In den letzten Jahrzehnten konnte die Therapie chronischer Schmerzen deutlich verbessert werden. Eine besondere Bedeutung hatte hierbei die Einführung retardierter Opioide (1983, MST Mundipharma®), welche Einnahmeintervalle von acht bis zwölf Stunden ermöglichten. Einen weiteren Fortschritt brachte die Zulassung transdermaler therapeutischer Systeme rund zehn Jahre später (1995, Durogesic®), welche sich durch die kontinuierliche Wirkstofffreisetzung über 72 Stunden auszeichnen ([7]). Die Pflastersysteme ermöglichen eine nichtenterale Therapie, wobei sie den so genannten First-pass-Effekt umgehen, und dreitägige Applikationsintervalle ([3]).
Aufgrund der hiermit einhergehenden guten Compliance, der hohen Effektivität und einer vergleichsweise guten Verträglichkeit - dazu zählt zum Beispiel eine geringere Rate an Obstipation - haben opioidhaltige Pflastersysteme inzwischen einen großen Stellenwert in der Therapie chronischer Schmerzen. Zwar stehen bereits heute verschiedene Pflasteralternativen zur Verfügung, in naher Zukunft werden jedoch noch weitere opioidhaltige Pflaster auf dem deutschen Markt erwartet. Damit stellt sich die Frage, inwieweit diese untereinander ausgetauscht werden können bzw. was beim Umstellen der Systeme zu beachten ist.
Zurzeit muss vor allem der Unterschied zwischen Fentanyl- und Buprenorphinpflastern berücksichtigt werden. Dieser besteht nicht nur im verwendeten Opioid, sondern auch in der Pflastertechnologie und den zur Verfügung stehenden Dosierungen. Daher variieren die beiden Pflaster nicht nur bezüglich ihrer Wirksamkeit und ihres Nebenwirkungsprofils, auch Unterschiede in den Klebeeigenschaften, der Hautverträglichkeit, der Handhabung und der Wirkdauer sind festzustellen. Fentanyl- und Buprenorphinpflaster dürfen somit keinesfalls ausgetauscht werden, sondern erfordern eine komplette Neueinstellung der Patienten.
Umstellung vom Reservoir- zum Matrixpflaster
Umstellung vom Reservoir- zum Matrixpflaster
Das im Jahr 1995 eingeführte Fentanylpflaster war ein Reservoirsystem, in dem der Wirkstoff zusammen mit dem Lösungsvermittler Ethanol in einem gelhaltigen Reservoir gelöst ist ([3]). Zwischen diesem Reservoir und der Klebeschicht befindet sich eine Kontrollmembran, welche die Freisetzungsrate bestimmt.
Im Jahr 2004 hat der Hersteller (Janssen-Cilag GmbH, Neuss) diese Systeme in Deutschland durch ein neues Matrixpflaster ersetzt. Dieses besitzt kein Reservoir, keine Kontrollmembran und keinen Lösungsvermittler. Der Wirkstoff ist vielmehr direkt in der Polymermatrix der Klebeschicht eingebettet, welche eine kontinuierliche Abgabe sicherstellt. Theoretisch könnten diese Systeme sogar durchgeschnitten werden. Dies ist jedoch nicht untersucht und deshalb auch nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht hierfür seit Einführung eines Pflasters mit einer Freisetzungsrate von 12,5 µg/h auch kein Bedarf. Diese sehr niedrige Dosierung eines hochpotenten Opioids erlaubt eine sehr vorsichtige Initialisierung und individuelle Titration der Therapie. Daher lassen sich die potenziellen opioidtypischen Nebenwirkungen minimieren - vor allem zu Beginn der Therapie.
Das bisher in Deutschland zugelassene alte Reservoir- und das neue Matrixsystem (Durogesic® und Durogesic® SMAT) haben die gleiche Bioverfügbarkeit. Die Vorteile des Matrixsystems sind bessere Klebeeigenschaften, seltener auftretende Hautreaktionen, seine geringere Größe und eine bessere Anschmiegsamkeit an die Haut. In Deutschland ist heute nur noch das Matrixsystem auf dem Markt, sodass keine Gefahr besteht, dass die Patienten zwischen verschiedenen Systemen wechseln.
