Obwohl inhalative Kortikosteroide einen festen Stellenwert in der antientzündlichen Therapie bei Asthma bronchiale haben, sind viele Asthmapatienten trotzdem noch symptomatisch. Das könnte auch daran liegen, dass Steroide nur in der Lage sind, steroidsensitive Mediatoren zu hemmen, nicht aber die Leukotriene, die als weitere Verursacher der asthmatischen Entzündung gelten. Es erscheint daher naheliegend, für eine komplette Entzündungskontrolle beide Komponenten zu hemmen. Dies kann man durch eine Kombination von Leukotrienantagonisten mit inhalativen Steroiden erreichen. Therapieziele sind dabei: Entzündungshemmung, Reaktivitätsminderung, Bronchospasmolyse, Bronchoprotektion und Asthmakontrolle.
Effekte von Steroiden und Leukotrienantagonisten ergänzen sich
Effekte von Steroiden und Leukotrienantagonisten ergänzen sich
Studien haben gezeigt, dass sich die antientzündlichen Effekte von Kortikosteroiden und Leukotrienantagonisten gut ergänzen. In der CASIOPEA-(Capacidad de Singulair Oral en la Prevencion de Exacerbaciones Asmaticas)-Studie ([1]) erhielten 639 erwachsene Patienten mit persistierendem Asthma täglich 400-1600 µg Budesonid und zusätzlich 10 mg Montelukast[1] oder Plazebo. Nach 16 Wochen nahmen die Tage mit Asthmaexazerbationen unter Montelukast um 35% ab (p=0,03). Die Patienten hatten um 56% mehr asthmafreie Tage (p=0,001) als die Patienten, die nur mit Budesonid behandelt wurden. Darüber hinaus war der β2-Mimetikaverbrauch in der Montelukastgruppe signifikant niedriger und der morgendliche Peak-Flow-Wert signifikant höher als in der Vergleichsgruppe.
Auch die COMPACT (Clinical Observation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy)-Studie ([2]) zeigt die Bedeutung der Leukotrienantagonisten. Darin wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Kombination von Montelukast und Budesonid gegenüber einer Verdoppelung der Dosis des inhalativen Steroids Budesonid untersucht. An der Studie nahmen 889 erwachsene Asthmatiker teil. Während der 4-wöchigen Einschluss-Phase erhielten die Patienten zweimal täglich 400 µg Budesonid. In der anschließenden 12-wöchigen Therapie bekamen sie entweder die doppelte Budesonid-Dosis (zweimal täglich 800 µg) oder zusätzlich zur bisherigen Therapie mit zweimal 400 µg Budesonid täglich eine Tablette Montelukast (10 mg). Unter Montelukast verbesserte sich der morgendliche Peak-Flow um 33,5 l/min, in der Steroidgruppe wurde eine Verbesserung von 30,1 l/min erzielt. Damit verbesserte sich die Lungenfunktion in der Montelukastgruppe ebenso gut wie unter der Monotherapie. Allerdings wurde die Peak-Flow-Verbesserung mit Montelukast schneller erzielt, sodass in den ersten drei Behandlungstagen ein signifikanter Vorteil für Montelukast bestand. Die Kombinationstherapie verringerte die Anzahl an Nächten mit asthmabedingtem Erwachen um 81%, unter der doppelten Steroiddosis nahm diese Zahl um 72% ab. Auch unerwünschte Nebenwirkungen waren unter der Kombination signifikant niedriger als unter der Monotherapie.
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Wirkung der Leukotriene
Leukotriene sind ein Stoffwechselprodukt der Arachnidonsäure. Die Cysteinyl-Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 werden unter anderem von Mastzellen und Eosinophilen freigesetzt. Sie sind verantwortlich für eine Reihe von pathophysiologischen Veränderungen in der Lunge wie Obstruktion, Schleimsekretion und Infiltration von Entzündungszellen. Sie erhöhen die Gefäßpermeabilität und führen zu Ödembildungen. Leukotrien-Rezeptorantagonisten hemmen die Cysteinyl-Leukotriene und verhindern, dass diese an ihre Rezeptoren binden.
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Je einfacher die Therapie, desto besser die Compliance
Je einfacher die Therapie, desto besser die Compliance
Die Effektivität einer Kombinationsstrategie konnte auch in der aktuellen IMPACT (Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy)-Studie bestätigt werden ([3]). Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Leukotrien-Antagonisten Montelukast kombiniert mit dem inhalativen Steroid Fluticason gegenüber einer Kombination von Fluticason mit dem lang wirksamen β2-Sympathomimetikum Salmeterol zu vergleichen. Nach einer vierwöchigen Einschluss-Phase, in der alle Patienten zweimal täglich 100 µg Fluticason erhielten, fand über weitere 48 Wochen die randomisierte doppelblinde Therapiephase statt. 747 Patienten bekamen zusätzlich zu Fluticason einmal täglich eine Tablette Montelukast 10 mg und ein Plazebo-Dosieraerosol. 743 Patienten bekamen Fluticason, zweimal täglich 50 µg Salmeterol und einmal täglich eine Plazebo-Tablette. In der Beobachtungszeit von 52 Wochen blieben in beiden Gruppen etwa 80% der Patienten frei von Asthmaexazerbationen. Klare Unterschiede zeigten sich bezüglich der eosinopilen Granulozyten in Blut und Sputum. Diese Entzündungsmarker sprachen auf die Kombination mit Montelukast signifikant besser an. Auch hinsichtlich der Verträglichkeit profitierten Montelukast-Patienten: Nebenwirkungen traten bei 6,3% der Patienten auf, gegenüber 10% aus der Salmeterolgruppe (p=0,01).
