Prostatakarzinome - Höherer COX2-Gehalt bei fortgeschrittenen Tumoren

Prostatakarzinome, die Cyclooxygenase 2 (COX2) exprimieren, haben im Allgemeinen eine schlechtere Prognose. Ob der Tyrosinkinase-Rezeptor HER2 mit der Expression von COX2 und der Prognose des Prostatakarzinoms assoziiert ist, wurde nun in einer Studie untersucht.

Immunhistochemischer Nachweis der COX2-Expression (Bild: Wülfing et al, 2004).

Die Arbeitsgruppe unter Federführung von J. Edwards wählte für die Untersuchung retrospektiv 117 Patienten aus, von denen Gewebeproben der Prostata vorlagen (European Journal of Cancer 2004; 40: 50-55). Alle Patienten litten entweder an einer benignen Prostatahyperplasie (BPH) oder an einem Prostatakarzinom, das in allen Tumorstadien vorkam. Die Autoren arbeiteten die histologischen Schnitte erneut auf und untersuchten sie auf ihren COX2- und HER2-Gehalt.

Von den 117 Patienten hatten 28 eine BPH, 53 ein Prostatakarzinom im Stadium pT1 oder pT2, 36 Patienten im Stadium pT3 oder pT4. Bei 22 von diesen bestanden bei Diagnosestellung bereits Metastasen. In allen analysierten Gewebeproben ließ sich COX2 nachweisen, wobei die Exprimierung in der Karzinomgruppe signifikant höher war. pT1/pT2- Tumoren unterschieden sich in ihrem COX2-Gehalt nicht von einer BPH, pT3/pT4-Tumoren wiesen jedoch deutlich mehr COX2 auf als die Malignome in den niedrigen Tumorstadien oder die benignen Hyperplasien. Ob die Tumoren bereits metastasiert hatten, hatte darauf allerdings keinen Einfluss. Eine Amplifikation des HER2-Gens konnten die Autoren nur bei 8% (7/89) der Tumoren beobachten, eine Expression des dazu gehörigen Proteins bei 12% (11/89). Mit der Expression von COX2 korrelierte dies jedoch nicht.

Fazit

Die Autoren folgern, dass HER2 beim Prostatakarzinom nicht die Expression von COX2 reguliert. Sie fanden in fortgeschrittenen Tumoren jedoch einen hohen Gehalt an COX2, was ihrer Ansicht nach ein potenzieller Angriffspunkt für zukünftige Therapien sein könnte.

Dr. Johannes Weiß, Bad Kissingen

Kommentar zur Studie

Die verschiedenen Unterformen der Cyclooxigenase katalysieren die Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandinperoxid. Diese Umwandlung stellt eine Schlüsselreaktion in der Prostaglandinsynthese dar. Es sind derzeit 2 Unterformen der Cyclooxigenase bekannt. COX1 wird regelmäßig in Normalgewebe exprimiert und ist in der Regulierung normaler Zellprozesse involviert. Im Gegensatz dazu wird COX2 nur ausnahmsweise in Normalgewebe, wird aber vermehrt bei entzündlichen oder malignen Erkrankungen nachgewiesen. Mittlerweile wurde einer vermehrte Expression von COX2 bei verschiedenen Tumorentitäten nachgewiesen. Hierzu gehören Karzinome der Lunge, des Magen-Darm-Traktes sowie das Mammakarzinom. Von den urologischen Tumoren zählen hierzu das Harnblasenkarzinom sowie das Prostatakarzinom.

Die Tatsache, dass COX2 vermehrt bei Tumorerkrankungen nachgewiesen wird und die Möglichkeit, COX2 durch selektive Inhibitoren in der Wirkung zu hemmen, machen COX2 zu einem viel versprechenden Target in der Tumortherapie. Hierzu gehören Karzinome der Lunge, des Magen-Darm-Traktes sowie das Mammakarzinom. Von den urologischen Tumoren zählen hierzu das Harnblasenkarzinom sowie das Prostatakarzinom.

Ein besonderes Interesse richtet sich auf das COX2, nachdem nachgewiesen werden konnte, dass durch Blockierung von COX2 durch nichtsteroidale Antiphlogistika, das Risiko, an Kolonkarzinom zu versterben, gesenkt werden konnte. Diese Ergebnisse machen COX-2-Inhibitoren zu einem interessanten Therapieansatz in der Prävention von Tumorerkrankungen allgemein. Daten über eine mögliche Sinnhaftigkeit der Einnahme von COX2- Inhibitoren in der Prävention oder Therapie urologischer Tumoren werden vereinzelt vorgestellt.

