Pharmakoökonomische Untersuchungen zur Wirtschaftlichkeit eines 5-FU/Salicylsäure-haltigen Präparates in der Therapie vulgärer Warzen

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Zusammenfassung

Hintergrund: 1) Salicylsäure (SA) und 5-Fluorouracil (5-FU) sind effektive Wirkstoffe in der Warzentherapie. 2) In Deutschland werden zunehmend Daten zum Nutzen und zur Wirtschaftlichkeit von Arzneimitteln auf dem Level I der evidenzbasierten Medizin benötigt.

Fragestellung: Wie hoch sind die Wirksamkeit und der klinische Nutzen eines Arzneimittels mit 0,5 % FU und 10 % SA (Verrumal® Lsg.) in der Therapie von a) vulgären und b) plantaren Warzen? Methodik: 1. Ökonomische Modellierung von a) Therapie vulgärer Warzen im Vergleich zu Salicylat-Pflaster und b) Therapie von Plantarwarzen im Vergleich zur Lasertherapie aus der Perspektive der Leistungserstatter. Eingesetzt wurde in beiden Modellierungen jeweils ein zweiarmiges Entscheidungsbaum-Modell (decision tree model) mit den Outcomes „Abheilung” sowie „Behandlungskosten” und „Kosten pro Abheilung”.

Ergebnisse: Bei der Behandlung einer vulgären Warze am Finger errechneten sich € 29,76 mittlere Kosten für 5-FU/Salicylsäure und € 61,71 für die Guttaplast-Behandlung. Die Kosten für die Abheilung eines Behandlungsfalles betrugen € 42,51 bei 5-FU/Salicylsäure-Behandlung und € 72,60 für die Guttaplast-Behandlung. Bei der Behandlung eines Plantarwarzenbeets betrugen die mittleren Kosten der gesamten Therapie € 36,19 für die 5-FU/Salicylsäure-Behandlung und € 127,48 für die Lasertherapie. Die Kosten für die Abheilung eines Behandlungsfalles betrugen dementsprechend € 51,70 für 5-FU/Salicylsäure und € 141,64 für die Lasertherapie. Somit fand sich für 5-FU/Salicylsäure Lsg ein Kostenvorteil pro Abheilung von durchschnittlich € 30,09 gegenüber Therapie der vulgären Warzen mit Salicylatpflaster und von € 89,93 gegenüber Therapie der Plantarwarzen mit Lasertherapie. Schlussfolgerung: Die Kombination aus 5-FU und SA stellt in der Therapie vulgärer und plantarer Warzen eine effektive, nützliche und wirtschaftliche Therapie dar.

Abstract

Background: 1) Salicylic acid (SA) and 5-Fluorouracil (5-FU) are effective substances in wart therapy. 2) In Germany, increasing data on the benefit and the economic efficiency of drugs at Level I of evidence-based medicine are needed. Questions: How great are the clinical benefits and economy of a medication containing 0.5 % FU and 10 % SA (Verrumal® Lsg.) in the therapy of vulgar and plantar warts? Methods: Three-step procedure - 1. Systematic literature analysis, 2. Metaanalyse of the randomised-controlled studies (RCTs), 3. Economic modelling compared to a) Salicylate patches, b) Laser therapy from the perspective of the reimburser. Results: 1. The efficacy of FU-therapy was tested in a total of 625 patients (n = 8 RCTs) with vulgar warts and 101 patients (n = 4 RCTs) with plantar warts. The therapy effect across all studies in Verrucae vulgares was 68.3 % response (complete healing) for FU vs. 18.3 % for the FU-free controls. In the plantar warts, the response was 63.0 % vs. 16.2 %. 2. A metaanalysis of n = 7 RCTs on vulgar warts (n = 325 patients) showed a mean risk difference of 0.42 (CI 0.34 - 0.50, p < 0.05), thus significant superiority of 5-FU + SA over SA. A comparable result was also found for plantar warts. 3. In the economic model, there was a cost advantage for 5-FU/Salicylsäure Sol. per healing of € 30.09 on the average in vulgar warts and € 89.93 for plantar warts. Conclusions: The combination of 5-FU and SA is an effective, beneficial and economic therapy in the treatment of vulgar and plantar warts.

Hintergrund

Die Therapie vulgärer Warzen mit einer Zubereitung aus 5-Fluouracil und Salicylsäure hat sich in klinischen Studien als effektiv erwiesen [1] [2] [3] [4] [5]. In einer Metaanalyse konnte die klinische Wirksamkeit dieser Kombinationstherapie auf dem Level 1a der evidenzbasierten Medizin belegt werden [6].

