Diagnose und Therapie von Pilzinfektionen und der Pneumozystis-Pneumonie bei Kindern und Jugendlichen mit neoplastischen Erkrankungen

Inhaltsübersicht

Zusammenfassung

Invasive Pilzinfektionen sind eine wichtige Ursache von Morbidität und Mortalität krebskranker Kinder und Jugendlicher mit intensiv chemotherapeutisch behandelten hämatologischen Neoplasien und nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Die vorliegende Arbeit enthält umfassende Empfehlungen der Arbeitsgruppe „Infektionen bei immunsupprimierten Kindern” der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) zu Diagnose und Behandlung invasiver und oberflächlicher Pilzinfektionen sowie der Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie. Sie basieren auf der speziellen Pharmakologie und dem Zulassungsstatus bei pädiatrischen Patienten sowie klinischen Studien, Fallserien und Expertenmeinungen analog den Evidenz-Kriterien der Infectious Diseases Society of America (IDSA). Die Empfehlungen für die häufigsten klinischen Entitäten sind hier zusammengefasst. Optionen zur Initialtherapie der unkomplizierten Candidämie umfassen Deoxycholat Amphotericin B (DAMB), Fluconazol (FLC), liposomales Amphotericin B (LAMB), die Kombination von DAMB plus FLC sowie Voriconazol (VCZ) für Patienten > 11 Jahre. Bei akuter disseminierter Candidiasis wird unverändert die Kombination von DAMB und Fluzytosin empfohlen. Zentralvenöse Katheter gelten als infektiöser Fokus und sollten wann immer möglich entfernt werden. Initialtherapie der Wahl bei vermuteten bzw. nachgewiesenen invasiven Aspergillus-Infektionen ist bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren VCZ. Alternativen sind DAMB und LAMB. Die Optionen für Patienten unter 12 Jahren sind im Wesentlichen auf DAMB und LAMB beschränkt. Aufgrund der bislang fehlenden Evidenz einer besseren Wirksamkeit und der noch nicht abgeschlossenen Dosisfindung von Caspofungin (CAS) sollte eine Kombinationstherapie (LAMB plus CAS bzw. VCZ plus CAS) nur bei fulminanten bzw. massiven, akut lebensbedrohlichen Infektionen erwogen werden. Bei Granulozytopenie wird die Gabe Kolonie-stimulierender Faktoren (G-CSF) empfohlen. Bei Immunsuppression sollten, wenn möglich, Glukokortikosteroide reduziert bzw. abgesetzt werden. Chirurgische Interventionen sind auf spezielle Indikationen beschränkt. Zygomykosen sind eine Indikation für hochdosiertes LAMB. Validierte Initialtherapie der Kryptokokken-Meningoenzephalitis ist die Kombination von DAMB plus Fluzytosin. Zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci-Pneumonie wird Trimethoprim/Sulfamethoxazol bzw. Pentamidin empfohlen. Der Beitrag enthält über die genannten Entitäten hinaus eine Übersicht zur Pharmakokinetik und Dosierung antimykotischer Substanzen bei Kindern und Jugendlichen sowie detaillierte Diskussionen bzw. Empfehlungen zur empirischen antimykotischen Therapie, zur Resistenztestung, zur Diagnose und Therapie von oberflächlichen Pilzinfektionen, von invasiven Infektionen durch seltene und außereuropäische Pilzerreger und zu supportiven Therapiemaßnahmen auf der Basis der publizierten Literatur.

Abstract

Invasive fungal infections are important causes of morbidity and mortality in pediatric cancer patients with hematological malignancies and following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. This article provides the recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Pediatric Infectious Diseases (DGPI) and the German Society for Pediatric Hematology/Oncology (GPOH) for diagnosis and treatment of fungal infections including Pneumocystis jiroveci. They are based on specific pediatric pharmacological and regulatory considerations and on the results of clinical trials, case series and expert opinions using the evidence criteria set forth by the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Recommendations for the most frequent clinical entities are summarized here. Options for initial therapy of uncomplicated candidemia include deoxycholate amphotericin B (DAMB), fluconazole (FLC), liposomal amphotericin B (LAMB), the combination of DAMB plus FLC as well as voriconazole (VCZ) for patients > 11 years. For acute disseminated candidiasis, the combination of DAMB plus flucytosine is recommended. Indwelling central venous catheters serve as infectious nidus and should be removed whenever feasible. First-line therapy for presumed or proven invasive Aspergillus infections in patients 12 years and older is VCZ with DAMB and LAMB serving as alternatives. Choices for patients < 12 years of age are essentially limited to DAMB and LAMB. Due to the yet lacking evidence for enhanced antifungal efficacy and the ongoing dosage finding of caspofungin (CAS) in pediatric patients, combination therapies (LAMB plus CAS or VCZ plus CAS) should only be considered for fulminant or massive, life threatening infections. In granulocytopenic patients, adjunctive therapy with colony-stimulating factors (G-CSF) is recommended. In patients under immunosuppressive therapy, glucocorticosteroids ought to be reduced or discontinued, if feasible. Surgical interventions are restricted to specific indications. Zygomyces infections are an indication for high-dose LAMB. The combination of DAMB plus flucytosine is the initial treatment of choice of cryptococcal mengoencephalitis, and for treatment of Pneumocystis jiroveci pneumonitis, trimethoprim/sulfamethoxazol or intravenous pentamidine is recommended. Beyond the listed entities, the article provides a brief review on the pharmacokinetics and dosing of antifungal agents in children and adolescents as well as detailed discussions and evidence-based recommendations for empirical antifungal therapy, diagnosis and treatment of superficial fungal infections, of invasive infections by previously rare fungal pathogens and endemic moulds and for adjunctive immunomodulatory and surgical interventions.

Schlüsselwörter

maligne Erkrankungen - Stammzelltransplantation - Mykosen - Candida - Aspergillus - Zygomyces - Cryptococcus - Pneumozystis - Diagnose - Therapie - Amphotericin - Anidulafungin - Caspofungin - Fluconazol - Fluzytosin - Itraconazol - Micafungin - Posaconazol - Ravuconazol - Voriconazol

Key words

cancer - stem cell transplantation - mycoses - candida - aspergillus - zygomyces - cryptococcus - pneumocystis - diagnosis - treatment - amphotericin - anidulafungin - caspofungin - fluconazole - flucytosine - itraconazole - micafungin - posaconazole - ravuconazole - voriconazole - children

Invasive Pilzinfektionen sind eine wichtige Ursache von infektiöser Morbidität und Mortalität bei Kindern und Jugendlichen mit neoplastischen Erkrankungen. Betroffen sind vor allem Patienten mit hämatologischen Neoplasien bzw. aplastischer Anämie und Patienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) [10] [34] [112] [214]. Während die überwiegende Mehrzahl mikrobiologisch nachgewiesener Infektionen durch Candida- und Aspergillus-Arten ausgelöst sind, ist in den letzten Jahren ein Shift zu non-albicans Candida spp., non-fumigatus Aspergillus spp. und anderen, zuvor seltenen und häufig therapierefraktären Pilzerregern zu beobachten (Abb. [1]) [114] [115]. Mit Ausnahme der Katheter-assoziierten Candidämie sind invasive Pilzinfektionen dabei unverändert schwierig zu diagnostizieren und haben durchweg eine schlechte Prognose.

Abb. 1 Klinisch-mikrobiologische Einteilung humanpathogener Pilze (modifiziert nach Groll u. Walsh [115]).

Für lange Zeit war die Behandlung invasiver Pilzinfektionen auf die Gabe von Amphotericin B Deoxycholat mit oder ohne Fluzytosin beschränkt. Alternativen ergaben sich erstmals in den späten 80er- bzw. frühen 90er-Jahren des letzten Jahrhunderts mit der Entwicklung von Itraconazol, Fluconazol und besser verträglichen Lipid-Formulierungen von Amphotericin B. Verstärkte Forschungsanstrengungen auf dem Gebiet der antimykotischen Chemotherapie in den letzten zehn Jahren haben schließlich zur Entwicklung einer neuen Generation antimykotischer Triazole mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften (Voriconazol und, noch nicht zugelassen, Posaconazol und Ravuconazol) und zur Entwicklung einer neuen Klasse antimykotischer Substanzen, der Echinocandine (Caspofungin und, noch nicht zugelassen, Anidulafungin und Micafungin) geführt [38] [109]. Verbesserte Methoden des direkten Erregernachweises [29] [125] [193], neue Verfahren der hochauflösenden zweidimensionalen Bildgebung [49] [50] und ein verstärktes Problembewusstsein haben die Diagnose invasiver Pilzinfektionen zunehmend aus dem Obduktionsbereich an das Krankenbett bewegt; daneben sind wesentliche Fortschritte in der Definition von Pilzerkrankungen, den Algorithmen antimykotischer Interventionen (Tab. [1]), in Design und Implementierung klinischer Studien [20] [268] [347] und der Entwicklung standardisierter, prädiktiver Verfahren der In-vitro-Resistenztestung erzielt worden [104] [266] [267].

Tab. 1 Algorithmen der antimykotischen Chemotherapie invasiver Pilzinfektionen bei krebskranken Patienten

Intervention	Setting
primäre Prophylaxe	präventive Gabe antimykotischer Substanzen bei Patienten mit hohem Erkrankungsrisiko (i. d. Regel > 10 %)
empirische Therapie	präventive Gabe antimykotischer Substanzen bei granulozytopenen Patienten mit persistierendem Fieber oder neu auftretendem Fieber unter adäquater empirischer antibakterieller Therapie
präemptive Therapie	präemptive Gabe antimykotischer Substanzen bei Patienten mit hohem Erkrankungsrisiko (> 10 %) für eine invasive Aspergillose und Nachweis von Galaktomannan-Antigen bzw. PCR-Produkten im seriellen Screening ohne andere kompatible mikrobiologische oder radiologische Befunde
Therapie möglicher, wahrscheinlicher und gesicherter Infektionen	Gabe antimykotischer Substanzen bei Risikopatienten mit kompatiblen klinischen, radiologischen und mikrobiologischen Befunden bzw. mikrobiologischem und/oder mikroskopischem Nachweis eines Pilzerreger aus sterilen Geweben bzw. Körperflüssigkeiten
Sekundärprophylaxe	Gabe antimykotischer Substanzen bei Patienten mit erfolgreich behandelten invasiven Infektionen bzw. radiologischen Restbefunden während Phasen weiterer Granulozytopenie bzw. Immunsuppression

Bedingt durch die wachsende Häufigkeit, den vermehrten Nachweis zuvor seltener Pilzerreger, neuen Entwicklungen in der Diagnostik und einem beträchtlich erweiterten antimykotischen Armamentarium ist das Management invasiver Pilzinfektionen zunehmend komplex geworden. Die folgenden Empfehlungen stellen eine Synthese und Experten-Interpretation der in der Datenbank der National Library of Medicine (PubMed; http://www.nlm.nih.gov) zugänglichen Veröffentlichungen zur Therapie invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen bzw. nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation dar. Aufgrund des Fehlens klinischer Studien bei Kindern und Jugendlichen beruhen die Empfehlungen überwiegend auf bei Erwachsenen erhobenen Daten; alle Dosisangaben beruhen auf bei pädiatrischen Patienten durchgeführten pharmakokinetischen Untersuchungen. Die Kriterien zur Gewichtung der einzelnen Empfehlungen und Kriterien für die Validität der zugrunde liegenden Daten sind im Vorwort dargestellt und anderweitig publiziert [35] [52] [235] [278] [308] [319].

Pharmakologie antimykotischer Substanzen bei pädiatrischen Patienten

In den letzten Jahren wurden zunehmende Kenntnisse zur Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Dosierung systemischer Antimykotika bei Kindern und Jugendlichen gewonnen. Dennoch sind nicht alle verfügbaren Substanzen für pädiatrische Alterstufen zugelassen. Die grundlegenden pharmakologischen Eigenschaften antimykotischer Substanzen, ihr Zulassungsstatus sowie Indikationen zum Monitoring von Plasmakonzentrationen bzw. Parametern der Nieren- und Leberfunktion sind in Tab. [2], und die wesentlichen Informationen zu ihrer Dosierung bei pädiatrischen Patienten in den folgenden Abschnitten zusammengefasst. Für eine ausführliche Darstellung einschließlich der in Deutschland nicht zugelassenen weiteren Lipid-Formulierungen von Amphotericin B (Amphotericin B Lipid Complex, ABLC; Amphotericin B Colloidal Dispersion, ABCD) wird auf die Literatur verwiesen [100] [106] [113].

Tab. 2 Zusammenfassung pharmakologischer Eigenschaften systemischer antimykotischer Substanzen

Substanz	Wirkmechanismus	Spektrum	Nebenwirkungs-Profil	Metabolismus/Elimination	i. v./p. o.	pädiatr. Zulassung	Drug-Monitoring	Toxizitäts-Monitoring
Amphotericin B Deoxycholat	Interaktion mit Ergosterol, Schädigung der Zellmembran	H, F	renal (tubulär/glomerulär) Infusions-assoz. Reaktionen	Akkumulation im Gewebe, protrahiert hepatisch/renal in unveränderter Form	i. v.	ja	nein	Kreatinin, Bilirubin, AP, K+, Mg++
liposomales Amphotericin B	Interaktion mit Ergosterol, Schädigung der Zellmembran	H, F	renal (tubulär/glomerulär) Infusions-assoz. Reaktionen	Akkumulation in Plasma und Gewebe, protrahiert hepatisch/renal in unveränderter Form	i. v.	ja	nein	Kreatinin, Bilirubin, AP, K+, Mg++
Fluzytosin	RNA-Miscoding, Hemmung der DNA-Synthese	H (F)	hepatisch hämatologisch gastrointestinal	renal in unveränderter Form (95 %)	i. v. (p. o.**)	ja	ja	Leberfunktion, Kreatinin
Fluconazol	Hemmung der Ergosterol-Biosynthese (14-alpha-Demethylase)	H	gastrointestinal hepatisch kutan AM-Interaktionen (CYP450)	renal in unveränderter Form (95 %)	i. v./p. o.	ja	nein	Leberfunktion, Kreatinin
Itraconazol	Hemmung der Ergosterol-Biosynthese (14-alpha-Demethylase)	D, H, F	gastrointestinal hepatisch kutan AM-Interaktionen (CYP450)	hepatisch (CYP450); < 5 % renal in unveränderter Form	i. v./p. o.	nein	ja	Leberfunktion, Kreatinin (i. v.)
Voriconazol	Hemmung der Ergosterol-Biosynthese (14-alpha-Demethylase)	H, F	hepatisch kutan Sehstörungen AM-Interaktionen (CYP450)	hepatisch (CYP450); < 5 % renal in unveränderter Form	i. v./p. o.	ja*	nein	Leberfunktion, Kreatinin (i. v.)
Caspofungin	Hemmung der Synthese von Zellwand-1-3-beta-D-Glucan	Candida, Aspergillus	hepatisch gastrointestinal	hepatisch, < 5 % renal in unveränderter Form	i. v.	nein	nein	Leberfunktion
Terbinafin	Hemmung der Ergosterol-Biosynthese (Squalen-Epoxidase)	D, F, (H)	gastrointestinal hepatisch kutan AM-Interaktionen (CYP450)	hepatisch (CYP450); < 5 % renal in unveränderter Form	p. o.	nein	nein	Leberfunktion
Griseofulvin	Hemmung der Mikrotubuli-Bildung (Mitoseblock)	D	gastroinestinal kutan hepatisch renal AM-Interaktionen (CYP450)	hepatisch (CYP450); < 5 % renal in unveränderter Form	p. o.	ja	nein	Leberfunktion, Kreatinin
D, Dermatophyten; H, Hefepilze; F, Fadenpilze * mit Einschränkung (siehe Text) ** über internationale Apotheken

Amphotericin B Deoxycholat

Publizierte pharmakokinetische Parameter bei pädiatrischen Alterstufen zeichnen sich durch eine hohe interindividuelle Variabilität aus, was zumindest zum Teil auf Unterschiede in Grundkrankheit und Verabreichungsmodus zurückgeführt werden kann [22] [27] [163] [219] [306]. Dennoch scheinen Säuglinge und Kleinkinder eine raschere Plasma-Clearance als Erwachsene zu besitzen, wie signifikant negative Korrelationen zwischen Lebensalter und Plasmaclearance nahe legen [27] [163]. Da die Plasmaclearance von Amphotericin B überwiegend durch die Aufnahme der Substanz in die Gewebe bestimmt ist, kann die raschere Clearance in jüngeren Alterstufen mit dem im Vergleich zu Erwachsenen größeren relativen Volumen der parenchymatösen Organe erklärt werden [153] [217]. Ob die beschleunigte Plasmaclearance von Säuglingen und Kleinkindern Implikationen für die Dosierung hat, ist nicht bekannt. Unabhängig vom Lebensalter unterscheiden sich die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten daher nicht von denen für Erwachsene. In Abhängigkeit von Art und Lokalisation der Infektion beträgt Tagesdosis 0,5 bis 1,5 mg/kg i. v. in einer Einzeldosis über 2 bis 4 Stunden [109]. Die Behandlung sollte mit der vollen Zieldosis unter sorgfältigem bedside-Monitoring während der ersten Infusion erfolgen, um eine rasche Intervention bei Infusions-assoziierten Reaktionen (Fieber, Schüttelfrost) zu ermöglichen [334]. Die Verabreichung der Zieldosis als 24-Stunden-Dauerinfusion ist ungeprüft bezüglich äquivalenter Wirksamkeit und widerspricht der konzentrationsabhängigen Pharmakodynamik der Substanz in vitro und in vivo [104].