Die vorgelegte Arbeit bringt nur wenig neue Erkenntnisse

Edwards et al. untersuchten die Expression von HER2 und COX2 im Gewebe von Patienten mit BPH oder Prostatakarzinom. Zusätzlich wurde eine Amplifikation des HER2-Gens mittels FISH untersucht. Hierbei wurde differenziert zwischen einer vermehrten Anzahl der HER2-Gene (copy numbers) sowie einem größeren Verhältnis im Vergleich zu Chromosom 17 (amplification). Der Ansatz, die Expression von HER2 sowie COX2 gemeinsam zu untersuchen rührt aus den Ergebnissen von Vadlamudi et al., die bei Patientinnen mit Mammakarzinom eine Regulierung der COX2-Expression durch HER2 beschrieben. In der vorliegenden Arbeit untersuchen die Autoren ein Patientenkollektiv mit BPH, lokal begrenzten oder lokal fortgeschrittenen Tumoren. Hier stellt sich auch die erste Schwachstelle der Arbeit dar. Zur exakten Beschreibung der Expression ist vom Prinzip ein gut definiertes Patientenkollektiv erforderlich. Dies liegt hier nicht vor. Es wird nicht beschrieben, wie das Tumormaterial gewonnen wird oder wie die Diagnose (pT2/pT3 lässt sich ja praktisch nur am Präparat einer radikalen Prostatektomie diagnostizieren) gestellt wird. Problematisch ist sicher auch, dass in 12 der pT1/pT2-Tumoren bereits Metastasen vorlagen. Dies führt eine Korrelation der Expressionsdaten mit dem Tumorstadium ad absurdum. Eine weitere Schwachstelle ist der Vergleich mit BPH-Gewebe. Hier wäre ein Vergleich mit normalem Prostatagewebe (was zugegebenermaßen schwer zu definieren ist) sinnvoller.

Dementsprechend kann letztlich nur sinnvoll ein Vergleich zwischen Referenz- und Tumorgewebe sowie zwischen metastasierten und nichtmetastasierten Tumoren durchgeführt werden. Vergleicht man BPH mit Tumorgewebe, so findet man in der FISH tatsächlich eine signifikante Zunahme der Anzahl der HER2-Kopien, aber keine Amplifikation. Der Vergleich hinsichtlich der COX2 Expression zwischen BPH und Prostatakarzinom zeigt ebenfalls einen signifikanten Expressionsunterschied. Dies steht etwas im Kontrast zu der Interpretation der Ergebnisse durch die Autoren selber. Diese fokussieren die Interpretation der Ergebnisse eher auf einen Expressionsunterschied zwischen BPH Gewebe "pT1/pT2" Tumoren, der anhand des Patientenkollektivs nach meiner Einschätzungen nicht sinnvoll ist. Hinsichtlich des Vergleich zwischen metastasierten und nichtmetastasierten Tumoren wird kein signifikanter Unterschied hinsichtlich COX2 Expression, HER2-Amplifikation oder Anzahl der HER2-Gen Kopien gesehen. Die Korrelation der HER2- Daten und der COX2 Expression untereinander zeigt tatsächlich einen signifikanten Unterschied zwischen der COX2-Expression und der Anzahl der HER2 Kopien. In einer ähnlichen Arbeit zur Expression von COX2 in Prostatagewebe verglichen Madaan et al. die Expression von COX2 in BPH und Prostatakarzinomgewebe. Diese Arbeitsgruppe konnte bei zunehmender Entdifferenzierung eine Zunahme der COX2-Expression nachweisen. Kritisch anzumerken ist auch zu dieser Arbeit, dass durch das untersuchte Patientenkollektiv (jeweils TUR-Material) keine Korrelation mit der Tumorgröße oder dem Tumorstadium durchgeführt werden konnte.

Die Arbeit beschäftigt sich mit zwei interessanten Ansätzen: der Expression von COX2 beim Prostatakarzinom und mit der Expression von HER2 sowie der Interaktion beider Proteine. Wie geschildert stellen beide Proteine mögliche therapeutsche Targets dar. Problematisch sind sicher aber handwerkliche Schwächen der Arbeit. Dies ist in erster Linie das unzureichend definierte Patientenkollektiv. Auch scheint das gewählte Modell (retrospektive Analyse an Tumormaterial) nicht das optimale Konzept zu sein, um eine Interaktion der beiden Proteine zu untersuchen. Hier scheint ein In-vitro-Konzept für das Prostatakarzinom analog zu den Untersuchungen von Subbaramaiah erst einmal sinnvoller zu sein. Diese Daten stehen aber aus. So gesehen bringt die vorgelegte Arbeit nur wenig neue Erkenntnisse. Speziell kann nicht postuliert werden, welchen therapeutischen Benefit die Gabe von COX2- Inhibitoren in der Prävention oder Therapie des Prostatakarzinoms haben könnte.

In einer aktuellen Arbeit konnten Gupta et al. zumindest im Tiermodell nachweisen, dass durch Einnahme von selektiven COX2-Inhibitoren sowohl die Tumorentstehung verhindert als auch bei Tieren mit bestehenden Tumoren das tumorspezifische Überleben verlängert werden kann. In einer etwas älteren Arbeit konnten Liu et al. ebenfalls in einem Mausmodell nachweisen, dass durch Hemmung von COX2 das Tumorzellwachstum von PC3, einer hormonrefraktären Prostatakarzinomzelle, gehemmt werden kann und existierende Tumoren verkleinert werden können.

Angesichts der vorliegenden Arbeiten kann heute die Bedeutung von COX2 in der Entwicklung des Prostatakarzinoms als gesichert angesehen werden. Auch die Gabe von COX2-Inhibitoren in der Prävention oder supplementiven Therapie des Prostatakarzinoms scheint viel versprechend. Klinische Daten, die eine Gabe von COX2-Inhibitoren untersuchen, stehen bedauerlicherweise für das Prostatakarzinom weiterhin aus.

PD Dr. Martin G. Friedrich, Hamburg

Literatur beim Autor