Angesichts der heutzutage großen Wichtigkeit pharmakoökonomischer Fragestellungen ist es von zusätzlichem Interesse, über die klinischen Daten hinaus auch Informationen zur Wirtschaftlichkeit entsprechender Dermatika zu erlangen. Für den Bereich der Warzenbehandlung wie auch in den meisten anderen Bereichen der dermatologischen Therapie fehlen bislang Originaldaten, mit denen die Wirtschaftlichkeit von Therapieverfahren differentiell geprüft wird.

Aus diesem Grunde wurde die vorliegende Studie mit der Zielsetzung durchgeführt, anhand einer pharmakoökonomischen Modellierung nach international üblichen Kriterien [7] [8] die Wirtschaftlichkeit von 5-FU/Salicylsäure im Vergleich zu typischen Standardtherapien bei vulgären Warzen und bei Plantarwarzen zu prüfen.

Als repräsentative Beispiele für Therapiealternativen zur Behandlung mit 5-FU/Salicylsäure wurden die Lasertherapie zur Behandlung von Plantarwarzen und die Therapie mit Guttaplast zur Behandlung vulgärer Warzen gewählt. Mit diesen beiden Therapiealternativen wurden häufige, in Leitlinien und Therapieempfehlungen stets erwähnte Behandlungsverfahren berücksichtigt, die sowohl den operativen Bereich wie auch den konservativen Behandlungsansatz repräsentieren.

Methoden

Die Modellanalyse erfolgte mittels der Entscheidungsbaum-Methode („decision tree analysis”) gemäß den üblichen methodischen Vorgaben pharmakoökonomischer Studien [7] [8] [9].

Als Effektivitätsparameter bzw. Endpunkt wurde die Abheilung der Warzen („Response”) gewählt und der Nicht-Abheilung („Non-response”) gegenübergestellt.

Die klinischen Daten für die Modellanalyse (Response rate, drop-outs, Therapiezeitraum, Nebenwirkungsprofil) wurden aus einer Metaanalyse von n = 6 randomisiert-kontrollierten Studien für vulgäre Warzen bzw. n = 4 Studien für Plantarwarzen gewonnen [6].

Pharmakoökonomischer Zielparameter waren die direkten Kosten, welche umgerechnet für die Abheilung der Warzen eines Patienten aufgewendet wurden. Die Perspektive war somit die der Kostenträger. Als relevante Komplikationen wurden Superinfektionen der Wunden angesehen und mit eigenen Entscheidungspfaden weitergeführt. Diese sind zwar aufgrund der antimikrobiellen Wirkung der Salicylsäure im Verlaufe der 5-FU/Salicylsäure-Behandlung selten, können jedoch schon bei Therapiebeginn vorliegen und stellen dann kostenrelevante Vorbedingungen dar.

Die ärztlichen Honorare wurden nach EBM errechnet, der Punktwert wurde mit 4 Cent taxiert. Für Arzneimittel und Verbandsmaterial wurden die von den Apotheken mit den gesetzlichen Krankenkassen abgerechneten Kosten zum Stichtag 01. 04. 2003 verwendet. Kostendifferenzen bei den Verbandsmaterialien zwischen verschiedenen Krankenkassen wurden gemittelt.

Ausgehend von den gewählten alternativen Therapieverfahren wurde zunächst für jedes Verfahren von einem Expertenpanel, bestehend aus zwei Dermatologen, einem Ökonomen und einem Statistiker, ein klinisches Szenarium beschrieben, nach dem diese Behandlung typischerweise verläuft. Grundlage hierfür waren sowohl die Angaben zur Anwendung und Dosierung in den Fachinformationen wie auch die Daten aus den bekannten Publikationen. Im Falle der Lasertherapie wurde ferner auf die anonymisierten Behandlungsdaten von 20 zufällig ausgewählten Patienten der Laserambulanz der Universitäts-Hautklinik Freiburg zurückgegriffen.

Zugrunde gelegt wurde die Behandlung

• eines 4 × 6 cm großen Plantarwarzenbeetes an der Ferse eines erwachsenen Patienten von 75 kg KG und 1,80 m Größe bzw.

• die Behandlung einer erbsgroßen vulgären Warze am Zeigefinger eines erwachsenen Patienten von 75 kg KG und 1,80 m Größe.