Liposomales Amphotericin B

Eine Phase-I/II-Dosiseskalationstudie von liposomalem Amphotericin B (AmBisome®) bei abwehrgeschwächten Kindern und Jugendlichen mit täglicher Einmaldosierung zwischen 2,5 und 7,5 mg/kg zeigte im Vergleich zu Erwachsenen keine substantiellen Unterschiede bezüglich Plasma-Pharmakokinetik. Die Substanz war gut verträglich ohne dosislimitierende Toxizität im untersuchten Dosierungsbereich von 2,5 bis 7,5 mg/kg (unpublizierte Daten, Walsh et al.). Sicherheit und Verträglichkeit der Substanz bei pädiatrischen Patienten einschließlich Früh- und Neugeborener sind in mehreren z. T. randomisierten klinischen Studien für Tagesdosen bis 5 mg/kg belegt [148] [210] [251] [333]. Die derzeitige Datenlage zeigt keine Hinweise auf eine im Vergleich zu Erwachsenen unterschiedliche Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von LAMB bei pädiatrischen Patienten. In Abhängigkeit von der Indikation beträgt die zugelassene Tagesdosis 1,0 bis 5,0 mg/kg i. v. in einer Einzeldosis über (1-)2 Stunden [107] [109]. Die Behandlung sollte mit der vollen Zieldosis unter sorgfältigem Monitoring während der ersten Infusion erfolgen, da Infusions-assoziierte Reaktionen auch unter LAMB auftreten können. Bei Erwachsenen wurden Tagesdosen bis zu 15 mg/kg ohne Erreichen dosislimitierender Toxizität in einer systematischen Dosiseskalationsstudie verabreicht [335].

Fluzytosin

Detaillierte pharmakokinetische Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Fluzytosin bei pädiatrischen Patienten existieren nicht [113]. Die Substanz ist gut wasserlöslich und wird in überwiegend unveränderter Form renal eliminiert. Dazu passend wurde bei Neugeborenen eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität von Clearance und Verteilungsvolumen berichtet [22]. Experten empfehlen derzeit eine initiale Dosierung von 100 mg/kg/Tag in 3-4 Einzeldosen (ED) für alle Alterstufen mit Monitoring der Plasmakonzentrationen und ggf. Dosisanpasssung [113]. Plasmakonzentrationen zwischen 40 und 100 µg/ml korrelieren mit antimykotischer Wirksamkeit und sind selten mit unerwünschten hämatologischen Nebenwirkungen assoziiert [85] [323].

Fluconazol

Die Plasma-Pharmakokinetik von Fluconazol in den verschiedenen pädiatrischen Alterstufen ist charakteristisch für eine gut wasserlösliche Substanz mit überwiegend unveränderter Ausscheidung über den Urin und reflektiert die entwicklungsbedingten Veränderungen von Verteilungsvolumen und renaler Clearance [113]. Mit Ausnahme unreifer Neugeborener, bei denen die Clearance initial vermindert ist, haben pädiatrische Patienten eine im Vergleich zu Erwachsenen raschere normalisierte Clearance und eine kürzere Halbwertszeit [40] [168] [176] [288] [293]. Als Konsequenz ist für pädiatrische Patienten eine Therapie im oberen Bereich der empfohlenen Dosierung (8-12 mg/kg/Tag) angezeigt; in Anbetracht des günstigen Sicherheitsprofiles [224] und der dosisproportionalen Disposition von Fluconazol kann für reife Neugeborene, Säuglinge und Kinder mit lebensbedrohlichen invasiven Pilzinfektionen durchaus eine Dosierung von 12 mg/kg/Tag (max. 800 mg/Tag) empfohlen werden [113]. Da die AUC der pharmakodynamisch relevante Parameter ist [17] [186], ist trotz der rascheren Clearance in pädiatrischen Altersstufen aufgrund der dosisproportionalen Disposition eine Aufteilung der Tagesdosis in zwei Einzeldosen nicht erforderlich [113].

Itraconazol

Trotz einer durch variable Resorption und hepatischen Metabolismus beträchtlichen interindividuellen Variabilität existieren offensichtlich keine grundsätzlichen Unterschiede zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten bezüglich der Disposition von oral verabreichtem Itraconazol [113]. Itraconazol ist für pädiatrische Alterstufen nicht zugelassen; dennoch kann auf Basis publizierter Daten zu Pharmakokinetik und Verträglichkeit der oralen Cyclodextrin-Formulierung jenseits der Neugeborenenperiode [58] [82] [116] [291] eine Initialdosis von 5 mg/kg/Tag in 2 ED empfohlen werden [116]. Der empfohlene Dosierungsbereich für die Kapsel-Formulierung ist 5 bis 8, maximal 12 mg/kg in 2 ED (entsprechend den Erwachsenen-Tagesdosen von 200-400, maximal 600 mg) mit einer loading dose von 12 mg/kg in 3 ED in den ersten Tagen [113]. Aufgrund statistisch signifikanter Korrelationen zwischen Plasmakonzentration und präventiver Wirksamkeit [90] ist ein Monitoring des Talspiegels und ggf. eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung von Itraconazol-Konzentrationen > 0,5 µg/ml angezeigt. Pädiatrische Daten zum Einsatz der intravenösen Zubereitung fehlen; die Dosierung bei Erwachsenen ist 400 mg/Tag in 2 ED für 2 Tage, gefolgt von 200 mg/Tag in 1 ED für ein Maximum von 12 Tagen [36] [48].

Voriconazol

Voriconazol ist in der Europäischen Union und den USA ab dem 12. Lebensjahr in der Erwachsenendosierung zugelassen. Pharmakokinetische Untersuchungen mit Dosierungen von 6 bzw. 8 mg/kg/Tag in 2 ED [339] sowie Daten aus dem „compassionate-use”-Programm [341] haben zur vorläufigen Zulassung von Voriconazol (intravenös: 12 mg/kg in 2 ED an Tag 1, gefolgt von 8 mg/kg/Tag in 2 ED; peroral: < 40 kg 200 mg/Tag, > 40 kg 400 mg/Tag, jeweils in 2 ED) bei pädiatrischen Patienten ab dem 2. Lebensjahr durch die europäischen Behörden mit der Auflage der weiteren Dosisfindung geführt [106]. Voriconazol hat bei Kindern zwischen 2 und 12 Jahren eine beschleunigte Plasmaclearance; die mit der vorläufig zugelassenen Dosierung erreichten Plasmakonzentrationen liegen deutlich unter den mit der gleichen Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen erreichten Konzentrationen [339]. Daten einer jetzt abgeschlossenen Dosisfindungsstudie mit systematischer Prüfung von Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik höherer Tagesdosen bei pädiatrischen Patienten zwischen dem 2. und 12. Lebensjahr unterstellen 14 mg/kg/Tag in 2 ED als wahrscheinlichste Dosierung der intravenösen Formulierung für diese Altersspanne und 400 mg/kg in 2 ED als einheitliche Dosierung der Suspension ab dem 2. Lebensjahr. Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik der Substanz und postulierter Korrelationen zwischen Exposition und unerwünschten Nebenwirkungen sollte Voriconazol bei Patienten zwischen dem 2. und 12. Lebensjahr in den genannten Dosierungen bis zur endgültigen Zulassung nur im Rahmen eines Heilversuches und unter sorgfältigem Monitoring von Klinik und Laborparametern erfolgen. Bislang bei pädiatrischen Patienten in nicht-vergleichenden klinischen Studien erhobene Daten legen dabei keine grundsätzlichen Unterschiede bezüglich Profil und Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen im Vergleich zu Erwachsenen nahe [160] [341]

Neue Triazole (Posaconazol, Ravuconazol)

Posaconazol und Ravuconazol sind weitere Triazole der zweiten Generation und befinden sich derzeit in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten und eine pädiatrische Dosis liegen bislang nicht vor [106].

Caspofungin

Caspofungin ist bislang für nicht für Patienten < 18 Jahre zugelassen. Explorative pharmakokinetische Untersuchungen haben ergeben, dass Kinder vom 2. bis 11. Lebensjahr eine raschere Plasmaclearance als Erwachsene haben; bei pädiatrischen Patienten ab dem 12. Lebensjahr fanden sich keine relevanten Unterschiede [331]. Im weiteren pädiatrischen Entwicklungsprogramm des Herstellers für Patienten von 2 bis 17 Jahren wird derzeit eine Dosierung von 50 mg/m² (Tag 1: 70 mg/m²) und Tag in einer 1 ED bei einer maximalen Tagesdosis von 70 mg in klinischen Studien geprüft. Diese Dosierung kann aufgrund der vorliegenden Daten zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit für pädiatrische Patienten ohne therapeutische Alternative für die Situation eines individuellen Heilversuches empfohlen werden [106]. Für pädiatrischen Patienten bislang publizierte Daten legen keine Unterschiede bezüglich Profil und Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen im Vergleich zu Erwachsenen nahe [86] [179].

Neue Echinocandine (Anidulafungin, Micafungin)

Anidulafungin und Micafungin haben sehr ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie Caspofungin. Pharmakokinetische Untersuchungen bei pädiatrischen Patienten zeigen keine grundsätzlichen Unterschiede gegenüber Erwachsenen. Für Anidualfungin entsprachen Dosierungen von 0,75 bzw. 1,5 mg/kg/Tag den Erwachsenendosierungen von 50 bzw. 100 mg täglich. Micafungin wurde in Dosierungen von 0,5 bis 3 mg/kg/Tag untersucht und zeigte hierbei eine lineare Disposition. Eine pädiatrische Dosisempfehlung existiert jedoch bislang für keine der beiden Substanzen [106].

Terbinafin

Terbinafin ist derzeit nicht für Patienten < 18 Jahre zugelassen. Es liegen jedoch Daten systematischer pharmakokinetischer Untersuchungen bei Kindern vor [139] [140] [220] vor. Auf der Basis dieser Untersuchungen und einer Erwachsenen-Referenzdosis von ≤ 10 mg/kg betragen vom Hersteller vorgeschlagene Dosierungen für Kinder > 40 kg 250 mg/Tag, für Kinder zwischen 20 und 40 kg 125 mg/Tag und für Kinder < 20 kg 62,5 mg/Tag, jeweils in 1 ED [147]. Gepoolte Daten aus mehreren klinischen Studien an insgesamt 196 Patienten dokumentieren die Verträglichkeit der Substanz bei Kindern und Jugendlichen: Mit der Gabe von Terbinafin in möglichem Zusammenhang stehende unerwünschte Nebenwirkungen wurden in 3 % beobachtet, und bei keinem Patienten wurde die Therapie mit Terbinafin aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen [147].

Griseofulvin

Publizierte Daten zur Pharmakokinetik bzw. Dosisfindung für pädiatrische Patienten liegen nicht vor. Dennoch ist die Substanz seit Jahrzehnten ab dem 3. Lebensjahr zugelassen. Die empfohlene pädiatrische Dosierung von ultramikronisiertem Griseofulvin ist 5 bis 10 mg/kg/Tag (max. 750 mg) in 2 ED [7].

Empirische antimykotische Therapie

Die empirische antimykotische Therapie bei prolongierter Granulozytopenie und persistierendem Fieber trotz breiter antibakterieller Therapie ist zum Standard der antiinfektiven Supportivtherapie bei hämatologischen Neoplasien bzw. hämatopoetischer Stammzelltransplantation geworden [26]. Sie kann konzeptuell als Prophylaxe für Patienten mit höchstem Infektionsrisiko bzw. als Frühtherapie klinisch noch okkulter Infektionen betrachtet werden [55] [76] [247]. Inwiefern eine primäre systemische Prophylaxe mit Breitspektrum-Antimykotika und das Konzept einer präemptiven Therapie auf Basis des seriellen Monitorings von Galactomannan oder PCR-Produkten (Tab. [1]) sowie die hochauflösenden Computertomographie der Lungen die auf dem Surrogatmarker des persistierenden Fiebers fußenden empirischen Therapien ersetzen oder weiterentwickeln können, ist bislang nicht in adäquaten klinischen Studien geprüft.

Zur empirischen Therapie zugelassene Substanzen sind konventionelles Amphotericin B (0,6 mg/kg/Tag), liposomales Amphotericin B (1-3 mg/kg/Tag) sowie, auf Erwachsene beschränkt, Itraconazol (2 × 200 mg/Tag; initial i. v.) und Caspofungin (50 mg/Tag). Zwei große, randomisierte Multizenterstudien, von denen eine auch Patienten nach allogener HSZT und die andere eine große Anzahl von pädiatrischen Patienten einschloss, haben gezeigt, dass liposomales Amphotericin B (LAMB) die gleiche Wirksamkeit wie konventionelles Amphotericin B (DAMB) in dieser Indikation besitzt. Mit LAMB behandelte Patienten hatten jedoch signifikant weniger Infusions-assoziierte Reaktionen, entwickelten weniger häufig Zeichen einer renalen Funktionsstörung [251] [333] und hatten weniger nachgewiesene Durchbruchsinfektionen [333]. Eine im Vergleich zu DAMB äquivalente Wirksamkeit in der empirischen Therapie wurde auch für Itraconazol [36] und Fluconazol i. v. [361] bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien ohne allogene HSZT nachgewiesen. Da Fluconazol keine Aktivität gegenüber Schimmelpilzen besitzt, ist sein Einsatz in der empirischen Therapie von Patienten mit hohem Risiko von Schimmelpilzinfektionen zumindest kontrovers.

Zwei jüngere, große, randomisierte Multizenterstudien mit ähnlichem Studiendesign untersuchten Wirksamkeit und Verträglichkeit von Voriconazol und Caspofungin in der empirischen Therapie. Im Vergleich zu LAMB (30,6 %) zeigte Voriconazol eine nicht ganz vergleichbare Ansprechrate (26 %) im primären Wirksamkeits-Endpunkt, dem sog. „composite score” (erfolgreiche Behandlung einer bei Therapiestart retrospektiv diagnostizierten Pilzinfektion; keine Durchbruchinfektion; Überleben für 7 Tage nach Therapieende; kein vorzeitiger Studienabbruch wegen Ineffektivität oder Toxizität; Entfieberung während der Granulozytopeniephase). Diese lag mit - 10,6 Prozentpunkten knapp außerhalb des vorbestimmten 95 % Konfidenzintervalles von ± 10 Prozentpunkten, was zu einer Ablehnung der Zulassung von Voriconazol zur empirischen Therapie durch die Zulassungsbehörden führte. In den sekundären Endpunkten der Studie hatten mit Voriconazol behandelte Patienten weniger dokumentierte Durchbruchsinfektionen (p < 0,02), weniger häufig schwere Infusions-assoziierte Reaktionen (p < 0,01) und weniger häufig Zeichen einer renalen Funktionsstörung (p < 0,001), jedoch häufiger Sehstörungen (p < 0,001) und Halluzinationen (p < 0,001). Die Autoren folgerten, dass Voriconazol eine brauchbare Alternative zu Amphotericin B in der empirischen Therapie bei Granulozytopenie und Fieber darstelle [344]. In der zweiten Studie zeigte sich eine im Vergleich zu LAMB äquivalente Wirksamkeit von Caspofungin (Ansprechraten im „composite score”, 33,9 vs. 33,7 %; 95 % Konfidenzintervall, - 5,6 to 6,0 %). In den sekundären Endpunkten hatten mit Caspofungin behandelte Patienten eine bessere Ansprechrate von zu Therapiebeginn vorliegenden „baseline”-Infektionen (p = 0,04), eine höhere Überlebensrate sieben Tage nach Therapieende (p = 0,05), und eine geringere Rate von Studienabbrüchen (p = 0,03). Weniger Patienten in der Caspofungin-Kohorte entwickelten Zeichen einer renalen Funktionsstörung (p < 0,001) und Infusions-assoziierte Reaktionen (p < 0,001) [348].

Auf Basis der Studiendaten und der noch nicht abgeschlossenen Dosisfindung bzw. Zulassung (Voriconazol, Caspofungin, i. v. Itraconazol) beschränken sich die derzeit für Patienten mit einem Alter von < 18 Jahren zur Verfügung stehen Optionen der empirischen Therapie auf konventionelles (0,6-0,7 mg/kg/Tag) und liposomales Amphotericin B (1-3 mg/kg/Tag) (A-I) [251] [333], sowie Fluconazol (8 mg/kg/Tag, max. 400 mg/Tag in 1 ED) bei Patienten ohne Azol-Prophylaxe mit niedrigem (< 5 %) Risiko für invasive Schimmelpilzinfektionen (A-I) [361].

Infektionen durch Candida spp.

Ätiologie, Pathogenese und Epidemiologie

Hefepilze des Genus Candida sind in geringer Anzahl normale Kommensalen von Haut und Schleimhäuten. Unter den Infektionserregern ist Candida albicans der quantitativ wichtigste Erreger [273]. Andere Candida-Arten wie C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. dubliniensis, C. lusitaniae und C. guilliermondii werden jedoch mit zunehmender Häufigkeit angetroffen [214] [326] und sind von Bedeutung, da sie eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber derzeit verwendeten systemischen Antimykotika aufweisen können [211] [241] [359].

Das Spektrum der durch Candida-Arten hervorgerufenen Erkrankungen umfasst oberflächliche und invasive Infektionen. Candida-Infektionen der Schleimhäute sind mit Störungen der spezifischen zellulären Imunität assoziiert, wie sie bei Depletion CD4-positiver T-Lymphozyten durch antineoplastische Substanzen, einer Behandlung mit Glukokortisteroiden, bei chronischer GVHD und bei lokaler Strahlentherapie anzutreffen ist [249] [258] [297]. Ebenfalls prädisponierend sind eine breite systemische antibakterielle Therapie oder lokale Maßnahmen, die zu einer Störung der normalen Schleimhautflora führen [338]. Die Inzidenz der oropharyngealen Candidiasis als häufigste Form von Schleimhautinfektionen durch Candida spp. liegt bei hospitalisierten krebskranken bzw. allogen transplantierten Patienten ohne antimykotische Prophylaxe zwischen 25 bis 35 % [93] [102] [283] [300].

Invasive Infektionen entstehen überwiegend als Autoinfektion bei bestehender Kolonisation [257]. Eintrittspforten sind Orointestinaltrakt oder zentralvenöse Katheter, wobei letztere auch sekundär über den Blutstrom kolonisiert werden können. Nosokomiale Infektionsquellen sind vor allem die Hände des medizinischen Personals [34] [338]. Neben der Ausbildung eines Sepsis-Syndromes kann die hämatogene Dissemination des Erregers in Mikroabszessen bzw. areaktiven Gewebsnekrosen vor allem in Nieren, Myokard, Leber, Milz, Lungen und ZNS und dem Organbefall entsprechenden Funktionsausfällen resultieren [292]. Chronisch verlaufende Gewebsinfektionen sind durch eine granulomatöse Gewebsreaktion mit z. T. ausgeprägten Verkalkungen und oft nur rudimentären vitalen Pilzelementen gekennzeichnet [303].

