlich auch in Deutschland. Nach der Erstinfusion
unter stationären Bedingungen (s.o.) kann im allgemeinen die Weiterbehandlung in dreimonatlichen
Abständen auf ambulanter Basis erfolgen. Bei besonders hoher Krankheitsaktivität kann
im Einzelfall in Absprache mit erfahrenen Zentren auch initial eine Induktionstherapie
mit drei Infusionen in monatlichen Abständen durchgeführt werden.
Mit der Zulassung von Ralenova® ist dies nun offiziell verordnungsfähig. Eine weitere
klinische Studie zur Wirksamkeit niedrigerer Dosierungen ist momentan angelaufen.
Der Einsatz von Mitoxantron sollte in Anbetracht der vorliegenden Studien nach sorgfältiger
Abwägung der Indikation in erster Linie bei Patienten mit hochaktivem (>2 Schübe/Jahr)
schubförmigen Verlauf und progredientem bzw. progredient-schubförmigem Verlauf (Progression
> 1 EDSS Punkt/Jahr) erwogen werden.
Zukünftige Therapie-strategien
Zukünftige Therapie-strategien
Ein bisher nur in experimentellen und retrospektiven Studien geprüfter Ansatz beschäftigt
sich mit der Rolle von neurotrophen Zytokinen als Überlebensfaktoren für Oligodendroglia,
und damit letztlich Vermittler von Demyelinisierung mit nachfolgendem axonalen Schaden.
Sowohl das CNTF (ciliärer neurotropher Faktor) als auch LIF (leucemia inhibitory factor)
spielen hier eine Schlüsselrolle: fehlt das CNTF, tritt im Mausmodell für die MS vermehrte
Demyelinisierung, apoptotischer Tod von Oligodendrozyten und letztlich vermehrter
axonaler Schaden auf [21]. Parallel zu unseren Untersuchungen konnte eine australische Arbeitsgruppe zeigen,
dass durch die systemische Gabe von LIF Oligodendrozyten vor Zelltod geschützt wurden
und somit die Erkrankung milder verlief [3]. Diese experimentelle Studien wurden durch eine retrospektive Analyse eines MS-Patientenkollektivs
unterstützt, in der Patienten mit einem Defekt beider Allele des CNTF-Gens früher
und schwerer an MS erkrankten [8].
Somit besteht die Möglichkeit, dass zukünftig neben immunologischen Studien auch neurobiologische
Untersuchungen bei MS an Bedeutung gewinnen.
Schlussfolgerung
Schlussfolgerung
Parallel zu Fortschritten in der Pathogeneseforschung kam es im letzten Jahrzehnt
zu einer deutlichen Verbesserung der Immuntherapie für Patienten mit schubförmiger
oder sekundär progredienter MS. Die ersten Daten zu der verbesserten Langzeitprognose
der Erkrankung unter Immuntherapie lassen nicht nur eine Besserung der Behinderung,
sondern auch der Kognition und Ausdauerbelastbarkeit erwarten. Für primär chronisch-progrediente
MS sind leider vergleichbare Fortschritte noch nicht realisiert worden.
Tab. 1 Durchführung einer Kortisonpulstherapie beim MS-Schub:
-
Laboruntersuchungen zum Infektausschluss, Rö-Thorax
-
morgendliche i.v.-Gabe von 500-1000 mg Kortison (bevorzugt Methylprednisolon) über
3-5 Tage
-
orale Therapie mit 1 mg/kg Methylprednisolon oder 1,25 mg/kg Prednisolon morgens bis
Tag 14 anschließen, dann über 20-10-0-10 mg über vier Tage absetzen
-
Beachten von gastrischen Nebenwirkungen, evtl. psychotropen Effekten der Glukokortikosteroide;
deshalb Erstbehandlung immer unter stationären Bedingungen
-
bei MS-Schüben und Optikusneuritis kann bei guter Remission nach i.v.-Phase auf orale
Weitergabe verzichtet werden
-
bei erneuter, sekundärer Verschlechterung nach Pulstherapie Wiederholung möglich modifiziert
nach [11]
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Tab. 2 Eskalierende Schubtherapie mit Plasmapherese
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schwere Ausfallssymptome (Ataxie, Visusverlust, Querschnitt)
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wiederholte Kortisonpulstherapie (typischerweise jeweils 1000 mg über 3-5 Tage) erfolglos
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Beginn spätestens innerhalb von sechs Wochen nach Schub
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bisher keine gesicherte Datenlage für den alternativen Einsatz von intravenösen 7S-Immunglobulinpräparaten
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