Folgende Annahmen wurden hinsichtlich der klinischen Szenarien getroffen:

Laserbehandlung von Plantarwarzen (4 × 6 cm): Der Behandlungszyklus umfasst im komplikationsfreien Verlauf 4 Sitzungen, bei zusätzlichen Komplikationen (Superinfektion) bis zu zwei weitere Sitzungen. Zusätzliche Kostenfaktoren bei Superinfektionen waren zwei weitere Wiedervorstellungen, ein Abstrich mit Bakteriologie sowie als zusätzliche Medikamente Paracetamol 500- und Panoral 500-Kapseln.

Plantarwarzen mit 5-FU/Salicylsäure: Die Behandlung von Plantarwarzen mit 5-FU/Salicylsäure (Verrumal Lsg.) wurde gemäß dem üblichen klinischen Vorgehen in der Poliklinik der Universitäts-Hautklinik Freiburg vorgenommen. Demgemäß wurden drei Vorstellungstermine in Anrechnung gebracht, bei Superinfektion als Komplikation ein weiterer Termin. Die Arzneimittelkosten wurden spezifisch für die 5-FU/Salicylsäure-Behandlung errechnet, die weiteren Kosten analog zu den bei der Lasertherapie genannten Kosten.

Vulgäre Warzen mit Guttaplast: Hier wurden standardmäßig vier Sitzungen vorgesehen, von denen zwei der Warzenabtragung und zwei der Befundbesprechung dienen. Bei Superinfektion kam ein erneuter Besuch hinzu. Die zusätzlichen Kosten für die Superinfektionen errechnen sich wie oben ausgeführt.

Aus diesen Vorgaben wurde ein detaillierter musterhafter Behandlungsablauf erstellt und den einzelnen Therapieschritten jeweils die assoziierten direkten Kosten zugeordnet. Aufgrund der Literaturdaten aus der Metaanalyse bzw. eigens in der Universitäts-Hautklinik Freiburg erhobener Statistiken wurden den verschiedenen Verlaufsformen der Behandlungen (Superinfektion vs. keine Superinfektion; Response vs. Non-response) Eintretenswahrscheinlichkeiten zugeordnet und diese mit den Kosten der jeweiligen Verläufe multipliziert. Errechnet wurden dadurch die mittleren Kosten pro Fall. Nach Division durch die Ansprechrate (response rate) ergaben sich hieraus die Kosten pro abgeheiltem Fall.

Nach Abschluss der primären Analysen wurden univariate, eindimensionale Sensitivitäts-Analysen durchgeführt, um die Stabilität der erzielten Ergebnisse zu prüfen. Folgende Faktoren wurden variiert:

• Anzahl von Einbestellungen (Reduktion um zwei Sitzungen),

• Erhöhung der Komplikationsrate für 5-FU/Salicylsäure um 50 %,

• Reduktion der Ansprechrate für 5-FU/Salicylsäure um 10 %,

• Halbierung und Verdopplung des Arzneimittelverbrauchs,

• Erhöhung oder Senkung des Punktwertes der KV um 30 %,

• Änderung der Berechnungsziffern für die ärztlichen Leistungen im gesetzlichen Rahmen.

Ergebnisse

Bei der Behandlung eines 4 × 6 cm großen Plantarwarzenbeets betrugen die mittleren Kosten der gesamten Therapie € 36,19 für die 5-FU/Salicylsäure-Behandlung (Verrumal Lsg.) und € 127,48 für die Lasertherapie. Die Kosten für die Abheilung eines Behandlungsfalles betrugen dementsprechend € 51,70 für 5-FU/Salicylsäure und € 141,64 für die Lasertherapie (Abb. [1]).

Abb. 1 Entscheidungsbaum für die Therapiealternativen 5-FU/Salicylsäure und Lasertherapie in der Behandlung von Plantarwarzen. Ausgegangen wird von der Behandlung eines 4 × 6 cm großen Plantarwarzenbeetes an der Ferse eines erwachsenen Patienten von 75 kg KG und 1,80 m Größe.

Bei der Behandlung einer vulgären Warze am Finger errechneten sich € 29,76 mittlere Kosten für 5-FU/Salicylsäure (Verrumal Lsg.) und € 61,71 für die Guttaplast-Behandlung (Abb. [2]). Die Kosten für die Abheilung eines Behandlungsfalles betrugen € 42,51 bei 5-FU/Salicylsäure-Behandlung und € 72,60 für die Guttaplast-Behandlung.

Abb. 2 Entscheidungsbaum für die Therapiealternativen 5-FU/Salicylsäure und Guttaplast in der Behandlung von vulgären Warzen. Ausgegangen wird von der Behandlung einer erbsgroßen Warze am Zeigefinger eines erwachsenen Patienten von 75 kg KG und 1,80 m Größe.