Eine prolongierte Granulozytopenie sowie die Gabe von Kortikosteroiden in pharmakologischen Dosierungen sind die wichtigsten Risikofaktoren für invasive Candida-Infektionen [14] [33]. Weitere unabhängige Risikofaktoren sind Schleimhautschäden nach zytotoxischer Chemotherapie, zentralvenöse Katheter, parenterale Hyperalimentation, Gabe von Breitspektrum-Antibiotika, Kolonisation von mehr als einer Schleimhautregion mit Candida spp., komplizierte abdominalchirurgische Eingriffe mit Eröffnung der Hohlorgane sowie die akute Graft-vs.-Host-Erkrankung (GVHD) nach allogener HSZT [94] [120] [187] [322] [353]. Die Häufigkeit invasiver Candida-Infektionen bei verstorbenen und autopsierten Patienten mit akuten Leukämien liegt zwischen 7 und 30 % [112] [211]; neuere randomisierte interventionelle Studien zeigen eine Inzidenz von 5 und 16 % bei granulozytopenischen erwachsenen Patienten mit akuten Leukämien und Induktions-Chemotherapie bzw. nach Knochenmarktransplantation vor dem Engraftment ohne systemische Prophylaxe, aber Amphotericin B in empirischer Indikation [93] [360]. Bei Kindern mit Hochrisiko-Leukämien und/oder allogener HSZT liegt die Häufigkeit invasiver Candida-Infektionen bei 8 bis 10 % [31] [158] [159] [195] [272] [326]; das Erkrankungsrisiko bei soliden Tumoren und dosisintensiver Chemotherapie ist in der Größenordnung von 0 bis 5 % [270] [272] [283].

Invasive Candida-Infektionen bei Patienten mit neoplastischen Erkrankungen haben eine hohe Mortalität. Aus den frühen 80er-Jahren sind fallbezogene Mortalitätsraten von über 70 % dokumentiert [194] [212]. In jüngeren Studien liegt die fallbezogene Mortalität behandelter invasiver Candida-Infektionen zwischen 20 und 50 % [11] [16] [31] [94] [158] [159] [195] [272] [326]; die Mortalität beträgt jedoch nach wie vor um 100 % bei Patienten mit nachgewiesener viszeraler Dissemination und bei Patienten mit persistierender Granulozytopenie [93] [94] [194].

Klinik und Diagnose

Oberflächliche Candida-Infektionen lassen sich unterteilen in Infektionen der Haut, der Hautanhangsgebilde und der Schleimhäute. Häufigste oberflächliche Infektion bei Patienten mit Abwehrschwäche ist die oropharyngeale Candidiasis. Charakteristisch sind weiße, nicht abstreifbare Beläge der Wangen- und Rachenschleimhaut; die zugehörigen Schleimhautläsionen sind schmerzhaft und können im Extremfall zu einer Behinderung der oralen Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme führen. Bei ausgeprägter Abwehrschwäche kann sich die Infektion auf Larynx und Ösophagus ausbreiten; jedoch kann eine Candida-Ösophagitis bzw. -Laryngitis auch ohne Zeichen einer oropharyngealen Erkrankung auftreten. Leitsymptome dieser Infektionen sind Odynophagie und retrosternale Schmerzen bzw. Stridor [273] [334] [338].

Die Diagnose oberflächlicher Schleimhautinfektionen ist in der Regel klinisch zu stellen; eine mikrobiologische bzw. endoskopische (Ösophagitis, Zystitis) Diagnostik ist nur bei refraktären bzw. rezidivierenden Infektionen erforderlich [235]. Infektionen von Haut- und Hautanhangsgebilden hingegen können aufgrund der Differenzialdiagnosen den kulturellen Erregernachweis aus betroffenem Material verlangen. Der Nachweis von Candida spp. im Urin ist meist mit der Präsenz eines Blasenverweilkatheters assoziiert; die Diagnose einer Infektion erfordert den Erregernachweis in ausreichender Keimzahl (≥ 10 000 KBE/ml) aus steril gewonnenem Urin bei Pyurie bzw. klinischer Symptomatik [79] [235].

Invasive Infektionen durch Candida-Arten können formal unterteilt werden in isolierte Infektionen des Blutstromes (Candidämie), die akute disseminierte Candidiasis mit oder ohne Candidämie, die chronisch disseminierte Candidiasis und auf einzelne Organe beschränkte, lokalisierte invasive Infektionen (z. B. Endokarditis, Meningoenzephalitis, Peritonitis u. a.). Die Klinik der unkomplizierten Candidämie ist durch Fieber und andere unspezifische Infektionssymptome gekennzeichnet; meist besteht eine Assoziation zu einem zentralen Venenkatheter. Die akute disseminierte Candidiasis wird typischerweise bei Granulozytopenie beobachtet und ist durch eine persistierende Candidämie, hämodynamische Instabilität, zahlreiche kutane und viszerale Läsionen und eine sehr hohe Mortalität gekennzeichnet [211] [231] [273] [338]. Die chronische disseminierte Candidiasis ist ebenfalls eine Erkrankung onkologischer Patienten und manifestiert sich klinisch mit persistierendem Fieber trotz Knochenmarkserholung, Leberdruckschmerz und erhöhten Konzentrationen der alkalischen Phosphatase im Serum [232] [314]. Andere Formen invasiver Candida-Infektionen sind vergleichsweise selten und in ihrer Klinik durch Lokalisation und Ausmaß der Läsionen bestimmt [231] [273] [334] [338].

Charakteristische klinische oder radiologische Befunde existieren bei den meisten Formen akuter invasiver Candida-Infektionen nicht, die Diagnose beruht nach wie vor auf den Prinzipien des kulturellen Nachweis aus Blut und Proben infektionsverdächtiger Körperflüssigkeiten und Gewebe sowie dem mikroskopischen Nachweis sprossender Hefen bzw. Pseudohyphen in Ausstrichen bzw. Biopsien. Derzeitige Blutkultursysteme erlauben zwar einen früheren und sensitiveren Nachweis von Candida-Arten aus dem Blutstrom, jedoch ist bei dissseminierten und fokalen invasiven Infektionen eine Fungämie häufig nicht nachweisbar, so dass invasive bioptische Verfahren für den mikrobiologischen Erregernachweis angezeigt sein können [29] [332]. An klinischen Befunden orientiert sind Ultraschall, Computertomographie und Magnetresonanztomographie wichtige Instrumente für Diagnostik, Monitoring und die Steuerung bioptischer Vefahren. Validierte Verfahren zum Nachweis von Antikörpern, Antigenen, Metaboliten oder Nukleinsäure-Sequenzen existieren bislang nicht; ihr genereller Einsatz kann daher nicht empfohlen werden; jedoch können molekulare Nachweismethoden bereits heute in Einzelfällen wichtige diagnostische Funktionen erfüllen [332]. Für die Zukunft versprechen sie eine sensitive Frühdiagnose und methodisch neue Optionen der Resistenzbestimmung.

Die chronisch disseminierte Candidiasis bei Patienten nach prolongierter Granulozytopenie ist in der Bildgebung gekennzeichnet durch abszessartige Läsionen in Leber, Milz und anderen Organen [237] [294]. Diagnostisch sind zu diesem Zeitpunkt durchgeführte Biopsien. Mit den konventionellen Methoden von Mikroskopie und Kultur ist der Erregernachweis jedoch nur in etwa der Hälfte der Fälle erfolgreich; ob molekulare Nachweismethoden an Biopsiematerial eine bessere Ausbeute haben, ist bislang unklar.

Bei allen invasiven Infektionen sollte die Erregersicherung mit Identifikation auf Spezies-Ebene konsequent angestrebt werden. Eine Resistenztestung in vitro wird derzeit für alle invasiven Candida-Isolate gegenüber Fluconazol und Fluzytosin empfohlen; die Testung gegenüber Amphotericin B, Caspofungin und Voriconazol kann aufgrund der bislang noch nicht ausreichenden Validierung nicht generell empfohlen werden und ist auf refraktäre invasive Isolate und Surveillancestudien beschränkt [104] [238] [267].

Patienten mit Candidämie und disseminierter Candidiasis sollten nach Sterilisierung des Blutstromes eine Fundoskopie zum Ausschluss einer Endophthalmitis erhalten [235] (A-II), granulozytopene Patienten mit Candidämie nach Blutbildregeneration (ANC > 500) zusätzlich eine Sonographie von Oberbauchorganen und Nieren zum Ausschluss einer chronisch disseminierten Candidiasis.

Therapie

Invasive Infektionen

Candidämie und akute disseminierte Candidiasis. Determinanten der Substanzauswahl bei invasiver Candidiasis sind die Infektionslokalisation, der klinische Zustand des Patienten, Arzneimittelverträglichkeit und -interaktionen, Leber- und Nierenfunktion des Patienten, Daten zum Einsatz in der relevanten Population, eine mögliche antimykotische Vorbehandlung sowie Erregeridentität und -Resistenz. Einige non-albicans Candida spp. weisen Besonderheiten bezüglich ihrer antimikrobiellen Suszeptibilität auf, die bei der Substanzauswahl zu berücksichtigen sind: So ist C. krusei generell resistent gegenüber Fluconazol; etwa ein Drittel aller C. glabrata Isolate hat eine verminderte Suszeptibilität gegenüber Fluconazol, ein weiteres Drittel ist resistent; und C. lusitaniae hat ein verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B [235]. Derzeit wird eine Resistenztestung gegenüber Fluconazol und Fluzytosin für alle invasiven Isolate empfohlen. Aufgrund fehlender In-vitro-/In-vivo-Korrelationen sind darüber hinausgehende Testungen nur bei refraktären Infektionen bzw. Durchbruchsinfektionen empfohlen.

Validierte Initialtherapien (A-I) erwachsener Patienten mit unkomplizierter Candidämie [235] sind Amphotericin B Deoxycholat [215] [244] [263], Fluconazol (Patienten ohne Azol-Prophylaxe) [244] [263], Caspofungin [215], Voriconazol [170] und die Kombination aus Fluconazol plus Amphotericin B Deoxycholat [265] (Tab. [3]). Ob Unterschiede zwischen Fluconazol, Voriconazol und Caspofungin bezüglich Verträglichkeit und antimykotischer Wirksamkeit bei Candidämie bestehen, ist ungeprüft. Im Vergleich zu Amphotericin B zeigten alle der genannten Prüfsubstanzen eine niedrigere Rate an Infusions-assoziierten Reaktionen und an Nierenfunktionsstörungen [170] [215] [244] [263].

Tab. 3 Chemotherapie invasiver Candida-Infektionen

Infektion	Management
unkomplizierte Candidämie	Amphotericin B Deoxycholat (0,6-1,0 mg/kg/Tag in 1 ED) (A-I) Fluconazol3 (8-12 mg/kg/Tag in 1 ED; max. 800 mg/Tag) (A-I) Fluconazol (16 mg/kg/Tag in 1 ED plus Amphotericin B Deoxycholat (0,7 mg/kg in 1 ED für die ersten 5 Tage) (A-I) Caspofungin (50 mg/Tag in 1 ED; Tag 1: 70 mg)1 (A-I) Voriconazol (8 mg/kg/Tag i. v. in 2 ED; Tag 1: 12 mg/kg)2 (A-I)
akute dissem. Candidiasis mit hämodynam. Instabilität	Amphotericin B Deoxycholat (1,0-1,5 mg/kg/Tag in 1 ED) plus Fluzytosin4 (100 mg/kg/Tag in 3 bis 4 ED) (B-III)
„Second-line”-Therapie bei refraktären Infektionen limitierender Toxizität	liposomales Amphotericin B (3-5 mg/kg/Tag in 1 ED) (A-II) Voriconazol (8 mg/kg/Tag i. v. in 2 ED; Tag 1: 12 mg/kg)2 (B-II) Caspofungin (50 mg/Tag in 1 ED; Tag 1: 70 mg)1
Infektionen des Zentralnervensystemes	Amphotericin B Deoxycholat (0,7-1,0 mg/kg/Tag in 1 ED) plus Fluzytosin4 (100 mg/kg/Tag in 3 bis 4 ED) (B-III) liposomales Amphotericin B (≥ 5 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-III) Fluconazol3 (12-16 mg/kg/Tag in 1 ED; max. 800 mg) (C-III) Voriconazol (8 mg/kg/Tag i. v. in 2 ED; Tag 1: 12 mg/kg)2 (C-III) (jeweils plus Fluzytosin4 (100 mg/kg/Tag in 3 bis 4 ED) [B-III])
andere lokalisierte akute Infektionen	Siehe Diskussion im Text.
chronisch-disseminierte Candidiasis	Fluconazol4 (8-12 mg/kg/Tag in 1 ED; max. 800 mg) (B-II) Amphotericin B Deoxycholat (0,7-1,0 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-III) liposomales Amphotericin B (3-5 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-III) Caspofungin (50 mg/Tag in 1 ED; Tag 1: 70 mg)1 (C-III) Voriconazol (8 mg/kg in 2 ED; Tag 1: 12 mg/kg)2 (C-III)
1 Erwachsenen-Dosierung; nicht zugelassen für Patienten ≤ 18 Jahre; vorgeschlagene pädiatrische Dosierung: 50 mg/m2/Tag (Tag 1: 70 mg/m2, max. Tagesdosis: 70 mg/Tag) 2 i.v. Dosierung für Patienten > 11 Jahre; vorgeschlagene i. v. Dosierung für Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren: 14 mg/kg/Tag in 2 ED ohne loading dose am 1. Tag 3 Dosisanpassung bei eingeschränkter Kreatininclearance; maximale Tagesdosis: 800 mg. 4 Monitoring der Plasmakonzentrationen erforderlich (> 40 bis < 100 µg/ml). Dosisanpassung bei eingeschränkter Kreatininclearance

Die Ergebnisse der aufgelisteten Studien wurden ganz überwiegend an nicht-granulozytopenen Patienten erhoben. Eine prospektive, randomisiert-vergleichende Studie [11] wie auch eine vergleichende Kohortenstudie [16] zeigten keine Unterschiede bezüglich der antimykotischen Wirksamkeit von Fluconazol und Amphotericin B bei granulozytopenen Patienten mit invasiver Candidiasis; klinische Daten zur Initialtherapie mit Caspofungin und Voriconazol in diesem Setting sind bislang dagegen sehr begrenzt [106] [114]. Ob die zusätzliche Gabe von Amphotericin B in den ersten Behandlungstagen bei granulozytopenen Patienten der Monotherapie mit hochdosiertem Fluconazol überlegen ist, ist unklar; bei nicht-granulozytopenen Patienten zeigte sich ein Trend für ein besseres Therapieergebnis für die Kombination, allerdings verbunden mit einer höheren Rate von Nierenfunktionsstörungen [265].

Bei akuter disseminierter Candidiasis mit hämodynamischer Instabilität, persistierend positiven Blutkulturen und Hinweise auf eine Invasion tiefer Gewebe wird nach wie vor von vielen Experten unabhängig vom Lebensalter die hochdosierte Gabe von Amphotericin B Deoxycholat plus Fluzytosin empfohlen (Tab. [3]) (B-III); die Gabe von Fluconazol in diesen Situationen wird kontrovers beurteilt. Optionen bei Unverträglichkeit der genannten Therapien bzw. bei refraktären Infektionen sind liposomales Amphotericin B [271] (A-II), i. v. Voriconazol [230] [240] (B-II) und - obwohl bislang ungeprüft - Caspofungin (Tab. [3]) (B-II), orientiert an der Vortherapie.

Die Therapieoptionen für pädiatrische Patienten einschließlich Neugeborener sind durch die noch nicht abgeschlossene Dosisfindung von Caspofungin und Voriconazol [106] im Vergleich zu Erwachsenen beschränkt. Sie umfassen konventionelles Amphotericin B (0,6 bis 1,0 mg/kg/Tag in 1 ED) (A-I), Fluconazol (8-12 mg/kg/Tag [max. 800 mg] in 1 ED) (A-I), liposomales Amphotericin B (3-5 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-II) und, für Patienten > 11 Jahre Voriconazol (8 mg/kg/Tag [Tag 1: 12 mg/kg] in 2 ED) (A-I) für die unkomplizierte Candidämie bzw. die Kombination von Amphotericin B Deoxycholat (1,0 bis 1,5 mg/kg/Tag) plus Fluzytosin (Initialdosis: 100 mg/kg/Tag in 3-4 ED) bei akuter disseminierter Candidiasis (B-III) (Tab. [3]). Vorläufige Daten zur Pharmakokinetik von Caspofungin bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und 17 Jahren weisen darauf hin, dass die Gabe von 50 mg/m² (Tag 1: 70 mg/m²; maximale Tagesdosis: 70 mg) eine Exposition erreicht, wie sie bei Erwachsenen mit der Dosis von 50 mg (Tag 1: 70 mg) erzielt wird [331]. Untersuchungen zur Plasma-Pharmakokinetik von Voriconazol bei Kindern < 12 Jahren haben gezeigt, dass Patienten dieser Altersgruppe bei Dosierungen von 3 bzw. 4 mg/kg weit unter der bei Erwachsenen erzielten Exposition bleiben [339] und somit einer höheren Tagesdosis (14 mg der i. v. Formulierung/kg/Tag in 2 ED) bedürfen, um den Bereich nachgewiesen effektiver Plasmakonzentrationen zu erreichen.

Unabhängig ob primäre Eintrittspforte oder sekundäre Infektionslokalisation, gelten zentralvenöse Katheter als infektiöser Fokus und sollten deshalb wann immer möglich entfernt werden [235] (Tab. [4]) (B-II). Die Therapiedauer bei unkomplizierter Candidämie beträgt 14 Tage ab der letzten positiven Blutkultur und vollständiger Resolution aller infektionsassoziiierten Befunde [235] (A-III); die Therapiedauer bei akuter disseminierter Candidiasis orientiert sich am Therapieansprechen. Bei klinischer Stabilisierung und nachgewiesener Empfindlichkeit des Isolates ist eine orale Konsolidierung mit Fluconazol möglich [235] (B-III). Bei granulozytopenen Patienten sollten alle Antimykotika in Maximaldosierung eingesetzt (B-III) und die Gabe von G-CSF bzw. GM-CSF überdacht werden (B-III). Falls möglich, sollte eine immunsuppressive Therapie reduziert bzw. abgesetzt werden (B-III). Bei allen Formen der invasiven Candidiasis sollte vor Therapieende eine Fundoskopie zum Ausschluss einer Chorioretinitis erfolgen [235] (A-II), bei zuvor granulozytopenen Patienten ggf. eine Sonographie der Oberbauchorgane und der Nieren zum Ausschluss einer noch okkulten chronisch disseminierten Candidiasis.

