Multiresistente Keime - Welche Antibiotikatherapie ist sinnvoll?

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Bei Infektionen mit multiresistenten Erregern wie ESBL-Bildnern ("extended spectrum beta lactamase"), Pseudomonaden und methicillinresistenten Staphylococcus aureus (MRSA) besteht ein erhöhtes Risiko, dass diese von der empirischen Initialtherapie nicht abgedeckt werden und sich damit die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit Beatmungspneumonie deutlich verschlechtert. Das Risiko, während des Aufenthalts auf der Intensivstation eine Infektion zu erleiden und daran zu sterben, unterliegt einem deutlichen Nord-Süd-Gefälle.

Entscheidende Ursachen, warum Multiresistenzen in den südeuropäischen Ländern so viel öfter auftreten ([7]), sind laut Prof. T. Welte, Hannover, zum einen schlechtere Hygienebedingungen und zum anderen falsche Strategien der Antibiotikatherapie: Je schlechter oder weniger adäquat die initiale Antibiotikatherapie ausfällt, desto höher sind Sterblichkeit, Krankenhausliegedauer und Kosten, wie inzwischen viele Studien belegen. Der Effekt der Initialtherapie ist umso größer je kränker die Patienten sind. Bei Patienten mit septischem Schock beispielsweise macht der Outcome-Vorteil durch eine adäquate Therapie bereits 40-50% aus.

Was sind inadäquate Strategien?

Inadäquat wird die initiale Antibiotikatherapie zum einen, wenn man zu spät damit beginnt. So steigt die Gesamtletalität auf mehr als das Doppelte und die durch eine beatmungsassoziierte Pneumonie ("ventriculation associated pneumonia"; VAP) bedingte Letalität sogar auf das Vierfache, wenn nach Auftreten der Infektion nicht binnen 24 Stunden mit der Initialtherapie begonnen wird ([4]). Inadäquat ist die Initialtherapie aber auch, wenn sie die auslösenden Erreger nicht trifft. Beispielsweise hing bei Patienten mit Pseudomonas-Bakteriämie die Überlebensrate davon ab, ob die Initialtherapie gegen den Erreger aktiv war oder nicht ([2]). Ob hierfür eine Mono- oder eine Kombinationstherapie eingesetzt worden war, war nahezu bedeutungslos.

Die wichtigsten mikrobiologischen Ursachen für inadäquate Initialtherapien sind derzeit Infektionen mit gramnegativen Bakterien, die gegen Cephalosporine - also ESBL-Bildner - oder andere Antibiotika (vor allem Pseudomonas) resistent sind, und mit methicillinresistenten Staphylococcus aureus.

Multiresistenz erhöht Sterblichkeit und Therapiekosten

Verantwortlich für eine inadäquate Therapie und damit für die erhöhte Letalität sind letztlich also Multiresistenzen - und deren Inzidenz steigt immer weiter. Langzeitdaten aus dem US-amerikanischen National Nosocomial Infections Surveillance System (NNIS) zeigen zum Beispiel, dass mit dem gestiegenen Verbrauch von Carbapenemen, Fluorchinolonen und Cephalosporinen der dritten Generation die Probleme mit resistenten Pseudomonaden, methicillinresistenten Staphylokokken und ESBL-Bildnern (Klebsiellen) seit Beginn der 1990er Jahre stetig zugenommen haben. Hier zu Lande übersteigt die Resistenz gegen Fluorchinolone bei Escherichia coli 20% und bei Pseudomonas 30%. Die ESBL-Häufigkeit ist lokal unterschiedlich hoch, erreicht aber auch in Deutschland mancherorts schon 10%.