Nach Abschluss der primären Analysen wurde eine Sensitivitäts-Analyse durchgeführt, um die Stabilität der erzielten Ergebnisse zu prüfen. Hier zeigte sich, dass die Variation der folgenden Parameter keinen Einfluss auf das Ergebnis einer Überlegenheit oder Äquivalenz von 5-FU/Salicylsäure gegenüber Vergleichstherapien aufweist:

• Variation der Anzahl von Einbestellungen (Reduktion um zwei Sitzungen),

• Erhöhung der Komplikationsrate für 5-FU/Salicylsäure um 50 %,

• Reduktion der Ansprechrate für 5-FU/Salicylsäure um 10 %,

• Halbierung und Verdopplung des Arzneimittelverbrauchs,

• Erhöhung oder Senkung des Punktwertes der KV um 30 %,

• Änderung der Berechnungsziffern für die ärztlichen Leistungen im gesetzlichen Rahmen.

In beiden Behandlungsszenarien ist somit die 5-FU/Salicylsäure-Behandlung wirtschaftlicher als die analysierten Vergleichstherapien.

Diskussion

Für die Therapie vulgärer Warzen wurden bislang in der internationalen Literatur keine Wirtschaftlichkeitsdaten publiziert.

Ziel der vorliegenden Studie war die Prüfung der Wirtschaftlichkeit der Therapie von vulgären und plantaren Warzen mit einem Kombinationspräparat aus 5-FU und Salicylsäure (Verrumal Lsg.). Als international übliche Methode wurde eine Entscheidungsbaum-Analyse gewählt, mit der die Kosten-Nutzen-Relation von 5-FU/Salicylsäure im Vergleich zu typischen Vergleichstherapien und Behandlungsszenarien gegenübergestellt werden konnte.

Sowohl im Vergleich zur Lasertherapie bei Plantarwarzen wie auch im Bereich der Therapie vulgärer Warzen fand sich aus pharmakoökonomischer Sicht eine Überlegenheit der 5-FU/Salicylsäure-Lösung gegenüber den Vergleichstherapien. Die Sensitivitätsanalyse unterstützt die Hypothese, dass diese Lösung gegenüber anderen Therapieformen wie Laserbehandlung oder Salicylatpflaster-Behandlung einen Benefit sowohl hinsichtlich einer Verbesserung des klinischen Scores wie auch der Lebensqualität und nicht zuletzt der Kostenfaktoren darstellt.

Die vorliegenden Daten stellen eine praxisnahe Modellierung dar, deren Aussagekraft jedoch zukünftig durch eine prospektive Studie gestützt werden sollte.

Literatur

• 1 Breitbart E W. Controlled clinical studies of a new wart medication based on fluorouracil.  Z Hautkr. 1979;  54 (19) 853-855
• 2 Katsarou-Katsari A, Papageorgiou M, Stratigos I. Klinische Studie mit 5-Fluorouracil und Salicylsäure bei der Behandlung von Warzen.  Notabene medici. 1986;  4 229-230
• 3 Meyer-Rohn J, Schmersahl P. External administration of fluorouracil in the management of warts.  Z Hautkr. 1978;  53 (19) 697-700
• 4 Schmidt H, Jacobsen F K. Double-blind randomized clinical study on treatment of warts with a fluorouracil-containing topical preparation.  Z Hautkr. 1981;  56 (1) 41-43
• 5 Wolff K. Ergebnis einer klinischen Untersuchung von Verrumal® gegen Placebo, doppelblind und randomisiert im Halbseitenversuch.  Hermal Internal report - Gutachten. 1980;  1-3
• 6 Zschocke I, Schlöbe A, Cummerow R, Hartmann A, Augustin M. Wirksamkeit und Nutzen eines 5-FU/Salicylsäure-haltigen Präparates in der Therapie vulgärer und plantarer Warzen - systematische Literaturübersicht und Metaanalyse.  JDDG. 2004;  2 187-193
• 7 Rychlik R (Hrsg). Gesundheitsökonomie. Enke Verlag Stuttgart; 1999
• 8 Hannoveraner Konsensus-Gruppe . Deutsche Empfehlungen zur gesundheitsökonomischen Evaluation - Revidierte Fassung des Hannoveraner Konsens.  Gesundheitsökonomie und Qualitätsmanagement. 1994;  4 A62-A65
• 9 Rychlik R. Venen.