Tab. 4 Nicht-medikamentöse Interventionen bei invasiven opportunistischen Pilzinfektionen

Infektion und Infektionsort	Intervention
hyaline und pigmentierte Schimmelpilze
pulmonale Infektionen	chirurgische Interventionen bei Läsionen in unmittelbarer Nähe zu großen Gefäßen oder Luftwegen (B-III) relevanter Hämoptyse aus abgrenzbarer Läsion (B-III) Progression in Perikard, Brustwand, Bauchhöhle (C-III) residuellen/persistierenden Läsionen vor hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder weiterer intensiver Chemotherapie (C-III)
Infektionen der Nasennebenhöhlen	minimalinvasive chirurgische Interventionen bei granulozytopenen Patienten zur Kultur, Biopsie und Belüftung (B-III) Debridement bei progressiven, invasiven Prozessen (A-III)
Infektionen von Haut u. Weichteilen	Exzision, wenn möglich, oder Debridement und Drainage (A-III)
Fungämie	Ziehen liegender zentralvenöser Katheter (C-III)
Infektionen anderer Lokalisation	individuelle Interventionen wie klinisch geboten (siehe Text)
opportunistische Hefepilze
Fungämie	Ziehen liegender zentralvenöser Katheter (B-II)
fokale Läsionen	Entfernung potenziell infizierten Fremdmaterials (B-III) Debridement/Drainage (B-III)
Meningoenzephalitis und Hirndruck	entlastende Lumbalpunktionen; ggf. Liquorableitung bzw. Shuntsystem, falls persistierender Hirndruck ohne fokale Läsion (Kryptokokken-Meningoenzephalitis) (B-II)

Infektionen tiefer Kompartimente. Candida-Infektionen des Zentralnervensystemes manifestieren sich als Meningoenzephalitis, Shunt- oder Reservoir-assoziierte Ventrikulitis oder, sehr selten, als Hirnabszess. Aufgrund der fungiziden Aktivität von Amphotericin [104], der ausgezeichneten ZNS-Penetration von Fluzytosin [109], einem in vitro und in vivo nachgewiesenen Synergismus [313], und dokumentierter klinischer Wirksamkeit bei Candida-Meningitis [303], vor allem aber bei Kryptokokken-Meningoenzephalitis [100] wird bei Fehlen anderweitiger klinischer Studien von den meisten Experten nach wie vor die Gabe von Amphotericin B Deoxycholat plus Fluzytosin als Initialtherapie empfohlen [235] (B-III) (Tab. [3]). Alternative Therapieoptionen in der Initialtherapie sind liposomales Amphotericin B (B-III) bzw. die Gabe von Fluconazol (C-III). Erfahrungen mit liposomalem Amphotericin B (≥ 5 mg/kg/Tag) sind bislang auf tierexperimentelle Untersuchungen [101], unreife Neugeborene [148] [289], und Daten bei Kryptokokken-Meningoenzephalitis [177] beschränkt. Die Wirksamkeit von Fluconazol allein oder in Kombination mit Fluzytosin ist letztlich unklar; Daten zur Induktionstherapie der Kryptokokkenmeningoenzephalitis zeigten insgesamt eine geringere therapeutische Wirksamkeit als die Standard-Induktion mit Amphotericin B plus Fluzytosin [109]. Dennoch kann Fluconazol ggf. in Kombination mit Fluzytosin eine oral applizierbare Form einer Konsolidierungs- bzw. Erhaltungstherapie bei Fehlen anderer Optionen sein (B-III). Von den neuen Substanzen ist Voriconazol aufgrund seiner guten ZNS-Gängigkeit eine plausible, bislang aber ungeprüfte Option für Patienten ≥ 12 Jahre ohne Therapiealternative (C-III). Die empfohlene Therapiedauer bei ZNS-Infektionen ist mindestens vier Wochen nach vollständiger Reversibilität aller Symptome und Befunde [235]; bei Shunt- oder Reservoirinfektionen ist die Entfernung aller Fremdmaterialien indiziert [223] [235], und Hirnabszesse sind nach allgemeingültigen neurochirurgischen Regeln zu sanieren.

Die größte klinische Erfahrung in der Therapie der Candida-Endophthalmitis existiert für Amphotericin B Deoxycholat, allein oder in Kombination mit Fluzytosin (B-III) sowie - insbesondere als Konsolidierung - Fluconazol (B-III). Die Rolle der intravitrealen Injektion von antimykotischen Substanzen ist unklar, ebenso wie der Stellenwert der Vitrektomie. Extrapolation der Ergebnisse einer jüngeren Studie zur bakteriellen Endophthalmitis [75] und kasuistischen Erfahrungen bei Candida-Endophthalmitis [199] legen nahe, dass Patienten mit relevantem Verlust des Sehvermögens von einer frühen Vitrektomie und intravitrealer Amphotericin-B-Injektion profitieren [235]. Generell sollten bei Endophthalmitis die zur systemischen Therapie eingesetzten Substanzen in maximalen Dosierungen eingesetzt werden, um eine maximale Penetration der beteiligten Strukturen zu erreichen. Die Behandlungsdauer ist bis zur kompletten Resolution der fassbaren Befunde bzw. dauerhafter Stabilisierung. Im Allgemeinen ist hierzu eine Therapie von 6 bis 12 Wochen Dauer erforderlich [235].

Die Therapie der Candida-Endokarditis beinhaltet immer die chirurgische Sanierung der betroffenen Herzklappe; die meisten Erfahrungen bezüglich der spezifischen antimykotischen Therapie existieren für Amphotericin B Deoxycholat (0,7 bis 1,0 mg/kg/Tag) in Kombination mit Fluzytosin (100 mg/kg/Tag in 3-4 ED) [235] [245] (B-III) für eine Dauer von mindestens 6 Wochen nach Klappenchirurgie (C-III), ggf. gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Fluconazol (C-III). Einige Patienten mit Nativklappen-Infektionen sind erfolgreich mit Fluconazol [263] und liposomalem Amphotericin B [208] behandelt worden; für Voriconazol und Caspofungin liegen keine Daten vor.

Eine Candida-Pneumonie ist nicht nur bei onkologischen Patienten selten und aufgrund einer möglichen tracheobronchialen Kolonisation bzw. oropharyngealen Kontamination respiratorischer Proben letztendlich nur bioptisch zu sichern [111] [123] [204]. Sie entsteht entweder durch Aspiration oropharyngealen Sekretes oder hämatogen im Rahmen einer Candidämie mit Dissemination [111]; in Ermangelung separater Studiendaten entsprechen die Therapieoptionen denen bei Candidämie und akuter disseminierter Candidiasis (B-III). Zur Therapie der ebenfalls seltenen Candida-Laryngitis [336] gelten neben der ggf. notwendigen Sicherung des Atemwegs die systemischen Therapieoptionen der ösophagealen Candidiasis (B-III).

Eine Candida-Peritonitis wird entweder im Zusammenhang mit der Anlage eines Katheters zur Peritonealdialyse [91] [181] oder der Perforation intestinaler Hohlorgane [51] [72] [256] beobachtet. Therapieempfehlungen bestehen in der Gabe von Amphotericin B oder Fluconazol (B-III), der Entfernung eines liegenden Dialysekatheters für mindestens zwei Wochen (B-III) [91], sowie - bei Perforationsproblematik - geeigneten allgemeinchirurgischen Maßnahmen. Die zusätzliche Gabe von Fluzytosin in der Induktionsphase ist nicht geprüft, aber aus pharmakologischen Überlegungen sinnvoll (C-III). Bei Fehlen therapeutischer Alternativen oder refraktären Infektionen ist aufgrund limitierter Studiendaten [215] der Einsatz von Caspofungin eine Option (B-III). Die Therapiedauer bei Peritonitis ist letztlich unklar und bewegt sich je nach Ansprechen bei 2 bis 4 Wochen systemischer Therapie [235].

Debridement, Entfernung von Fremdmaterial sowie Induktion mit Amphotericin B Deoxycholat (0,5. bis 1,0 mg/kg/Tag) über 2 bis 4 Wochen und Konsolidierung mit Fluconazol bis zu einer Gesamttherapiedauer von 6 bis 12 Monaten [235] können derzeit auf Basis der Literatur zur Behandlung der Candida-Osteomyelitis (B-III) bzw. Candida-Arthritis empfohlen werden. Die zusätzliche Gabe von Fluzytosin in der Induktionsphase erscheint pharmakologisch sinnvoll (C-III); ob Lipid-assozierte Amphotericin B Formulierungen, Itraconazol, Voriconazol [185] bzw. Caspofungin einen therapeutischen Vorteil versprechen, kann aufgrund der Datenlage nicht beurteilt werden.

Chronisch disseminierte Candidiasis. Die chronisch-disseminierte Candidiasis ist in der Regel keine akut lebensbedrohliche Erkrankung, bedarf aber häufig einer über Monate gehender Therapie. Eine Stabilisierung der Symptome und Befunde vorausgesetzt stellt sie keine absolute Kontraindikation für eine Fortsetzung der antineoplastischen Chemotherapie oder für eine anstehende hämatopoetische Stammzelltransplantation dar [114]: In zwei kleineren Fallserie zeigte die Mehrzahl der Patienten (73 und 87 %) ein kontinuierliches Therapieansprechen unter Fortführung der antimykotischen Therapie [32] [350].

Daten zur Chemotherapie der chronisch disseminierten Candidiasis sind auf nicht-vergleichende klinische Studien und Fallserien mit Amphotericin B Deoxycholat [314] [350], Lipid-Formulierungen von Amphotericin B [349] und Fluconazol [8] [150] beschränkt. Aufgrund der Notwendigkeit einer prolongierten Therapie wird für klinisch stabile Patienten in der Regel die Behandlung mit Fluconazol empfohlen (B-III). Amphotericin B Deoxycholat oder liposomales Amphotericin B sind für die Initialtherapie, klinisch instabile Patienten und refraktäre Infektionen reserviert (B-III). Aufgrund fehlender Daten in dieser Indikation, der nicht abgeschlossenen Dosisfindung bei Kindern und des Fehlens eines generellen therapeutischen Vorteils sind Voriconazol und Caspofungin derzeit nur Optionen für ausgewählte Patienten ohne Therapiealternativen (C-III) (Tab. [3]).

Die Therapiedauer bei chronisch-disseminierter Candidiasis ist individuell und sollte bis zur klinischen Normalisierung und Verkalkung bzw. Resolution aller bildgebenden Befunde erfolgen (B-III). Bei fortgesetzter Chemotherapie bzw. hämatopoetischer Stammzelltransplantation ist eine Erhaltungstherapie indiziert [235] (B-III).

Oberflächliche Infektionen

Oropharyngeale Candidiasis und Candida-Ösophagitis. Therapieoptionen bei initialen Episoden einer oropharyngealen Candidiasis (OPC) umfassen topische Polyene und Azole (B-II) [235] sowie - systemisch - Fluconazol p. o./i. v. (A-I) bzw. Itraconazol-Suspension (A-I) über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tage [81] [97] [116] [243]. Bei Fluconazol-refraktärer OPC oder Auftreten einer OPC unter Fluconazol-Prophylaxe können Itraconazol-Suspension [73] [280] (A-II), Amphotericin-B-Lösung [67] (B-II), i. v. Amphotericin B [235] (B-II), Caspofungin i. v. [18] (B-II) bzw. Voriconazol p. o./i. v. [6] [126] (B-II) eingesetzt werden (Tab. [5]).

Tab. 5 Chemotherapie oberflächlicher Candida-Infektionen

Pilzinfektion	Management
Candida-Dermatitis	topische antimykotische Azole (Miconazol, Clotrimazol) bzw. topische Polyene (Nystatin) 2-4 × tgl. über 2-4 Wochen (A-II) refraktäre Infektionen/abwehrgeschwächte Patienten: Fluconazol (6 mg/kg/Tag p. o. in 1 ED über ≥ 2 Wochen) (B-III) Itraconazol (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED über ≥ 2 Wochen)1 (B-III)
oropharyngeale Candidiasis	topische Polyene/Azole Nystatin (100-500 000 U), Amphotericin B (25-100 mg) bzw. Natamycin (10 mg) 4-6 × tgl. für 7-14 Tage (B-II) Clotrimazol Lutschtabletten (10 mg) 5 × tgl. bzw. Miconazol (25-50 mg) 4 × tgl. für 7-14 Tage (B-II) Fluconazol (6 mg/kg/Tag p. o. in 1 ED über 7-14 Tage) (A-I) Itraconazol (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED über 7-14 Tage)1 (A-I) Fluconazol-refraktäre Infektionen Itraconazol (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED)1 (A-II) Amphotericin B topisch (100 mg) 4-6 × tgl.) (B-II) Amphotericin B Deoxycholat (0,5-1 mg/kg i. v. in 1 ED) (B-II) Caspofungin (50 mg/m2/Tag i. v. in 1 ED)2 (B-II) Voriconazol (400 mg/Tag p. o. in 2 ED)3; (B-II)
ösophageale Candidiasis	Fluconazol (6 mg/kg/Tag p. o. in 1 ED über 14-21 Tage) (A-I) Alternativen u. a. bei Fluconazol-refraktären Infektionen Itraconazol (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED)1 (A-I) Caspofungin (50 mg/m2/Tag i. v. in 1 ED)2 (A-I) Voriconazol (400 mg/Tag p. o. in 2 ED)3 (A-I) Amphotericin B Deoxycholat (0,5-1 mg/kg i. v. in 1 ED) (B-II)
vulvovaginale Candidiasis	topische antimykotische Azole bzw. Polyene Miconazol, Clotrimazol u. a. zur Bettzeit für ≤ 7 Tage; Nystatin zur Bettzeit für ≤ 14 Tage (A-I) systemische antimykotische Azole: Fluconazol 1 × 150 mg bzw. 1 × 50 mg über 3 Tage (A-I) Itraconazol 2 × 200 mg bzw. 1 × 200 mg über 3 Tage (A-I)1 refraktäre bzw. ausgeprägte Infektionen: Fluconazol (6 mg/kg p. o. in 1 ED für ≥ 2 Wochen) (B-III) Itraconazol (5 mg/kg p. o. in 2 ED für ≥ 2 Wochen)1 (B-III)
1 nicht zugelassen für Patienten < 18 Jahre; pädiatrische Dosierung 5 mg/kg/Tag der Suspension in 2 ED; Monitoring der Talspiegel nur bei refraktären Infektionen 2 Erwachsenen-Dosierung; nicht zugelassen für Patienten ≤ 18 Jahre; vorgeschlagene pädiatrische Dosierung: 50 mg/m2/Tag (Tag 1: 70 mg/m2, max. Tagesdosis: 70 mg/Tag) 3 p. o. Dosierung der Tablettenform für Patienten > 11 Jahre und > 40 kg KG (< 40 kg, 200 mg in 2 ED); vorgeschlagene Dosierung der p. o. Suspension für Patienten ab dem 2. Lebensjahr: 400 mg in 2 ED. i. v. Dosierung ab dem 12. Lebensjahr: 8 mg/kg/Tag in 2 ED (Tag 1: 12 mg/kg in 2 ED); vorgeschlagene i. v. Dosierung von 2 bis 11 Jahren: 14 mg/kg/Tag in 2 ED ohne loading dose an Tag 1.

Die Behandlung der Candida-Ösophagitis sollte immer systemisch erfolgen. Therapie der Wahl ist die Gabe von Fluconazol über einen Zeitraum von 14 bis 21 Tagen (A-I), das bei entsprechender Symptomatik präemptiv verabreicht werden kann (B-II); eine Symptombesserung ist bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 7 Tagen zu erwarten [235] [357]. Therapiealternativen, auch bei Fluconazol-refraktären Erkrankungen, sind Itraconazol-Lösung (A-I) [356], p. o./i. v. Voriconazol (A-I) [6], i. v. Caspofungin (A-I) [18] [149] [324] [325] sowie i. v. Amphotericin B (B-II) [171] (Tab. [5]).

Vulvovaginale Candidiasis. Die überwiegende Mehrzahl vulvovaginaler Candida-Infektionen kann mit topischen Azolen bzw. Polyenen, verabreicht über einen Zeitraum von ≤ 7 Tagen, oder systemisch mit Fluconazol bzw. Itraconazol über ein oder drei Tage behandelt werden [259] (A-I). Schwere, rezidivierende oder refraktäre Infektionen können eine prolongierte Therapie mit topischen Antimykotika bzw. Fluconazol oder Itraconazol über ≥ 14 Tage und ggf. eine Erhaltungstherapie erfordern (B-III) [235] [305] (Tab. [5]). Neue Substanzen wie Voriconazol und Caspofungin sind bislang nicht in dieser Indikation evaluiert (siehe auch AWMF-Leitlinien unter www.dmykg.de).

Candidurie. Bei den meisten Patienten ist der Nachweis von Candida spp. im Urin symptomlos, assoziiert mit der Anwesenheit eines Blasenkatheters und Ausdruck einer harmlosen Kolonisation. Die definitive Entfernung des Katheters allein führt in etwa 40 %, ein Austausch nur in < 20 % der Patienten zu einer definitiven Sterilisierung des Urins; der Benefit einer antimykotischen Therapie in dieser Situation ist unklar (D-III) [152] [304]. Bei Patienten mit symptomatischer Candidurie sowie für granulozytopene Patienten wird dagegen eine antimykotische Therapie (B-III) und die Entfernung bzw. der Austausch eventuell liegender Fremdkörper (Blasenkatheter, Stents) empfohlen [235]. Nachweislich effektive Interventionen sind die Gabe von Fluconazol über ≥ 7 Tage oder von Amphotericin B Deoxycholat über ≤ 7 Tage (B-II) [235]. Aufgrund seines Spektrums bzw. hoher, im Harn erzielbarer Konzentrationen kann die zusätzliche Gabe von Fluzytosin insbesondere bei Nachweis von non-albicans Candida spp. oder komplizierten Harnwegsinfektionen empfohlen werden (C-III) [109]; eine Blasenspülung mit Amphotericin B (50-200 µg/ml) ist selten indiziert (C-III) [235]. Bei persistierender Candidurie sollte eine Bildgebung der Nieren zum Ausschluss einer Nephritis erfolgen (C-III). Neue Substanzen wie Voriconazol und Caspofungin sind bislang nicht in dieser Indikation evaluiert.