Eine erste klinische Studie ([2]) hat ergeben, dass die meisten Patienten - nämlich über 90% - Matrixsysteme den Reservoirpflastern vorziehen. Im Rahmen dieser Studie schätzten die Patienten Klebeeigenschaften, Hautverträglichkeit und Tragekomfort des Matrixpflasters als signifikant besser ein. Einige wenige Patienten gaben an, die Handhabung des neuen Systems erst erlernen zu müssen, andere waren durch die unterschiedliche Größe der Pflaster bei gleicher Dosisstärke irritiert. Demnach bestehen durchaus klinisch relevante und für den Patienten sehr wichtige Unterschiede zwischen zwei Systemen desselben Herstellers und mit demselben Opioid.
Im Falle der Einführung weiterer fentanylhaltiger Pflastersysteme werden in Zukunft mehrere Fentanylpflaster mit unterschiedlichen Pflastertechnologien gleichzeitig auf dem Markt verfügbar sein. Es ist somit theoretisch möglich, einen Patienten zuerst mit dem einen System, dann mit einem anderen und später möglicherweise mit einem dritten zu behandeln. Daher ist es nicht nur von theoretischem Interesse, zu diskutieren, welche potenziellen Probleme bei einem Austausch der Pflastersysteme für einen individuellen Patienten auftreten könnten. Insbesondere ist mit Unterschieden in den Klebeeigenschaften, der Hautverträglichkeit, allergischer Spätreaktionen, der Handhabung und der Plasmakonzentrationen im Zeitverlauf sowie mit Verwechslungen zu rechnen.
Bioäquivalenz unterschiedlicher Systeme beachten
Bioäquivalenz unterschiedlicher Systeme beachten
Voraussetzung für die Zulassung von Generika ist der Nachweis der Bioäquivalenz zum Referenzprodukt. Gemäß europäischer Empfehlungen ist Bioäquivalenz dann gegeben, wenn die 90%-Konfidenzintervalle des Verhältnisses der Mittelwerte (Generikum/Referenz) für die so genannte "area under the curve" (AUC) und die Maximalkonzentration (cmax) innerhalb der Grenzen von 0,8 und 1,25 liegen ([6]). Unterschiede innerhalb eines 80-125%-Intervalls sind somit trotz Bioäquivalenz möglich.
Referenzprodukt für die ersten auf den Markt kommenden Generika ist voraussichtlich das Reservoirsystem Durogesic®, das jedoch in Deutschland bereits jetzt nicht mehr zur Verfügung steht. Zudem ist nicht auszuschließen, dass zwei Nachfolgeprodukte zwar jeweils zum Referenzprodukt, aber nicht untereinander bioäquivalent sind. Somit könnten zum Beispiel theoretisch die Pflaster zweier Hersteller (A und B) zwar bioäquivalent zum Referenzprodukt sein, trotzdem könnte Pflaster A beispielsweise eine um 20% höhere und Pflaster B eine um 20% niedrigere Abgaberate als das Referenzprodukt aufweisen. Der Austausch dieser beiden Pflaster kann somit zu unbeabsichtigten Dosisveränderungen führen, vor allem, wenn er gleichzeitig mit einer ungewollten Dosissteigerung einhergeht.
Somit kann die Umstellung der Patienten auf ein Pflaster eines anderen Herstellers zu einer unbeabsichtigten Dosiserhöhung oder -reduktion mit entsprechenden klinischen Symptomen der Überdosierung (z.B. Übelkeit, Sedierung) bzw. Unterdosierung (z.B. Schmerzen, Entzug) führen.
Gute Klebeeigenschaften sind entscheidend
Gute Klebeeigenschaften sind entscheidend
Verschiedene Pflastersysteme können unterschiedliche Klebstoffe enthalten. Gute Klebeeigenschaften sind generell eine wichtige Grundvoraussetzung für jedes transdermale therapeutische System. Eine schlechte Haftung auf der Haut kann nicht nur die Ablösungshäufigkeit (Notwendigkeit ein neues Pflaster vor Ablauf der üblichen drei Tage zu kleben) erhöhen und damit die Compliance der Patienten verschlechtern, sondern auch die Adhäsionsfläche vermindern, welche insbesondere bei Matrixsystemen ein Faktor ist, der die Wirkstoffaufnahme mitbestimmt.
Das Matrixsystem Durogesic® SMAT zeigte sowohl in pharmakokinetischen Untersuchungen an Probanden ([4]) als auch in einer ersten klinischen Studie ([2]) eine deutlich bessere Hauthaftung als das Reservoirsystem. Darüber hinaus wurden gute Klebeeigenschaften in Provokationssituationen wie Duschen, Wärme oder sportlichen Aktivitäten nachgewiesen ([4]).