Dass Multiresistenzen tatsächlich mit einer erhöhten Letalität verbunden sind, dokumentiert unter anderem eine Fallkontrollstudie bei Patienten mit Infektionen durch Enterobacter spp. ([5]). Hier war der Nachweis eines ESBL-Bildners mit einer Verdopplung der Letalität, der Verweildauer im Krankenhaus und der Kosten verbunden. Für Pseudomonas lässt sich die Korrelation von Resistenz und erhöhter Letalität jedoch nicht immer zeigen, was möglicherweise daran liegen könnte, dass man in diesen Fällen nur schwer zwischen Infektion und Kolonisation unterscheiden kann, meinte Welte. Die meisten Nachweise von Pseudomonas, gerade im Langzeitverlauf auf der Intensivstation, sind eher Kolonisation als Infektion.

Was tun bei multiresistenten Keimen?

Schwer kranke, intensivpflichtige Patienten mit spät und nach Vorbehandlung aufgetretenen Beatmungspneumonien benötigen eine maximal breite und hoch dosierte Antibiose, um eine inadäquate Therapie zu vermeiden. Zur Auswahl stehen Piperacillin mit oder ohne Inhibitor, bei Pseudomonas wirksame Cephalosporine wie Ceftazidim oder Cefepim, Carbapeneme bzw. Fluorchinolone wie Cipro- oder Levofloxacin. Entgegen früherer Vorstellungen scheinen Kombinationstherapien, jedenfalls mit Aminoglykosiden, einer Monotherapie auch bei kritisch kranken Patienten nicht überlegen zu sein, so die Ergebnisse zweier aktueller Metaanalysen.

Die Sorge vor einer inadäquaten Initialtherapie hat manche zu extremen Therapieprotokollen geführt. So hat die Gruppe um Kollef ([3]) Imipenem, ein Fluorchinolon und Vancomycin kombiniert, um ESBL, Pseudomonaden und MRSA zu eradizieren. Damit steigerten sie zwar das mikrobiologische Ansprechen der Therapie von 50 auf fast 100%, offenbar hatte dies aber keine Auswirkung auf das Outcome der Patienten. Hauptgründe dafür sind nach Vermutung von Welte, dass Vancomycin nicht in die Lunge penetriert und daher MRSA-Pneumonien nicht erfolgreich behandeln kann, und dass die Kombination von Meropenem mit Fluorchinolonen in Studien nie überzeugt habe.

Was ist also konkret zu tun? Relativ einfach ist es noch bei Breitspektrum-Betalaktamasebildnern, die vor allem durch Cephalosporine der zweiten (z.B. Cefuroxim) und dritten Generation (z.B. Ceftazidim) selektiert werden, aber meist noch gegen Carbapeneme sensibel sind. Viel größere Probleme bereiten Pseudomonaden. Diese sind, insbesondere bei Mukoviszidosekranken, oft polyresistent. Derzeit experimentiert man mit veränderten Applikationsintervallen. Wenn beispielsweise 1 g Meropenem über drei bis vier Stunden infundiert wird, erhält man deutlich länger anhaltende Plasmakonzentrationen oberhalb der Resistenzschwelle als bei Bolusgabe. Das verspricht zumindest bei mäßig resistenten Isolaten Erfolg.

Die Gruppe von Welte hat mit einer siebenstündigen Infusion von 2g Ceftazidim zweimal täglich Plasmaspiegel erreicht, die deutlich länger über der relevanten minimalen Hemmkonzentration lagen als bei der üblichen dreimal täglichen Infusion über jeweils 30 Minuten ([6]). Ob sich damit das klinische Outcome der Patienten verbessern lässt, ist noch offen. Derzeit läuft eine weltweite Studie mit Meropenem.

Eine weitere Option, zu der es zwar keine Studien aber viele anekdotische Berichte gibt, ist die Addition älterer Antibiotika wie zum Beispiel Colistin i.v., gegen das die meisten Pseudomonas-Stämme noch sensibel sind.