Candida-Infektionen der Haut und Nägel. Candida-Infektionen der Haut können in der Regel mit topischen Azolen bzw. Polyenen effektiv behandelt werden (A-II). Für ausgeprägte bzw. refraktäre Infektionen stehen Fluconazol und Itraconazol zur Verfügung [156] (B-III). Therapie der Wahl der (seltenen) Candida-Onychomykose ist Itraconazol [276] bzw. Fluconazol [156] (A-II); der Einsatz von Terbinafin ist aufgrund seiner nur mäßigen In-vitro-Aktivität gegenüber Candida spp. auf Dermatophytosen beschränkt [109].

Infektionen durch Aspergillus spp.

Ätiologie, Pathogenese und Epidemiologie

Schimmelpilze des Genus Aspergillus finden sich ubiquitär bevorzugt im Erdreich, verrottender Vegetation und anderem organischen Debris. Von den knapp zwei Dutzend Aspergillusarten, die bis dato mit menschlichen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht worden sind, wird in den meisten Zentren Aspergillus fumigatus am häufigsten isoliert, gefolgt von A. flavus, A. niger und A. terreus [65].

Das Spektrum der durch Aspergillus-Arten hervorgerufenen Erkrankungen ist breit und umfasst Hypersensitivitäts-Reaktionen, die saprophytische Kolonisation pathologischer Körperhöhlen, und, bei Patienten mit Abwehrschwäche, invasive chronisch granulomatöse bzw. akut nekrotisierende Infektionen mit oder ohne Dissemination. Ingestion und intrazelluläre Abtötung durch Phagozyten ist der wichtigste Abwehrmechanismus gegenüber invasiven Aspergillus-Infektionen. Makrophagen phagozytieren und vernichten die Konidien (Sporen) des Erregers und verhindern dadurch ihr Auskeimen und die Proliferation der gewebsinvasiven Hyphen. Neutrophile Granulozyten phagozytieren und zerstören Hyphen und vernichten das Pilzmyzel durch oxidative und nicht-oxidative fungizide Prozesse [290]. Im Einklang damit sind die quantitativ wichtigsten klinischen Risikofaktoren für invasive Aspergillus-Infektionen eine ausgeprägte und prolongierte Granulozytopenie (< 500 neutrophile Granulozyten/ml für ≥ 10 Tage) [338] sowie funktionelle Defekte von Granulozyten und Makrophagen nach Kortikosteroid-Therapie bzw. nach HSZT [68].

Invasive Aspergillus-Infektionen granulozytopener Patienten entstehen nach derzeitigen Kenntnissen überwiegend exogen über den Respirationstrakt einschließlich der Nasennebenhöhlen. Potenziell kann jedoch jede Verletzung der Integrität von Haut und Schleimhäuten zum Herd einer Infektion werden [65]. Mögliche nosokomiale Infektionsquellen sind raumlufttechnische Anlagen, Bauschutt und möglicherweise auch Wasserhähne, Duschköpfe und Abflüsse [15] [330]. Die mit weitem Abstand häufigste Form invasiver Aspergillus-Infektionen ist die invasive pulmonale Aspergillose. Eine Dissemination in andere Organe, insbesondere das ZNS, ist in etwa 30 % der Fälle anzutreffen; Blutkulturen sind nur in Ausnahmefällen positiv [65]. Während ein Befall der Nasennebenhöhlen bei pädiatrischen Patienten seltener als bei Erwachsenen ist [105] [329], werden primär kutane invasive Aspergillus-Infektionen bevorzugt bei pädiatrischen Patienten beobachtet [5] [118] [329]. Die Häufigkeit invasiver Aspergillus-Infektionen liegt zwischen 5-24 % bei Patienten mit Hochrisiko-Leukämien und zwischen 4 und 12 % nach allogener HSZT; das Erkrankungsrisiko ist mit < 5 % geringer nach autologer HSZT [65]. Klinische Fallserien berichten eine Häufigkeit von 4,5 bis 10 % bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Neoplasien bzw. allogener HSZT [1] [105] [272] und bis zu 27 % bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie [105]. Invasive Aspergillus-Infektionen bei Patienten mit soliden Tumoren sind demgegenüber eine Rarität [105] [272] [329].

Mit Ausnahme von Infektionen der Haut und der angrenzenden Weichteile [329] ist die Prognose invasiver Aspergillus-Infektionen schlecht. Klinische Serien von Patienten mit hämatologischen Neoplasien und/oder allogener HSZT und vermuteter bzw. gesicherter invasiver Aspergillose zeigen eine unbereinigte Mortalität von 64 bis 75 % drei Monate nach Diagnose [60] [328]. Bei Befall des ZNS und bei persistierender Granulozytopenie bzw. Immunsuppression ist die Mortalität nahe 100 % [65].

Klinik und Diagnose

Klinische Leitsymptome der invasiven pulmonalen Aspergillose granulozytopener Patienten sind Fieber, respiratorische und infarktartige Symptome; bei Beteiligung des Zentralnervensystemes (meist in Form embolischer Satellitenläsionen) findet sich eine Plethora subakuter bis perakuter fokaler und diffuser Befunde. Gefürchtet bei granulozytopenen Patienten ist die Arrosion großer Pulmonalarterienäste mit dem Resultat einer zumeist letalen Massenblutung zum Zeitpunkt der Regeneration der Granulopoese [99] [338]. Tracheobronchiale Formen der invasiven Aspergillose manifestieren sich mit Symptomen der Tracheobronchitis; eine Biopsie sollte wegen des Risikos schwer stillbarer Arrosionsblutungen vermieden werden [64]. Symptome bei invasiver Sinusitis sind Schwellung, Rötung, Schmerzen im Gesichts- bzw. Orbitabereich und braun-blutiges Nasensekret. Primär kutane invasive Aspergillus-Infektionen sind im Zusammenhang mit Mazerationen durch Infusionsschienen, Verbandsmaterial, Elektroden und an Einstichstellen peripherer bzw. zentraler intravasaler Katheter beschrieben. Charakteristisch sind Nekrosen bzw. Ulzerationen im Bereich zuvor mazerierter Hautbezirke. Klinische Manifestationen der sehr seltenen primär gastrointestinalen Aspergillose sind Ileus und Perforation. Bei disseminierten Infektionen sind die Symptome uncharakteristisch und durch Lokalisation und Ausmaß der Infektion bestimmt [65] [338].

Mit Ausnahme von oberflächlichen, diagnostisch zugänglichen Infektionen der Haut und der angrenzenden Weichteile sind alle Formen der invasiven Aspergillose schwierig zu diagnostizieren. Klinik und radiologische Befunde sind unspezifisch und nicht von denen anderer opportunistischer Fadenpilz-Infektionen bzw. anderer infektiöser und nicht-infektiöser Komplikationen zu unterscheiden. Abgesehen von A. terreus sind Aspergillus-Arten selbst bei ausgedehnten Infektionen nur in Ausnahmefällen in Blutkulturen nachweisbar [114].

Eine detaillierte Bildgebung mittels Computer- oder Magnetresonanz-Tomographie ist immer erforderlich, um das Ausmaß der Infektion zu erfassen und ggf. diagnostische oder therapeutische Interventionen zu leiten [114]. Neben einer im Vergleich zu konventionellen Röntgenaufnahmen verbesserten Bilddiagnostik der Nasennebenhöhlen [287] erleichtert die hochauflösende Computertomographie ein frühes Erkennen von mit invasiven Schimmelpilzinfektionen vereinbaren pulmonalen Infiltraten [49] [169] [326]. Obwohl Gefäß-assoziierte, periphere Infiltrate, das sog. halo-sign und Einschmelzungen („air crescent sign”) charakteristisch für eine invasive Aspergillose der Lungen sind, sind sie zum einen nicht erregerspezifisch [169], zum anderen auch nicht vollständig diagnostisch: Gerade in Frühphasen sind unspezifische Verschattungen häufig [48] [363]. Deshalb sollte immer der direkte Nachweis des Erregers durch diagnostische Endoskopie der Nasennebenhöhlen bzw. in Abhängigkeit von den pulmonalen Befunden durch bronchoalveoläre Lavage oder perkutane Biopsie angestrebt werden [114]. Die diagnostische Ausbeute von konventioneller Kultur und Mikroskopie nach bronchoalveolärer Lavage liegt in älteren Serien zwischen 50 und 60 % [111] [278], und selbst die offene Lungenbiopsie kann ohne mikrobiologische Diagnose enden [278]. Ob neuere Verfahren des direkten Erregernachweises aus dem Respirationstrakt (Galaktomannan-Antigen bzw. PCR-basierende Assays) eine verbesserte diagnostische Ausbeute haben und damit zum diagnostischen Standard gehören, ist bislang ungeprüft. Grundsätzlich besteht bei Nachweis von Aspergillus spp. aus dem Respirationstrakt eines symptomatischen Patienten eine hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer invasiven Infektion [364].

Auf dem Nachweis spezifischer Antikörper basierende serologische Verfahren sind bei Patienten mit Abwehrschwäche diagnostisch unzuverlässig und können nicht empfohlen werden. Das serielle (z. B. zweimal pro Woche) Monitoring von Galaktomannan-Antigen mittels ELISA sowie Verfahren der Nukleinsäure-Amplifikation von Aspergillus spp. in Plasma mittels ELISA zeigten eine vielversprechende Sensitivität und Spezifität bei granulozytopenen Patienten in klinischen Studien [45] [74] [125] [191] [192] [193]. Ob diese Verfahren als Basis für Therapieentscheidungen im klinischen Alltag nützlich sind, ist bislang jedoch nicht in klinischen Studien evaluiert; problematisch sind falsch positive Testergebnisse (Galaktomannan-Test) [354] bzw. das Fehlen eines kommerziell erhältlichen, zugelassenen Assays (PCR). Der G-Test, der auf dem Nachweis von 1,3-beta-D-Glucan im Plasma beruht [226], erlaubt keine spezifische Diagnose, und Daten zu seiner Sensitivität und Spezifität bei invasiver Aspergillose sind bislang limitiert.

Zusammenfassend sollte bei allen invasiven Infektionen die Erregersicherung mit Identifikation auf Spezies-Ebene angestrebt werden, um eine für die Behandlung wichtige Abgrenzung gegenüber anderen Schimmelpilzen bzw. die Identifikation einer A.-terreus-Aspergillose zu erlauben. Eine Resistenztestung in vitro kann derzeit aufgrund der bislang noch nicht ausreichenden Validierung nicht generell empfohlen werden und ist auf refraktäre invasive Isolate und Surveillancestudien beschränkt [104].

Therapie

Antimykotische Chemotherapie, chirurgische Interventionen und Rekonstitution der Immunabwehr sind die Eckpfeiler der Behandlung invasiver Aspergillus-Infektionen.

Aufgrund der Schwierigkeiten einer exakten mikrobiologischen Diagnose und des unbehandelt oft raschen klinischen Progresses muss die antimykotische Therapie invasiver Aspergillus-Infektionen gegebenenfalls unter Einbeziehung von Risikoprofil, Klinik und Bildgebung nahezu regelhaft auf präemptiver Basis begonnen werden. Die von der europäischen Invasive Fungal Infections Study Group (IFISG) der EORTC und der U.S.-amerikanischen Mycoses Study Group (MSG) für interventionelle klinische Studien erarbeiteten Kategorien der diagnostischen Evidenz in mögliche, wahrscheinliche und gesicherte Infektionen [20] sind konzeptuell auch für die klinische Praxis hilfreich, dürfen aber nicht als Leitlinien zur Diagnostik und Therapie missverstanden werden. Immer sollte versucht werden, auch nach präemptivem Therapiestart die notwendigen diagnostischen Verfahren durchzuführen, um die Diagnose zu sichern oder ggf. auch zu verwerfen [308].

Initialtherapie der Wahl der vermuteten bzw. nachgewiesenen invasiven Aspergillose bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ≥ 12 Jahre ist die intravenöse Gabe von Voriconazol (A-I) [127] bzw. Amphotericin B Deoxycholat (B-II) [65] [127] oder liposomalem Amphotericin B (B-II) [271] bei Patienten mit präexistenter Niereninsuffizienz (Tab. [6]). Eine Alternative bei nicht-granulozytopenen erwachsenen Patienten ist Itraconazol intravenös (B-II) [48] [63] [309]. Optionen bei Unverträglichkeit der genannten Therapien bzw. bei refraktären Infektionen sind je nach Vortherapie liposomales Amphotericin B (A-II) [271] bzw. Caspofungin (A-II) [190] oder Voriconazol (A-II) [61]. Unklar ist, ob eine Vorbehandlung mit Itraconazol eine Kontraindikation für den therapeutischen Einsatz von Voriconazol darstellt; Kreuzresistenzen in vitro sind bekannt [218], es fehlen jedoch Daten zur klinischen Relevanz insbesondere im Setting einer Prophylaxe mit Itraconazol.

Tab. 6 Chemotherapie invasiver Aspergillus-Infektionen

Pilzinfektion	Management
Primärtherapie	Voriconazol (8 mg/kg i. v. in 2 ED, Tag 1: 12 mg/kg) (A-I)1 Amphotericin B Deoxycholat (1,0-1,5 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-II) liposomales Amphotericin B (5 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-II)2 Itraconazol (200 mg in 1 ED i. v.; Tag 1-2: 400 mg in 2 ED i. v.) bei stabilen, nicht-granulozytopenen Patienten ≥ 18 Jahre
Alternativtherapie bei refraktären Infektionen limitierender Toxizität	liposomales Amphotericin B (≥ 5 mg/kg/Tag in 1 ED) (A-II) Caspofungin (50 mg/Tag i. v.; Tag 1: 70 mg) (A-II)3 Voriconazol (8 mg/kg i. v. in 2 ED. Tag 1: 12 mg/kg) (A-II)1
ambulante Konsolidierungstherapie nach Ansprechen	Itraconazol (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED) (B-III)4 Voriconazol (400 mg in 2 ED) (B-III)1
zerebrale Infektionen	Voriconazol (8 mg/kg i. v. in 2 ED. Tag 1: 12 mg/kg) (B-II)1 liposomales Amphotericin B (≥ 5 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-III)
Infektionen durch A. terreus	Voriconazol (8 mg/kg i. v. in 2 ED. Tag 1: 12 mg/kg) (B-II)1
Therapie unmittelbar lebensbedrohlicher Infektionen (indiv. Heilversuch)	liposomales Amphotericin B (≥ 5 mg/kg/Tag in 1 ED) plus Caspofungin (50 mg/Tag i. v.; Tag 1: 70 mg) (C-III)3 Voriconazol (8 mg/kg i. v. in 2 ED. Tag 1: 12 mg/kg)1 plus Caspofungin (50 mg/Tag i. v.; Tag 1: 70 mg) (C-III)3
1 i. v. Dosierung ab dem 12. Lebensjahr; vorgeschlagene i. v. Dosierung für Patienten von 2 bis 11 Jahren: 14 mg/kg/Tag in 2 ED ohne loading dose an Tag 1. p. o. Dosierung der Tablettenform für Patienten > 11 Jahre und > 40 kgKG: 400 mg in 2 ED (< 40 kg, 200 mg in 2 ED); vorgeschlagene Dosierung der p. o. Suspension für Patienten ab dem 2. Lebensjahr: 400 mg in 2 ED. 2 bei Patienten mit vorbestehender oder absehbarer Niereninsuffizienz 3 Erwachsenen-Dosierung; nicht zugelassen für Patienten < 18 Jahre; vorgeschlagene pädiatrische Dosierung: 50 mg/m2/Tag (Tag 1: 70 mg/m2, max. Tagesdosis: 70 mg/Tag) 4 vorgeschlagene pädiatrische Dosierung, jedoch zugelassen für Patienten < 18 Jahre; Monitoring der Plasmakonzentrationen angeraten (Zielkonzentration: ≥ 0,50 µg/ml (HPLC) vor der nächsten Gabe).

Die Optionen der Primärtherapie invasiver Aspergillus-Infektionen sind für pädiatrische Patienten < 12 Jahre durch die noch nicht abgeschlossene Dosisfindung von Voriconazol in dieser Altersstufe [106] im Wesentlichen auf Amphotericin B Deoxycholat (1,0-1,5 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-II) bzw. liposomales Amphotericin B (≥ 5 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-II) bei Patienten mit präexistenter Niereninsuffizienz bzw. Unverträglichkeit von konventionellem Amphotericin B beschränkt (Tab. [6]). Optionen bei Unverträglichkeit der genannten Therapien bzw. bei refraktären Infektionen sind Caspofungin (A-II) (in Prüfung befindliche pädiatrische Dosierung für Patienten < 18 Jahren: 50 mg/m² [Tag 1: 70 mg/m²; maximale Tagesdosis: 70 mg]) [190] [331] oder i. v. Voriconazol (< 12 Jahre: 14 mg/kg/Tag in 2 ED ohne loading dose) unter sorgfältigem Monitoring von Klinik und Leberfunktionswerten (A-II) [61] [339] [341].

Historische fallbezogene Mortalitätsraten bei ZNS-Beteiligung liegen bei > 90 % unter Therapie mit konventionellem Amphotericin B [62]. Tierexperimentelle Untersuchungen legen eine verbesserte Gewebspenetration der Wirksubstanz nach Gabe von liposomalem Amphotericin B nahe [101] und bilden bei Fehlen klinischer Daten die Basis für den bevorzugten Einsatz der liposomalen Formulierung (≥ 5 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-III). Aufgrund der guten Penetration von Liquor und Hirngewebe und - im historischen Vergleich mit konventionellem Amphotericin B - verbesserter Überlebensraten [61] [317] gilt derzeit jedoch die Gabe von Voriconazol (8 mg/kg/Tag in 2 ED; Tag 1: 12 mg/kg in 2 ED; < 12 Jahre: 14 mg/kg/Tag in 2 ED ohne loading dose unter Beachtung von Kontraindikationen und sorgfältigem Monitoring von Klinik und Leberfunktionswerten) als Therapie der ersten Wahl bei ZNS-Aspergillose (B-II) (Tab. [6]). Über die Wirksamkeit von Caspofungin bei ZNS-Aspergillose ist bislang wenig bekannt.