Hautverträglichkeit
Hautverträglichkeit
Unterscheiden können sich die Pflastersysteme auch hinsichtlich ihrer Hautverträglichkeit. Je nachdem, welche chemischen Bestandteile in Folien und Klebstoffen enthalten sind, können sie mehr oder weniger allergische und toxische Reaktionen auslösen. Darüber hinaus können Permeationsverstärker wie Ethanol zu Hautirritationen führen. Ein Wechsel von einem System ohne Permeationsverstärker auf ein System mit entsprechenden Substanzen könnte deshalb unangenehme Hautveränderungen verursachen.
In einer ersten klinischen Kurzzeituntersuchung war das neue Matrixsystem deutlich hautverträglicher als das ältere Reservoirsystem ([2]). Außerdem hat das Matrixsystem bei Probanden weder eine Phototoxizität ([5]) noch eine Sensibilisierung ([1]) ausgelöst.
Handhabung
Handhabung
Mit der Verordnung erhält der Patient genaue Informationen zur Dosierung, zu möglichen Nebenwirkungen und Risiken. Hierbei ist es besonders wichtig, auf spezielle Anforderungen der Systeme hinzuweisen. Zum Beispiel sollten die Patienten, die Reservoirsysteme verwenden, die potenzielle Gefährdung und Maßnahmen im Falle der Beschädigung des Systems (Auslaufen) kennen. Denn einerseits verliert ein ausgelaufenes System seine Wirksamkeit, andererseits kann das wirkstoffhaltige Gel beim Kontakt mit der Schleimhaut von Patienten oder Angehörigen (z.B. Kinder) zu Intoxikationen führen.
Es ist nicht auszuschließen, dass im Rahmen der individualisierten Schmerztherapie einzelnen Patienten empfohlen wurde, die Pflastersysteme zu teilen. Dies ist jedoch nur bei Matrixsystemen problemlos möglich - obgleich man das Zerschneiden laut Herstellerempfehlung aufgrund mangelnder Daten lieber unterlassen sollte. Ein Wechsel auf ein Reservoirsystem ohne entsprechende Aufklärung kann somit zu einer Gefährdung des Patienten führen.
Verschiedene Systeme, die sich unterschiedlicher Technologien bedienen, können sich in Farbe und Größe erheblich unterscheiden. Die daraus entstehende Irritation der Patienten kann zum Teil erheblich sein und sogar die Fortsetzung der Therapie infrage stellen. Das Matrixpflaster Durogesic® SMAT beispielsweise ist je nach Wirkstärke zwischen 35% (100-µg/h-System) und 79% (25-µg/h-System) kleiner als das alte Reservoirsystem, ist transparent und hat eine flexiblere, anschmiegsamere Form. Für Patienten ist es beispielsweise oft nur schwer nachzuvollziehen, dass unterschiedlich große Pflaster die gleiche Dosis enthalten.
Daher empfiehlt sich, den Patienten und gegebenenfalls auch dessen Angehörige und/oder Pflegepersonen schon im Vorfeld einer Pflasterumstellung entsprechend zu informieren - wie bei einer Neuverordnung eines Opioids. Dabei sollte man insbesondere auf spezielle Aspekte der praktischen Handhabung hinweisen. Verschiedene Pflaster werden sich unter anderem darin unterscheiden, wie die Verpackung (kindersicher) zu öffnen ist, wie die Schutzfolie entfernt wird und wie lange und stark das Pflaster auf der Haut anzupressen ist, damit sich optimale Klebeeigenschaften ergeben. Ein ständiger Wechsel der Pflaster verschiedener Hersteller ist deshalb eher kontraproduktiv und zu vermeiden.
Empfehlungen für die Praxis
Empfehlungen für die Praxis
Aufgrund all dieser Überlegungen ist ein Wechsel zwischen verschiedenen Pflastersystemen nicht problemlos möglich. Wenn ein Patient mit einem bestimmten Pflaster gut eingestellt ist, sollte die Therapie möglichst nicht geändert werden. Ist ein Wechsel auf ein anderes System dennoch erforderlich, müssen die Patienten über die Gründe informiert werden. Man sollte ihnen zudem demonstrieren, wie das neue Pflaster zu handhaben ist, und die Unterschiede in Farbe, Form und Größe erklären. In den ersten Tagen mit dem neuen System sollten die Patienten wie bei einer Neueinstellung beobachtet werden, damit eine gleichbleibende Schmerzlinderung sichergestellt ist und mögliche Nebenwirkungen frühzeitig erkannt werden.