Die Anforderungen, die Prof. Wolfgang Petro, Bad Reichenhall, an eine sinnvolle Arzneimitteltherapie stellte, lautet "KISS" - Keep it Strictly Simple. Denn "je einfacher die Therapie, umso besser wird sie von den Patienten durchgehalten" unterstrich er.
Korrelation der oberen und unteren Atemwege
Korrelation der oberen und unteren Atemwege
Die allergische Rhinitis ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die pathophysiologisch der asthmatischen Entzündung sehr ähnlich ist. So sind die Leukotriene auch in der Nase bedeutende Entzündungsmediatoren. Dort vermitteln sie eine lang anhaltende nasale Obstruktion, verstärkte Sekretion und eosinophile Infiltration der Nasenschleimhaut. "Mit der Dauer der Beschwerden steigt das Risiko, Asthma zu entwickeln", warnte Prof. Dr. Claus Bachert, Gent. So leiden etwa 30-40% der Patienten mit allergischer Rhinitis auch unter Asthmabeschwerden. Umgekehrt sind bis zu 80% der Asthmatiker von Rhinitissymptomen betroffen. Besonders anfällig für einen solchen Etagenwechsel scheinen Kinder zu sein. Etwa 30-35% der fünf- bis siebenjährigen Kinder mit saisonaler allergischer Rhinitis entwickeln innerhalb von zwei Jahren Asthmasymptome.
Diese Gemeinsamkeiten der oberen und unteren Atemwege führte zum Konzept "One Airway - One Disease". Die in Zusammenarbeit mit der WHO erarbeiteten internationalen Leitlinien ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) empfehlen, bei Asthmatikern nach dem Vorhandensein einer Rhinitis zu fahnden und umgekehrt. Darüber hinaus empfiehlt ARIA, bei der Behandlung die oberen und unteren Atemwege gleichermaßen zu berücksichtigen.
Asthma und allergische Rhinitis treten oft gemeinsam auf
Asthma und allergische Rhinitis treten oft gemeinsam auf
Wie Montelukast bei Patienten wirkt, die sowohl unter Asthma als auch unter allergischer Rhinitis leiden, untersuchte eine Subgruppenanalyse der COMPACT-Studie ([2]). Dazu wurden aus der Studiengruppe Patienten mit Asthma und allergischer Rhinitis identifiziert (Asth/+AR) sowie Patienten, die nur an Asthma leiden (Asth/-AR). Als primärer Endpunkt galt der morgendliche Peak-Flow. In der Subgruppe der Patienten mit allergischer Rhinitis verbesserte sich der morgendliche Peak-Flow durch die Zugabe von Montelukast signifikant um 14,2 l/min (Abb. [1]). So konnte die Lungenfunktion bei Patienten mit Asthma und Rhinitis mit Montelukast besonders deutlich verbessert werden, verglichen mit der doppelten Dosis Budesonid.
Bei komorbiden Patienten verbesserte sich die Lungenfunktion unter der Therapie mit 800 µg Budesonid und 10 mg Montelukast signifikant starker als unter der doppelten Budesonid-Dosis (1600 µg).
Eine weitere Studie untersuchte die klinische Wirksamkeit und die antientzündlichen Effekte von Montelukast 10 mg bei saisonaler allergischer Rhinitis ([4]). Eingeschlossen in die randomisierte Studie waren 831 Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis und Asthma. Nach einer 3-5-tägigen Einschluss-Phase mit Plazebo bekamen die Patienten entweder Montelukast 10 mg oder Plazebo. Nach zweiwöchiger Behandlungsdauer verbesserten sich in der Montelukast-Gruppe alle nasalen Symptome der allergischen Rhinitis signifikant, der β2-Mimetikaverbrauch und die Asthmasymptomatik gingen zurück. Auch die Anzahl der Nächte mit asthmabedingtem Erwachen verringerte sich, womit sich auch die Lebensqualität verbesserte. Eine anschließende Patientenbefragung ergab, dass alle Patienten in klinisch relevantem Ausmaß von der Behandlung profitierten. Für Prof. Dr. Claus Bachert, Gent/Belgien, steht daher fest: "Behandeln Sie immer oben und unten!"
Weitere Einsatzmöglichkeiten in Sicht
Weitere Einsatzmöglichkeiten in Sicht
Den antientzündlichen Effekt der Leukotrien-Antagonisten hob auch Prof. Dr. Torsten Zuberbier, Berlin, hervor. Leukotriene seien nicht nur bei Atemwegsallergien bedeutend, sondern auch in der Pathogenese von Urtikaria und atopischem Ekzem. "Wir sollten nicht nur an das denken, was man zuerst sieht", appellierte er. Daher sind in den letzten Jahren verschiedene doppelblinde plazebokontrollierte Studien in neuen, noch nicht zugelassenen Indikationen zur Wirksamkeit von Leukotrienantagonisten bei verschiedenen Urtikariaformen und beim atopischen Ekzem probatorisch durchgeführt worden. Eine Studie von Pacor ML et al. ([5]) verglich beispielsweise die Wirkung von Montelukast 10 mg/d gegen Ceterizin 10 mg/d und Plazebo. 51 Patienten mit chronischer Urtikaria und ASS-Intoleranz waren eingeschlossen. Nach vier Wochen zeigte sich, dass Montelukast eine bessere Wirksamkeit als Ceterizin, bei gleichzeitig geringerer Nebenwirkungsrate aufweist. Weitere Fallberichte oder offene Studien deuten auf eine Wirksamkeit auch bei Kälte- und Druckurtikaria hin. Die bisherigen Daten zeigen, dass Leukotrienantagonisten auch bei der Behandlung der Urtikaria und beim atopischen Ekzem eine interessante Alternative darstellen könnten.