Ob Voriconazol oder Caspofungin bei Infektionen der Nasennebenhöhlen und anderen, seltenen Infektionslokalisationen einen therapeutischen Vorteil gegenüber der hochdosierten Gabe von konventionellem bzw. Lipid-assoziiertem Amphotericin B haben, ist nicht untersucht. Aufgrund seiner vergleichsweise guten Wasserlöslichkeit ist Voriconazol eine rationale Option bei Endophthalmitis, Peritonitis und bei Gelenkinfektionen (C-III). Bei 19 Patienten mit Knocheninfektionen lag die Ansprechrate nach Voriconazol bei 52 % [185].

Wahrend die Kombination von Amphotericin B mit Fluzytosin aufgrund fehlender bzw. schwacher Aktivität von Fluzytosin gegenüber Fadenpilzen [100] und die mit Azol-Antimykotika aufgrund eines für Aspergillus spp. regelmäßig nachgewiesenen Antagonismus in vitro und in Tiermodellen [104] bei fehlenden klinischen Daten von der Mehrzahl der Experten reserviert beurteilt werden (D-III), eröffnet die Einführung der Echinocandine neue Optionen für die Kombinationstherapie invasiver Aspergillus-Infektionen: Zahlreiche Untersuchungen haben bislang keinerlei Hinweise auf einen Antagonismus in Kombination mit Amphotericin B oder Triazolen ergeben [104]. Die klinischen Erfahrungen mit der Kombination von Caspofungin und Amphotericin B [3] [161] bzw. Voriconazol [188] [196] in der Behandlung invasiver Aspergillus-Infektionen deuten einen möglichen Nutzen der Kombinationstherapie an, und kontrollierte, vergleichende Studien sind in Planung. Obwohl intuitiv Erfolg versprechend, sollte aufgrund der fehlenden Evidenz eine Kombinationstherapie (Voriconazol plus Caspofungin bzw. liposomales Amphotericin B plus Caspofungin) nur im Rahmen eines individuellen Therapieversuches bei fulminant verlaufenden bzw. massiven, akut lebensbedrohlichen Infektionen erwogen werden (C-III).

Neben patienten- und substanzspezifischen Eigenschaften sind bei der Substanzauswahl erregerspezifische Eigenschaften der antimikrobiellen Suszeptibilität zu berücksichtigen: So hat A. terreus eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B [31] [346] und sein Nachweis stellt eine Indikation zur Therapie mit Voriconazol dar [306] (B-II) (Tab. [6]). Die differenzialdiagnostisch wichtigen Zygomyzeten sind resistent gegenüber derzeitigen Azolen und Caspofungin; und non-Aspergillus Hyalohyphomyzeten und Phaeohyphomyzeten gelten als intrinsisch resistent gegenüber Caspofungin [100]. Für die opportunistischen Schimmelpilze wird derzeit eine Identifizierung auf Spezies-Level empfohlen; aufgrund fehlender In-vitro-in vivo-Korrelationen wird eine Resistenztestung nur bei refraktären Infektionen bzw. Durchbruchsinfektionen angeraten [104] [238].

Unabhängig von der Initialtherapie sollten erfolgreich anbehandelte Infektionen bis zur vollständigen Resolution aller infektionsassoziiierten Befunde und Resolution der für die Infektion verantwortlichen Immundefizienz mit einer effektiven Chemotherapie behandelt werden (B-III) [114] [308]; bei invasiver pulmonaler Aspergillose ist eine Volumenzunahme der Infiltrate unter hämatopoetischer Regeneration häufig und nicht automatisch als Therapieversagen zu interpretieren [48]. Bei klinischer Stabilisierung ist bei Fehlen von Kontraindikationen eine orale Konsolidierung mit Voriconazol [106] [341] bzw. Itraconazol [116] möglich (B-III). Patienten mit anbehandelter invasiver Aspergillose, die einer weiteren intensiven Chemotherapie oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bedürfen, haben eine 30 %ige Wahrscheinlichkeit, eine Exazerbation oder ein Rezidiv zu erleiden [201] [225]. Der Stellenwert der chirurgischen Resektion residueller Läsionen in dieser Situation ist unklar; in jedem Falle sollten die Patienten vor der weiteren antineoplastischen Therapie zumindest ein partielles Therapieansprechen haben und weiter mit voll wirksamen Dosen einer effektiven antimykotischen Therapie behandelt werden; eine retrospektive Analyse legt nahe, dass Art der antimykotischen Therapie, Resektion residueller Läsionen und eine komplette Resolution aller Läsionen vor Transplantation keinen Einfluss auf das Outcome haben [227].

Bei granulozytopenen Patienten sollten alle Antimykotika in Maximaldosierung eingesetzt und G-CSF bzw. GM-CSF als Option zur Verkürzung der prognostisch relevanten Granulozytopeniezeit bei Fehlen von Kontraindikationen erwogen werden (C-III) [180] [275]. Der Stellenwert von Granulozyentransfusionen ist ungeprüft [132] [252] und in der klinischen Praxis lediglich im Rahmen eines Therapieversuches bei nicht absehbarer hämatopoetischer Regeneration und progredienter Infektion gerechtfertigt. Falls in der vorliegenden klinischen Situation möglich, sollte eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden reduziert bzw. abgesetzt werden (B-III) [269]; tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Cyclosporin allein kein Risikofaktor für eine progrediente Infektion darstellt [28].

Chirurgische Interventionen sind bei offensichtlichen Fremdkörperinfektionen, bei Läsionen von Haut- und angrenzenden Weichteilen, sowie bei Endokarditis, Endophthalmitis und Osteomyelitis, bei operablen fokalen Prozessen des ZNS und anderer tiefer Gewebe zu berücksichtigen [65] (Tab. [4]). Indikationen für eine chirurgische Intervention bei invasiver pulmonaler Aspergillose sind Läsionen in unmittelbarer Nachbarschaft zu den großen Gefäßen bzw. Atemwegen, eine von einer fokalen Läsion ausgehende, substantielle Hämoptyse, und Läsionen, die auf Perikard, Thoraxwand und Bauchhöhle übergreifen [49] [361]. Bei invasiver Sinusitis und Granulozytopenie ist das Vorgehen aufgrund der entstehenden Wundflächen auf eine Verbesserung der Belüftung zu beschränken; ein aggressiveres chirurgisches Einschreiten ist nur bei progressiven, therapierefraktären Infektionen indiziert [62] [308] [338].

Infektionen durch seltene opportunistische Pilzerreger

Infektionen durch Cryptococcus neoformans

Infektionen durch den Hefepilz Cryptococcus neoformans haben eine Assoziation mit Defekten der T-zellulären Immunität. Neben Patienten ohne offensichtliche Abwehrstörung werden sie vor allem bei fortgeschrittener HIV-Infektion sowie unter Therapie mit Glukokortikosteroiden, Immunsuppressiva und T-Zell-depletierenden antineoplastischen Substanzen beobachtet. Der bekapselte Hefepilz ist ubiquitär in Erdboden und Vogelmist anzutreffen und ist charakterisiert durch seinen Neurotropismus. Auf aerogenem Weg gelangt er über die Lungen und regionale Lymphknoten in potenziell jedes Organ, bevorzugt aber in das Zentralnervensystem [239]. Bei krebskranken Kindern und Jugendlichen sind Erkrankungen durch Kryptokokken selten; neben fulminanten disseminierten und zerebralen Cr.-neoformans-Infektionen [175] [334] sind auch asymptomatische fokale Infektionen der Lunge [4] sowie - kasuistisch - zumeist Katheter-assoziierte Fungämien durch C. laurentii und C. albidus [144] [352] beschrieben.

Klinik und Diagnose

Die häufigste Manifestation der Kryptokokkose ist die Meningoenzephalitis. In Abhängigkeit von Immunstatus und inflammatorischer Reaktion erstreckt sich das klinische Bild von larvierten bis fulminanten Verläufen und umfasst persistierendes Fieber und zumeist diffuse ZNS-Symptome wie Kopfschmerzen, Photophobie, Meningismus, Bewusstseinstörung und Krampfanfälle [239] [334]. Seltenere Manifestationen sind fokale ZNS-Läsionen (Kryptokokkome), pulmonale Infektionen (asymptomatische Rundherde oder diffuse Infiltrate bis hin zum Lungenversagen), sowie primäre Hautinfektionen, Fungämien mit sekundären Hautherden und disseminierte Infektionen, wobei nahezu jedes Organ betroffen sein kann [178] [239] [334]. Diagnostisch sind Klinik, Liquoranalyse (im typischen Fall eine meist milde mononukleäre Pleozytose mit leicht erniedrigter Glukose und Eiweißerhöhung) sowie bildgebende Verfahren hinweisend, letztlich aber unspezifisch. Die Diagnose beruht auf dem mikrobiologischen Nachweis des Erregers im Direktpräparat (Tuschefärbung: Negativdarstellung der charakteristischen Kapsel) bzw. in Gewebsschnitten (Mucikarmin-Färbung: Anfärbung der Kapsel) sowie kulturell (Sabouraud-Agar) und mittels eines diagnostisch beweisenden Antigennachweises aus Liquor, Serum, Urin, Lavagematerial und infektionsverdächtigen Geweben [239].

Therapie

Die vorwiegend in Studien bei HIV-infizierten Patienten validierte Standardtherapie der Kryptokokken-Meningoenzephalitis ist die Induktion mit Amphotericin B in Kombination mit Fluzytosin für mindestens zwei Wochen (vier bis sechs Wochen bei anhaltend symptomatischen Patienten), gefolgt von Fluconazol für acht bis 10 Wochen nach Ende der Induktion (A-I) [25] [43] [279] [281] [320]. Eine Alternative bei Unverträglichkeit von konventionellem Amphotericin B ist liposomales Amphotericin B (5 mg/kg in 1 ED) [177] (B-II), und bei Unverträglichkeit jeglicher Amphotericin-B-Präparation die Kombination von Fluconazol plus Fluzytosin [174] (B-II) (Tab. [7]). Aufgrund der negativen prognostischen Bedeutung von Hirndruck [97] [264] sind bei erhöhtem Liquoröffnungsdruck (> 250 mm H₂O; zuvor Bildgebung zum Ausschluss einer Raumforderung) ggf. wiederholte lumbale Liquordrainagen bzw. die Anlage liquorableitender Systeme indiziert (B-II) [97] (Tab. [4]). Die Behandlung von extrazerebralen Kryptokokken-Infektionen ist abhängig von Organmanifestation und Immunstatus und umfasst Fluconazol bzw. Amphotericin B für drei bis sechs Monate, bei schweren Verläufen Amphotericin B plus Fluzytosin [281] (C-III) (Tab. [7]). Neue Triazole wie Voriconazol sind bislang nicht ausreichend evaluiert, die Echinocandine gelten als inaktiv [100].

Tab. 7 Chemotherapie invasiver Infektionen durch seltene opportunistische Hefepilze

Pilzinfektion	Management
zerebrale Kryptokokkose	Amphotericin B Deoxycholat (0,7 mg/kg/Tag) plus Fluzytosin1 (100 mg/kg/Tag in 3-4 ED) für ≥ 2 Wochen (Induktion), gefolgt von Fluconazol2 (8-12 mg/kg/Tag in 1 ED) (Konsolidierung bzw. Erhaltungstherapie) (A-I) „second line” bei Unverträglichkeit von konvent. Amphotericin B: liposomales Amphotericin B (5 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-II); bei jeglicher Polyen-Unverträglichkeit: Fluconazol (8-12 mg/kg in 1 ED) plus Fluzytosin1 (100 mg/kg/Tag in 3-4 ED) (B-II)
extrazerebrale Formen	Amphotericin B Deoxycholat (0,7-1,0 mg/kg in 1 ED) (C-III) Fluconazol2 (8-12 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III) Amphotericin B Deoxycholat (0,7 mg/kg/Tag) plus Fluzytosin1 (100 mg/kg/Tag in 3-4 ED) (C-III)
Infektionen durch Trichosporon asahii bzw. Geotrichum capitatum	Fluconazol2 (12 mg/kg/Tag in 1 ED); in Kombination mit Amphotericin B (1,0 mg/kg) bei Granulozytopenie (C-III) Voriconazol (8 mg/kg i. v. in 2 ED; Tag 1: 12 mg in 2 ED) (C-III)3
Malassezia-Infektionen	Amphotericin B Deoxycholat (0,7-1,0 mg/kg in 1 ED) (C-III) Fluconazol2 (8-12 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III)
Infektionen durch Rhodo-torula spp., S. cerevisiae und Hansenula anomala	Amphotericin B Deoxycholat (0,7-1,0 mg/kg/Tag) ± Fluzytosin1 (100 mg/kg/Tag in 3-4 ED) (C-III)
1 Monitoring der Plasmakonzentrationen erforderlich (> 40 bis < 100 µg/ml) Dosisanpassung bei eingeschränkter Kreatininclearance 2 Dosisanpassung bei eingeschränkter Kreatininclearance; maximale Tagesdosis: 800 mg 3 i. v. Dosierung ab dem 12. Lebensjahr; vorgeschlagene i. v. Dosierung für Patienten von 2 bis 11 Jahren: 14 mg/kg/Tag in 2 ED ohne loading dose an Tag 1

Auch bei unkompliziertem Verlauf ist bei Meningoenzephalitis eine Nachpunktion 14 Tage nach Therapiebeginn sowie vor relevanten Therapieänderungen angezeigt [281]. Zum Monitoring des Therapieerfolges eignet sich neben der Kultur insbesondere der Antigennachweis in Liquor und Serum. Bei Patienten mit Abwehrschwäche ist nach erfolgreicher Behandlung eine Erhaltungstherapie mit Fluconazol (8-12 mg/kg in 1 ED) für die Dauer der Immundefizienz erforderlich.

Infektionen durch seltene Hefepilze

Bei Patienten mit ausgeprägter Abwehrschwäche werden invasive Infektionen durch zuvor seltene Hefepilze mit zunehmender Häufigkeit angetroffen. Sie umfassen unter anderem Trichosporon asahii, Geotrichum capitatum, Saccharomyces cerevisiae, Rhodotorula rubra, Hansenula anomala und Malassezia furfur [115] [124] [241] [337]. Eine zeitnahe Analyse unterstellt, dass invasive Infektionen durch non-Candida-Hefepilze bei krebskranken Patienten eine signifikant schlechtere Prognose als invasive Candida-albicans-Infektionen haben [167]. Infektionen durch seltene Hefepilze folgen in ihrem Muster von Fungämie und hämatogener Dissemination invasiven Candida-Infektionen, und ihre Diagnose beruht auf dem kulturellen und ggf. molekularen Erregernachweis. Das klinische Management ist aufgrund der nur sporadischen Daten notwendigerweise individuell und beinhaltet eine antimykotische Chemotherapie und, basierend auf den Erfahrungen bei Candidämie, der Entfernung potenziell infizierter Katheter (B-III) [115].

Trichosporon spp. sind pathogene Hefepilze und Ursache lebensbedrohlicher hämatogen disseminierender Infektionen bei onkologischen Patienten mit Granulozytopenie und Mukositis [77] [343]; eine chronische Form ähnlich der chronisch disseminierten Candidiasis ist beschrieben [115]. Trichosporon spp. gelten als resistent gegenüber Fluzytosin und Echinocandinen [241] und haben eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B: Amphotericin B besitzt gegenüber Trichosporon spp. eine nur fungistatische Aktivität [342] und war ineffektiv in granulozytopenen Tiermodellen der disseminierten Trichosporonose [340]. Fluconazol und neue Triazole wie Voriconazol scheinen eine vergleichsweise bessere Aktivität als Amphotericin B zu haben [241]. Dies wird unterstützt durch tierexperimentelle Daten, die eine signifikante Wirksamkeit von Triazolen allein [340] und in Kombination mit Amphotericin B [12] zeigen. Auf Basis der verfügbaren außerklinischen und klinischen [9] Daten wird zur Behandlung granulozytopener Patienten Fluconazol allein oder in Kombination mit Amphotericin B und die Gabe Kolonie-stimulierender Faktoren [9] [115], und für nicht-granulozytopene, stabile Patienten Fluconazol empfohlen [9] (C-III). Die Erfahrungen mit Voriconazol sind bislang limitiert [84] [240] (Tab. [7]).

Geotrichum capitatum verursacht ähnliche Krankheitsbilder bei granulozytopenen Patienten wie Trichosporon spp. mit Fungämie, Multiorganbefall und hoher Mortalität [202]; auch hier ist eine chronische Form bekannt [115]. Ähnlich wie Trichosporon spp. kann G. capitatum eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B haben; Fluconazol, Fluzytosin und auch Voriconazol scheinen eine höhere Aktivität als Amphotericin B in vitro zu besitzen, obwohl auch Fluconazol-resistente klinische Isolate beschrieben wurden [115] [241]. Neben der Entfernung zentralvenöser Katheter und der optionellen Gabe von Kolonie-stimulierenden Faktoren bei granulozytopenen Patienten wird die Kombination von Fluconazol in Kombination mit Amphotericin B bzw. Voriconazol allein empfohlen (C-III) [115] [202] [241] (Tab. [7]).

Malassezia furfur und Malassezia pachydermatidis sind lipophile Hefen und Ursache von Tinea versicolor, infektiöser Follikulitis und Katheter-assoziierter Fungämien [23] [115] [284]. Invasive Infektionen manifestieren sich mit persistierendem Fieber, Fungämie und pulmonalen Infiltraten, eine Dissemination ist selten [115]. Zugabe z. B. von Olivenöl zum Kulturmedium erleichtert den Nachweis der lipophilen Hefen; die Behandlung besteht in der Entfernung kolonisierter Katheter, Unterbrechung parenteraler Fettlösungen und der Gabe von Fluconazol oder Amphotericin B (C-III) [23] [115] [216] (Tab. [7]).

Die Mehrzahl klinischer Isolate von Rhodotorula spp. [42] [154], Saccharomyces cerevisiae [21] und Hansenula anomala [122] haben eine gute In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B und Fluzytosin; Fluconazol und andere Triazole haben eine variable Aktivität, und Echinocandine sind inaktiv bzw. nicht untersucht [124] [241]. Amphotericin B mit oder ohne Fluzytosin ist die derzeit am besten begründete Therapie von Infektionen durch die o. g. Erreger (C-III) [115] (Tab. [7]).