Auch MRSA erhöhen die Sterblichkeit

Der bei gramnegativen Erregern beobachtete Zusammenhang zwischen Multiresistenz und Letalität gilt auch für methicillinresistente Staphylokokken. MRSA-Patienten haben eine zwei- bis dreimal so hohe Wahrscheinlichkeit zu versterben wie Patienten mit einem sensiblen Staphylococcus aureus. Bislang ist aber unklar, ob dies an der Pathogenität der Keime liegt. Welte hält es für wahrscheinlicher, dass methicillinresistente Stämme nur bei entsprechend vorgeschädigten Patienten überhaupt dauerhaft siedeln können.

Für die Behandlung einer MRSA-Infektion stehen Vancomycin und Teicoplanin, Quinupristin/ Dalfopristin und seit kurzem das Oxazolidinon Linezolid (Zyvoxid®) zur Wahl. Oxazolidinone hemmen die frühe Proteinsynthese und stoppen dadurch die Vermehrung der Staphylokokken. Ihr Wirkmechanismus ist von allen bisher bekannten unabhängig. Linezolid zeichnet sich durch eine hervorragende Gewebepenetration aus - insbesondere in Lunge und Knochen: Im Lungenepithelfilm erreicht die Substanz die 4,5fache Konzentration wie im Plasma. Zudem gelangt sie durch die Blut/Hirn-Schranke und damit in Kompartimente wie das zentrale Nervensystem, wo bislang keine erfolgreiche Therapie möglich war.

Endlich eine bessere Waffe gegen MRSA

Daran, dass diese Eigenschaft tatsächlich therapierelevant ist, lassen die klinischen Ergebnisse keinen Zweifel. So war die Linezolid/Aztreonam-Kombination der Vancomycin/ Aztreonam-Kombination mit Heilungsraten von 62 bzw. 21 (Abb. [1]) bei Patienten mit MRSA-bedingter Beatmungspneumonie überlegen ([8]). Einer Regressionsanalyse zufolge erhöhte die Behandlung mit Linezolid die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit MRSA-VAP um mehr als das Vierfache. Dieser Vorteil beruht nicht nur auf der stärkeren Penetration, sondern offenbar auch auf einer besseren Eradikation von methicillinresistenten Staphylococcus aureus durch Linezolid im Vergleich zu Glykopeptiden. Dies legt eine Vergleichsstudie bei Patienten mit gemischten Infektionen nahe, in der die Eradikationsrate unter Linezolid etwa dreimal so hoch war wie bei Teicoplanin ([1]).

Dr. Klaus A. Schmidt, Aachen

Literatur

• 9 Cepeda JA. Whitehouse T. Cooper B. Linezolid versus teicoplanin in the treatment of gram-positive infections in the critically ill: a randomized, double-blind, multicentre study.   J Antimicrob Chemother. 2004;  53 345-355
• 10 Chamot E. Boffi El. Amari E. Rohner P. Van Delden C. Effectiveness of combination antimicrobial therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia.  Antimicrob Agents Chemother. 2003;  47 (9) 2756-2764
• 11 Ibrahim EH. Ward S. Sherman G. Schaiff R. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilator-associated pneumonia.  Crit Care Med. 2001;  29 1109-1115
• 12 Iregui M. Ward S. Sherman G. et al. . Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia.  Chest. 2002;  122 262-268
• 13 Kaye KS. Cosgrove S. Harris A. et al. . Risk factors for emergence of resistance to broad-spectrum cephalosporins among Enterobacter spp.  Antimicrob Agents Chemother . 2001;  45 2628-2630
• 14 Lubasch A. Luck S. Lode H. et al. . Optimizing ceftazidime pharmacodynamics in patients with acute exacerbation of severe chronic bronchitis.   Antimicrob Chemother. 2003;  51 (3) 659-664
• 15 Vincent JL. Microbial resistance: lessons form the EPIC study. European prevalence of infection.  Intensive Care Med. 2000;  26 (suppl 1) S3-S8
• 16 Wunderink RG. Rello J. Cammarata SK. et al. . Linezolid vs vancomycin: analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia.  Chest.. 2003;  124 1789-1797

14 european prevalence of infection