Infektionen durch Zygomyzeten

Die Klasse der Zygomyzeten ist durch die Ausbildung von gering oder nicht septierten, breiten und polymorphen Hyphen charakterisiert. Die überwiegende Mehrzahl von Infektionen durch Zygomyzeten sind den fakultativ pathogenen Mucorales zuzuschreiben. Häufigste Erreger sind Rhizopus spp., gefolgt von Mucor, Rhizomucor, Absidia und anderen, zuvor seltenen Arten wie Apophysomyces, Cunninghamella, und Cokeromyces spp. [92] [115]. Mucorales sind ubiquitär, die Acquisition der Konidien erfolgt auf aerogenem Weg über Inhalation (Respirationstrakt), Ingestion (Gastrointestinaltrakt) bzw. Kontamination (Hautläsionen). Charakteristisch für die Infektion ist die rasche Invasion von Gewebe und Blutgefäßen durch die Hyphen des Erregers mit dem Resultat von Gewebsnekrosen, Gefäßthrombosen und Gewebsinfarkten. Zygomykosen gehören zu den seltenen opportunistischen Pilzinfektionen. Exakte Daten über ihre Häufigkeit existieren nicht. Betroffen sind Patienten mit Granulozytopenie, Kortikosteroid-Therapie, Blutstammzell- oder Organtransplantation, unkontrollierter Ketoazidose, sowie Therapie mit Eisen-Chelatoren [92] [250]. Fallserien aus großen US-amerikanischen Krebsbehandlungszentren unterstellen jedoch eine absolute und relative Zunahme der Zygomykosen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und nach Blutstammzell-Transplantation [162] [197].

Klinik und Diagnose

Rhinozerebrale, pulmonale und disseminierte Infektionen sind die wichtigsten Formen der Zygomykose; ein Übergreifen bzw. Streuung in das ZNS ist häufig. Die Lunge ist das wichtigste Zielorgan bei granulozytopenen Patienten [162] [233] [234]; klinisch führend sind Fieber, respiratorische und infarktartige Symptomen. Leitsymptome der rhinozerebralen Zygomykose sind Schwellung, Rötung, Schmerzen im Gesichts- bzw. Orbitabereich und braun-blutiges Nasensekret [46] [255]. Selten sind kutane (charakteristisch: Nekrosen bzw. Ulzerationen im Bereich zuvor mazerierter Hautbezirke) und luminale gastrointestinale Infektionen (Symptome: Ileus und Perforation) [92]. Klinische und radiologische Befunde der Zygomykose sind nicht von denen anderer opportunistischer Fadenpilz-Infektionen zu unterscheiden. Die Diagnose beruht deshalb auf dem direkten mikrobiologischen bzw. histopathologischen Nachweis des Erregers aus infektionsverdächtigen Geweben. Blutkulturen sind aufgrund der Größe der Hyphen auch bei disseminierten Infektionen nur in Ausnahmefällen positiv. Eine detaillierte Bildgebung mittels Computer- und Magnetresonanztomographie ist immer erforderlich, um das Ausmaß der Gewebsinfektion zu erfassen und chirurgische Interventionen zu leiten [92] [197] [334].

Therapie

Das Grundprinzip der Behandlung der Zygomykosen besteht im Debridement chirurgisch angehbarer Läsionen (Tab. [4]) und der hochdosierten Gabe von Amphotericin B (C-III) [92] bis zur Resolution aller klinischen und bildgebenden Befunde. Fluzytosin, Fluconazol, Voriconazol und Caspofungin gelten als inaktiv [115], während Itraconazol und Posaconazol eine variable Aktivität in vitro und in vivo aufweisen [57] [310]; der klinische Nutzen von Posaconazol wird derzeit im Rahmen eines second line compassionate use Programms evaluiert [98]. Die limitierte Empfindlichkeit der Zygomyzeten unterstreicht besonders eindringlich die zunehmende Bedeutung des mikrobiologischen Erregernachweises bei Patienten mit Verdacht auf invasive Fadenpilzinfektionen.

Aufgrund der reduzierten Nephrotoxizität und der Möglichkeit zur Applikation höherer Dosen der Wirksubstanz [107] sind Zygomykosen in der klinischen Praxis zu einer primären Indikation für den Einsatz der Lipid-Formulierungen von Amphotericin B geworden (B-II) [114] [115] (Tab. [8]). Dies wird gestützt durch retrospektive Fallserien, die ein besseres Outcome im historischen Vergleich mit konventionellem Amphotericin B nahe legen [127] [172] [233]. Wegen des fulminanten Verlaufes und der hohen Mortalität von Zygomykosen bei onkologischen Patienten [162] [234], der im experimentellen Setting nachgewiesener dosisabhängigen Wirksamkeit in vivo [141] und der dokumentierten Verträglichkeit bei Patienten mit invasiven Pilzinfektionen [335] ist eine Zurückhaltung bei der Dosierung nicht angezeigt, und initiale Tagesdosen von 10 mg/kg liposomales Amphotericin B werden unter sorgfältigem Monitoring der Nierenfunktion sowie renal eliminierter Kationen empfohlen (B-III).

Tab. 8 Chemotherapie invasiver Infektionen durch seltene opportunistische Fadenpilze

Pilzinfektion	Management
Zygomyzeten-Infektionen	liposomales Amphotericin B (5-10 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-III) Amphotericin B Deoxycholat (1,0-1,5 mg/kg in 1 ED) (C-III) Posaconazol (compassionate use)
Fusarium-Infektionen	Voriconazol (8 mg/kg i. v. in 2 ED; Tag 1: 12 mg/kg) (B-III)1 liposomales Amphotericin B (5-10 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III) Amphotericin B Deoxycholat (1,0-1,5 mg/kg in 1 ED) (C-III)
Scedosporium-Infektionen	Scedosporium apiospermium Voriconazol (8 mg/kg i. v. in 2 ED; Tag 1: 12 mg/kg) (B-III)1 liposomales Amphotericin B (5-10 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III) Scedosporium prolificans Voriconazol (8 mg/kg i. v. in 2 ED; Tag 1: 12 mg/kg) (C-III)1, 2 liposomales Amphotericin B (5-10 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III)
Infektionen durch Acremonium bzw. Paecilomyces spp.	liposomales Amphotericin B (5-10 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III) Voriconazol (8 mg/kg i. v. in 2 ED; Tag 1: 12 mg/kg) (C-III)1
Infektionen durch pigmentierte Fadenpilze	Voriconazol (8 mg/kg in 2 ED; Tag 1: 12 mg/kg) (C-III)1 liposomales Amphotericin B ( ≥ 5 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III) Itraconazol (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED) (C-III)3
1 i. v. Dosierung ab dem 12. Lebensjahr; vorgeschlagene i. v. Dosierung für Patienten von 2 bis 11 Jahren: 14 mg/kg/Tag in 2 ED ohne loading dose an Tag 1 2 ggf. aufgrund experimenteller In-vitro-Daten auch in Kombination mit Terbinafin 3 Konsolidierungs- bzw. Erhaltungstherapie; validierte pädiatrische Dosierung der Cyclodextrin-Suspension. Monitoring der Plasmakonzentrationen angeraten (Zielkonzentration: ≥ 0,50 µg/ml (HPLC) vor der nächsten Gabe)

Wesentlich für eine Erfolg versprechende Behandlung der Mucormykose ist die Korrektur des zugrunde liegenden metabolischen bzw. immunologischen Defektes. Dies beinhaltet die Korrektur einer metabolischen Azidose, die Gabe von G-CSF bzw. GM-CSF bei granulozytopenen Patienten, und die Reduktion bzw. das Absetzen von Kortikosteroiden (B-III).

Infektionen durch seltene hyaline und pigmentierte Fadenpilze

Eine große Zahl zuvor seltener opportunistischer hyaliner und pigmentierter Fadenpilze werden in zunehmendem Ausmaß als Erreger oft letaler invasiver Infektionen vor allem granulozytopener Patienten beobachtet. Infektionen durch seltene hyaline und pigmentierte opportunistische Schimmelpilze sind aufgrund ihres aerogenen Infektionsweges klinisch und bildgebend nicht von invasiven Aspergillus-Infektionen unterscheidbar. Ihre Diagnose beruht auf dem kulturellen bzw. zunehmend dem molekularen Erregernachweis; histologisch sind sie ebenfalls nicht von Aspergillus spp. zu unterscheiden. Einige hyaline Schimmelpilze (Fusarium, Paecilomyces, Acremonium) exprimieren adventitielle Konidien, die eine hämatogene Dissemination vor allem in die Subkutis und den Nachweis in Blutkulturen ermöglichen. Einige dieser Pilze, u. a. Fusarium spp., Pseudallescheria boydii und Scedosporium prolificans, weisen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B auf und können möglicherweise besser mit neuen Triazolen behandelt werden. Die Echinocandine haben keine bzw. nur variable Aktivität gegenüber den hyalinen und pigmentierten Schimmelpilzen [115] [145] [241]. Grundsätze der supportiven Therapie von Infektionen durch seltene Fadenpilze beinhalten die Entfernung potenziell kolonisierter Katheter, die chirurgische Resektion zugänglicher Läsionen, sowie, ungeprüft, die Gabe Kolonie-stimulierender Faktoren bzw. von Granulozyten-Transfusionen bei persistierender Granulozytopenie [115] (C-III) (Tab. [4]).

Hyaline Fadenpilze

Infektionen durch Fusarium spp. sind häufig refraktär gegenüber Amphotericin B und entstehen nicht selten als Durchbruchsinfektionen unter empirischer antimykotischer Therapie mit Amphotericin B [13] [200] [225] [261]. Therapeutische Strategien gegenüber diesen aufgrund ihrer aggressiven Dissemination bei Granulozytopenie oft letalen Infektionen [225] beinhalten die Entfernung zentralvenöser Katheter, die Gabe Kolonie-stimulierender Faktoren bzw. Granulozytentransfusionen bei persistierender Granulozytopenie, sowie eine antimykotische Therapie mit liposomalem Amphotericin B (5 bis 10 mg/kg/Tag in 1 ED) [335] (C-III) bzw. Voriconazol [240] (B-III) (Tab. [8]). Während Fluconazol und Itraconazol inaktiv sind, zeigen neuere Triazole wie Voriconazol zumindest inhibitorische Aktivität gegenüber Fusarium spp. [115]. Aufgrund von Ansprechraten zwischen 40 und 60 % bei Patienten ohne Therapiealternativen [240] ist Voriconazol zur Primärtherapie invasiver Fusarieninfektionen zugelassen. Ob die Substanz einer Behandlung mit hochdosiertem Amphotericin B überlegen ist, ist unklar.

Auch Infektionen durch Scedosporium apiospermum (teleomorph, Pseudallescheria boydii) sind häufig therapierefraktär [316]. Amphotericin B hat eine variable Aktivität in vitro und wirkt häufig nicht fungizid [345]; Itraconazol und Voriconazol haben eine gute inhibitorische, offensichtlich aber ebenfalls keine fungizide Aktivität [115]. Alle Echinocandine sind aktiv in vitro, ihre Wirksamkeit in vivo ist jedoch nicht untersucht [78] [242]. Aufgrund von Ansprechraten zwischen 40 und 60 % bei Patienten ohne Therapiealternativen [240] ist Voriconazol zur Primärtherapie invasiver Infektionen durch Scedosporium apiospermium zugelassen (B-III) (Tab. [8]); ob Voriconazol einer Behandlung mit hochdosiertem (liposomalem) Amphotericin B (5 bis 10 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III) überlegen ist, ist unklar. Supportive Therapiemaßnahmen entsprechen denen invasiver Aspergillus-Infektionen.

Scedosporium prolificans gilt als resistent gegenüber allen bekannten antimykotischen Substanzen [241], und invasive Infektionen sind bei abwehrgeschwächten Patienten nahezu 100 % letal [30] [189]. Eine frühe Diagnose und die umgehende chirurgische Resektion zugänglicher Läsionen sind essenziell; bei granulozytopenen Patienten wird die Gabe Kolonie-stimulierender Faktoren bzw. von Granulozytentransfusionen empfohlen (C-III) [115]. Aufgrund von Ansprechraten von knapp über 20 % bei einer limitierten Zahl von Patienten ohne Therapiealternativen [240] ist Voriconazol auch zur Primärtherapie invasiver S.-prolificans-Infektionen zugelassen (C-III) (Tab. [8]). Ob Voriconazol einer Behandlung mit hochdosiertem (liposomalem) Amphotericin B (5 bis 10 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III) überlegen ist [229], oder ob Kombinationen von Voriconazol bzw. Itraconazol mit Terbinafin [131] [209] einen therapeutischen Vorteil versprechen, ist bis dato unklar.

Infektionen durch Acremonium spp. unterscheiden sich in ihrer klinischen Präsentation in nichts von invasiven Fusarium-Infektionen und haben eine ähnlich hohe fallbezogene Mortalität [119] [274]. Acremonium spp. sind generell wenig empfindlich gegenüber derzeitigen Antimykotika, in vitro sind Amphotericin B und Voriconazol die aktivsten Substanzen [119] [241] [357]. Eine Standard-Therapie existiert nicht, neben der chirurgischen Resektion zugänglicher Läsionen, der Entfernung potenziell kolonisierter Katheter, der Gabe Kolonie-stimulierender Faktoren bzw. von Granulozytentransfusionen (C-III) wird die Gabe von liposomalem Amphotericin B (5 bis 10 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III) [115] bzw. Voriconazol (C-III) [206] empfohlen (Tab. [8]).

Paecilomyces spp., insbesondere P. lilacinus, haben ebenfalls eine variable Empfindlichkeit gegenüber allen antimykotischen Substanzen; die beste Aktivität in vitro haben neben Amphotericin B die Triazole Itraconazol und Voriconazol [2] [357]. Ob In-vitro-Aktivität mit Wirksamkeit in vivo korreliert, ist bislang jedoch nicht untersucht, und die Behandlung muss wie bei den anderen seltenen Fadenpilzen im Wesentlichen anhand des klinischen Verlaufes adjustiert werden [115]. Therapieoptionen sind die Gabe von liposomalem Amphotericin B (5 bis 10 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III) [115] und möglicherweise Voriconazol (C-III) [198] (Tab. [8]). Supportive Maßnahmen entsprechen den bei Infektionen durch Fusarium und Acremonium spp.

Pigmentierte Fadenpilze

Die pigmentierten Fadenpilze (‚Schwärzepilze’) sind eine Gruppe recht unterschiedlicher, ubiquitärer Infektionserreger und charakterisiert durch die Anwesenheit eines melaninartigen Pigmentes in der Zellwand ihrer Hyphen. Die häufigsten Erreger menschlicher Infektionen umfassen Bipolaris spp., Cladophialophora bantiana, Dactylaria gallopava, Alternaria spp., Exophiala spp., Phialophora spp. und Curvularia spp. Bei anderweitig Gesunden sind pigmentierte Fadenpilze seltene Erreger von im weitesten Sinne posttraumatischen Haut- und Weichteilinfektionen; bei Patienten mit Abwehrschwäche können sie invasive Infektionen der tiefen Atemwege und disseminierte Infektionen mit einer Prädilektion für das Zentralnervensystem verursachen [41] [83] [115] [262].

Itraconazol und Voriconazol scheinen insgesamt eine bessere In-vitro-Aktivität gegenüber pigmentierten Schimmelpilzen zu haben als Amphotericin B, obwohl auch hier die Korrelation von In-vitro-Suszeptibilität und klinischer Wirksamkeit nicht etabliert ist [78] [143] [207] [241] [254]. Die Echinocandine sind möglicherweise aktiv, aber bislang nur wenig untersucht. Neben der Resektion zugänglicher Läsionen nach allgemeingültigen chirurgischen Vorgehensweisen, der Entfernung potenziell kolonisierter Katheter und ggf. der Gabe Kolonie-stimulierender Faktoren bei Granulozytopenie (C-III) (Tab. [4]) besteht die Chemotherapie invasiver Infektionen durch diese heterogene Erregergruppe in der hochdosierten Gabe von liposomalem Amphotericin B (mind. 5 mg/kg/Tag in 1 ED) (C-III) [115] bzw. Voriconazol (C-III) [240] oder - in der Konsolidierung - Itraconazol (C-III) [296] (Tab. [8]).

Infektionen durch endemische Pilzerreger

Patienten mit ausgeprägtem T-Zelldefekt im Gefolge von intensiver antineoplastischer Chemotherapie, allogener Blutstammzelltransplantation oder Immunsuppression und entsprechender geographischer Exposition haben ein erhöhtes Risiko für pulmonale und disseminierte Infektionen durch Histoplasma capsulatum (Flusstäler von Missisippi und Ohio, Mittel- und Südamerika; Afrika), Coccidioides immitis (Arizona, Kalifornien, Mexiko), Penicillium marneffei (Thailand) und durch andere seltenere endemische Pilzerreger (Blastomyces dermatitidis [Flusstäler von Missisippi und Ohio] und Paracoccidioides brasiliensis [Südamerika]) [115].

Die Mehrzahl von Infektionen durch endemische Pilze entsteht durch die Inhalation von Konidien in der belebten Natur. Die pulmonale Infektion kann asymptomatisch verlaufen und spontan ausheilen; eine kryptische hämatogene Dissemination in ein oder mehrere andere Organe ist nicht selten. Wie bei der Tuberkulose können die häufig verkalkten, residuellen Läsionen zum Ausgangspunkt einer Reaktivierung bei Abwehrschwäche werden. Trotz hoher Infektionsrate in endemischen Gebieten sind die meisten Infektionen klinisch inapparent und selbstlimitierend. Klinisch manifeste, progressive pulmonale und disseminierte Erkrankungen sind überwiegend mit Defekten der spezifischen zellvermittelten Immunität assoziiert [115] [334].

Eine ausführliche Abhandlung der endemischen Pilzerreger überschreitet aufgrund ihrer extremen Seltenheit in Europa den Rahmen dieser Übersicht. Bei Patienten mit stattgehabter geographischer Exposition müssen sie jedoch bei passenden Symptomen und Befunden in die Differenzialdiagnose einbezogen werden. Die klinischen und bildgebenden Symptome der meisten endemischen Pilzinfektionen sind unspezifisch und von den betroffenen Organen abhängig; Leitsymptome der P.-marneffei-Penicillose sind neben einer generalisierten Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie ein papulöses Exanthem mit Effloreszenzen, die Mollusca contagiosa ähneln. Die spezielle Erregerdiagnostik beruht auf dem kulturellen bzw. molekularen Nachweis des Erregers aus Blut, bronchoalveolärer Lavage und Proben infektionsverdächtiger Gewebe und Körperflüssigkeiten auf Standardmedien; mikroskopisch ist in Ausstrichen bzw. Biopsien nach Hefeformen innerhalb von Makrophagen bzw. Granulozyten (Histoplasmose) bzw. charakteristischen Spherulae (Kokkidioidomykose) oder Hefen mit charakteristischer binärer Teilung (Penizillose) zu suchen. Hilfreich für die Diagnose disseminierter Infektionen sind Kultur und Mikroskopie von Hautbiopsien und Knochenmarkaspiraten. Serologische Verfahren und Hauttests sind bei Abwehrschwäche in der Regel nicht verwertbar [115] [334].

Die Therapie endemischer Pilzinfektionen ist komplex und im Detail in den aktuellen Empfehlungen der Infectious Diseases Society of America (IDSA; www.idsociety.org) abgehandelt. Initialtherapie der Wahl schwerer und mittelschwerer Erkrankungsformen abwehrgeschwächter Patienten ist Amphotericin B; bei leichten nichtmeningealen Erkrankungsformen ist Itraconazol eine alternative Option (Tab. [9]). Therapie der Wahl bei Coccidioides-Meningitis ist hochdosiertes Fluconazol. Die meisten Infektionen bedürfen nach initialem Ansprechen einer Erhaltungstherapie mit Itraconazol oder Fluconazol über Wochen und Monate [53] [70] [88] [89] [146] [260] [299] [355]. Der Stellenwert von Voriconazol ist bislang nicht geprüft, die Echinocandine gelten bislang als im Wesentlichen inaktiv.

Tab. 9 Chemotherapie invasiver Infektionen durch endemische Pilzerreger

Pilzinfektion	Management
Histoplasmose	liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag i. v. in 1 ED) (A-I) Amphotericin B Deoxycholat (0,7 mg/kg/Tag i. v. in 1 ED) (B-I) Itraconazol1, 2 (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED) (A-II) Fluconazol3 ((8)-12 mg/kg/Tag p. o./i. v. in 1 ED) (A-II)
Kokkidioidomykose	Amphotericin B Deoxycholat (0,5-1,0 mg/kg/Tag i. v. in 1 ED) (A-III) Fluconazol3 ([8]-12 mg/kg/Tag p. o./i. v. in 1 ED) (A-II) Itraconazol1, 2 (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED) (A-II)
Blastomykose	Amphotericin B Deoxycholat (0,5-1,0 mg/kg/Tag i. v. in 1 ED) (A-II) Itraconazol1, 2 (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED) (A-II)
Parakokkidioidomykose	Amphotericin B Deoxycholat (0,5-1,0 mg/kg/Tag i. v. in 1 ED) (A-II) Itraconazol1, 2 (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED) (B-III)
Penizilliose	Amphotericin B Deoxycholat (0,5-1,0 mg/kg/Tag i. v. in 1 ED) (A-II) Itraconazol1, 2 (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED) (A-II)
1 Klinisch stabile Patienten mit leichten bis mittelschweren Erkrankungen außerhalb des ZNS, oder als Konsolidierungs- bzw. Erhaltungstherapie. Dosierung bezieht sich auf die orale Cyclodextrin-Suspension. 2 Monitoring der Plasmakonzentrationen angeraten (Zielkonzentration: ≥ 0,50 µg/ml [HPLC] oder > 2,0 µg/ml [Bioassay] vor der nächsten Gabe. Mögliche Aufsättigung: 2,5 mg/kg dreimal täglich über 3 Tage. Intravenöse Therapie: 400 mg in 2 ED für zwei Tage, danach 200 mg in 1 ED für Maximum von 14 Tagen (Patienten > 18 Jahre; Kreatininclearance ≥ 30 ml/min) 3 Substanz der ersten Wahl bei: 1) Konsolidierungstherapie der meningealen Histoplasmose; 2) Coccidioides-Meningitis; Kokkidioidomykose klinisch stabiler Patienten mit leichten bis mittelschweren Erkrankungen außerhalb des ZNS, oder als Konsolidierungs- bzw. Erhaltungstherapie. Initialtherapie intravenös; Dosisanpassung bei eingeschränkter Kreatininclearance; maximale Tagesdosis: 800 mg.

Pilzinfektionen von Haut, Hautanhangsgebilden und Subkutis

Dermatophytosen

Die Dermatophyten infizieren keratinhaltige Gewebe wie das Stratum corneum der Epidermis sowie Nägel und Haare; sie umfassen drei Gattungen: Trichophyton, Microsporum und Epidermophyton. Die durch Dermatophyten ausgelösten Infektionen werden klassischerweise als Tinea bezeichnet, gefolgt von der lateinischen Bezeichnung des betroffenen Körperteiles. Dermatophytosen werden direkt durch Kontakt von Mensch zu Mensch, von Tier zu Mensch oder indirekt über unbelebte Gegenstände übertragen. Die initiale Infektion resultiert aus dem Kontakt mit infizierten, desquamierten Schuppen bzw. Haar, die Invasion wird eingeleitet durch das Auskeimen von Sporen bzw. Arthrokonidien im keratinhaltigen Gewebe [321]. Bei abwehrgeschwächten Patienten sind auch Infektionen beschrieben, die die nicht-keratinhaltige Dermis miteinbeziehen und schmerzhafte noduläre oder ulzerative Läsionen hervorrufen [117] [155].

Klinik und Diagnose

Die Dermatophytosen sind bei weitem die häufigsten Pilzinfektionen des Menschen. Während Tinea capitis, Tinea pedis, Tinea corporis und Tinea facialis nicht selten bei Kindern vorkommen, sind Onychomykosen ungewöhnlich. Da Dermatophytosen nosokomial übertragen werden können [19] [182], sind bei ihrem Auftreten geeignete Maßnahmen der Infektionskontrolle durchzuführen [113]. Typisch für Dermatophytosen der Haut sind zentral abheilende Läsionen mit entzündlichem, schuppendem Randwall; jedoch finden sich auch pleomorphe Läsionen, die klinisch nicht von Effloreszenzen anderer Ätiologie zu unterscheiden sind. Die Manifestationen der Tinea capitis sind vielfältig und umfassen nicht-inflammatorische und inflammatorische Verlaufsformen mit unterschiedlichen Formen der Alopezie [321] [334].

Geeignete Untersuchungsmaterialien sind Geschabsel von Haut bzw. Nägeln und erkrankte Haare. Der Nachweis von Pilzen erfolgt mikroskopisch durch Anfertigung eines KOH-Präparates, die Erregeridentifizierung mit der kulturellen Anzucht und der mikroskopischen Beurteilung von Hyphen und Reproduktionsstrukturen. Tinea capitis durch M. audouinii und M. canis zeigen darüber hinaus eine charakteristische blau-grüne Fluoreszenz unter der Wood-Lampe [130] [321].

Therapie

Zur Behandlung der unkomplizierten Tinea pedis, corporis bzw. facialis stehen eine große Auswahl topischer Azole und Allylamine zur Verfügung, die ein- bis zweimal täglich auf die betroffenen Hautareale appliziert werden. Die Behandlung sollte konsequent für 7 bis 14 Tage über die Ausheilung hinaus fortgesetzt werden, um Rezidive zu vermeiden (A-II) [87] [113] [130]. Patienten mit refraktären Infektionen und abwehrgeschwächte Patienten mit infiltrativen Erkrankungsformen können bzw. sollten systemisch mit Fluconazol, Itraconazol oder Terbinafin behandelt werden (B-III) [113] (Tab. [10]).

Tab. 10 Chemotherapie von Infektionen der Haut, Hautanhangsgebilde und Subkutis

Pilzinfektion	Management
Tinea capitis	Fluconazol (6 mg/kg/Tag p. o. in 1 ED über 4 Wochen) (B-II) Itraconazol (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED über 4 Wochen)1 (B-II) Terbinafin (< 20 kg: 62,5 mg; 20-40 kg: 125 mg und > 40 kg: 250 mg/Tag p. o. in 1 ED über 4 Wochen)1 (B-II) Griseofulvin (mikronisiert; 10-15 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED über 6 bis 8 Wochen) (D-II)
Tinea unguinum	Itraconazol (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED über 3 bis 4 Monate)1 (A-I) Terbinafin (< 20 kg: 62,5 mg; 20-40 kg: 125 mg und > 40 kg: 250 mg/Tag p. o. in 1 ED über 6 Wochen [Fingernagel] bzw. 12 Wochen [Fußnagel])1 (A-I)
Tinea corporis Tinea facialis Tinea pedis	topische antimykotische Azole: Miconazol, Clotrimazol u. a. 2 × tgl. für 2-4 Wochen topische Allyl/Benzylamine, Thiocarbamate: Terbinafin, Naftifin u. a. 1 bis 2 × tgl. für 2 bis 4 Wochen andere topische Substanzen: Ciclopirox 2 × tgl. für 2 bis 4 Wochen refraktäre Infektionen/abwehrgeschwächte Patienten: Fluconazol (6 mg/kg/Tag p. o. in 1 ED über 2-4 Wochen) (B-III) Itraconazol (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED über 2-4 Wochen)1 (B-III) Terbinafin (< 20 kg: 62,5 mg; 20-40 kg: 125 mg und > 40 kg: 250 mg/Tag p. o. in 1 ED über 2-4 Wochen)1 (B-III) Griseofulvin (micronisiert; 10-15 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED) (D-III)
Pityriasis versicolor Malassezia Follikulitis	topische antimykotische Azole: Miconazol, Clotrimazol u. a. topische Allylamine: Terbinafin u. a. topische Polyene: Nystatin (alle 2 × tgl. für 2 bis 4 Wochen) Fluconazol (6 mg/kg p. o. in 1 ED über 7 Tage) (B-II) Itraconazol (5 mg/kg p. o. in 2 ED über 7 Tage)1; (B-II)
Sporotrichose	2 Amphotericin B Deoxycholat (0,5-1,0 mg/kg/Tag in 1 ED) (B-II) 3 Itraconazol (5 mg/kg/Tag p. o. in 2 ED über 2-4 Wochen)1 (B-II) 4 Terbinafin (< 20 kg: 62,5 mg; 20-40 kg: 125 mg und > 40 kg: 250 mg/Tag p. o. in 1 ED über 2-4 Wochen)1 (B-II)
1 nicht zugelassen für Patienten < 18 Jahre 2 bei komplizierten pulmonalen, meningealen, oder disseminierten Infektionen und bei Abwehrschwäche 3 Konsolidierungs- bzw. Erhaltungstherapie; nicht lebensbedrohliche Verlaufsformen 4 nur bei lymphokutaner Sporotrichose

Griseofulvin und die topische Anwendung von Seleniumsulfit-Shampoo ist die traditionelle Therapie der Tinea capitis. Neuere, besser verträgliche und besser wirksame Optionen sind die systemische Gabe von Fluconazol, Itraconazol und Terbinafin (B-II) (Tab. [10]). Kontaminierte Kämme und Haarbürsten müssen desinfiziert werden; für alle nichtinfizierten Haushaltsmitglieder wird die Anwendung von Seleniumsulfit-Shampoo zwei- bis dreimal in der Woche für die Dauer der Therapie des Erkrankten empfohlen [80] [87] [113] [121] [130] [142] [184].

Onychomykosen sprechen überwiegend nicht auf eine topische Therapie an, Therapie der Wahl ist die langständige Therapie mit Itraconazol oder Terbinafin (A-I) [87] [130] (Tab. [10]) (siehe auch AWMF-Leitlinien unter www.dmykg.de).

Tinea (Pityriasis) versicolor

Malassezia furfur und Malassezia pachydermatidis sind die Erreger der Tinea versicolor, eine oberflächliche Pilzinfektion der Haut, die sich im typischen Fall als hypopigmentierte Flecken des oberen Körperstammes, der oberen Extremitäten und des Halses manifestiert. Ursache der Pityriasis ist eine intrakutane Hyperproliferation der zur normalen Hautflora gehörigen lipophilen Hefepilze. Bei Patienten mit Abwehrschwäche sind darüber hinaus Follikulitiden und Katheter-assoziierter Fungämien beschrieben [23] [115] [284].

Die Anwendung von langwelligen UV-Strahlen mit der Wood-Lampe (gelbe Fluoreszenz) ist diagnostisch hilfreich, Hautgeschabsel zeigen mikroskopisch typische Cluster von Blastokonidien und Hyphen. Eine Kultur ist üblicherweise nicht erforderlich, wenn angelegt, beschleunigt die Zugabe von Olivenöl das Wachstum des Erregers.

Die Behandlung besteht neben dem Vermeiden von fetthaltigen Cremes und Lotionen in der Anwendung topischer Azole bzw. Polyene; neuere Alternativen sind Fluconazol und Itraconazol (B-II) [59] [113] [236] [311] [321] (Tab. [10]).

Pilzinfektionen der Subkutis

Erreger subkutaner Pilzinfektionen gelangen durch Verletzungen der Haut in das Subkutangewebe und verursachen lokalisierte, chronisch-granulierende Erkrankungen. Mit Ausnahme der posttraumatischen Phäohyphomykosen (s. d.) und der ubiqitären Sporotrichose sind die subkutanen Mykosen auf Subtropen- und Tropengebiete beschränkt und als Chromoblastomykose, Maduramykose, Lobomykose und Rhinosporidiose bekannt [253].

Sporotrichose

Die Sporotrichose wird durch Sporothrix schenkii, einem dimorphen Pilz weltweiter Verbreitung verursacht. Die häufigste Manifestation ist die einer nicht-lebensbedrohlichen ulzerierenden Infektion von Haut und Unterhaut einer oberen Extremität mit Lymphadenopathie; Eintrittspforte sind üblicherweise banale Hautverletzungen, jedoch ist auch eine zoonotische Ausbreitung über Kratzverletzungen durch infizierte Katzen beschrieben. Osteoartikuläre, pulmonale, meningeale und disseminierte Formen sind selten und nahezu ausschließlich bei abwehrgeschwächten Patienten beobachtet [95] [151] [253].

Die Diagnose beruht auf dem kulturellen Nachweis des Erregers aus infektions-verdächtigen Geweben bzw. Körperflüssigkeiten, wobei aufgrund der schwierigen Differenzierung der Nachweis der dimorphen Wachstumseigenschaften von Bedeutung ist. Therapie der Wahl der lymphokutanen Sporotrichose und der osteoartikulären Sporotrichose ist Itraconazol über einen Zeitraum von 3-6 bzw. bis zu 12 Monaten (B-II). Neuere Untersuchungen belegen auch eine gute therapeutische Wirksamkeit von Terbinafin bei lymphokutaner Sporotrichose (B-II). Komplizierte und lebensbedrohliche pulmonale sowie meningeale und disseminierte Infektionen werden initial mit Amphotericin B behandelt (B-II), bei nicht-lebensbedrohlichen pulmonalen Verlaufsformen kann mit Itraconazol behandelt werden (B-II) [54] [151] (Tab. [10]).

Infektionen durch Pneumocystis jiroveci

Ätiologie, Pathogenese und Epidemiologie

Pneumocystis jiroveci (vormals: Pneumocystis carinii) ist eine der wichtigsten infektiösen Ursachen akut lebensbedrohlicher interstitieller Lungenerkrankungen von Patienten mit Abwehrschwäche. Ursprünglich als Protozoon klassifiziert, wird P. jiroveci aufgrund molekularphylogenetischer Untersuchungen heute taxonomisch den Pilzen zugeordnet [71].

P. jiroveci ist weltweit verbreitet und kann sowohl beim Menschen als auch in verschiedenen Tierarten als Kommensale im Respirationstrakt nachgewiesen werden. Tierexperimentelle Untersuchungen und klinische Fallberichte haben gezeigt, dass P. jiroveci von Individuum zu Individuum übertragbar ist. Der genaue Infektionsweg sowie mögliche Erregerreservoire sind bislang jedoch nicht bekannt [138] [251]. Der Erstkontakt erfolgt offensichtlich bereits im Säuglings- und Kleinkindalter [245]. Erkrankungen bei Abwehrschwäche können sowohl auf dem Boden einer Kolonisation als auch auf einer Neuinfektion beruhen; die Existenz einer latenten Infektion ist bislang nicht eindeutig belegt [138] [203] [351].

Der übliche Manifestationsort der P.-jiroveci-Infektion ist die Lunge; primäre oder sekundäre extrapulmonale Manifestationen sind sehr selten [221]. Nach Inhalation und intraalveolärer Deposition binden die Trophozoiten des Erregers an Typ-I-Alveolarepithelzellen. Bei ausbleibender Immunantwort kommt es über eine unkontrollierte Erregerreplikation zu einem diffusen Alveolarschaden und progredienter Verlegung des Alveolarlumens mit einem typischen eosinophilen Exsudat [248]. Das klinische Korrelat ist eine restriktive Atemstörung mir progredienter Hypoxie und unbehandelt überwiegend letalem Verlauf [203] [351].

Zentrale Effektorzellen der Erregerabwehr in den Atemwegen sind die pulmonalen Alveolarmakrophagen [183]. P.-jiroveci-Pneumonien werden nahezu ausschließlich bei Individuen mit qualitativen bzw. quantitativen Störungen der spezifischen zellulären Immunität und unzureichender Initiierung bzw. Amplifizierung von spezifischen Effektormechanismen beobachtet [24]. Neben Neu- und Frühgeborenen mit funktioneller Unreife der zellulären Immunität (infantile bzw. endemische Form), Patienten mit angeborenen T-zellulären Immundefekten, HIV-infizierten Patienten mit niedrigen Zahlen CD4+ T-Lymphozyten (HIV-assoziierte Form) sind die wesentlichen Risikopopulationen in der Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie Patienten unter immunsuppressiver Therapie mit Kortikosteroiden sowie Patienten unter intensiver antineoplastischer Chemotherapie und nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation mit schwerer T-Zell-Depletion bzw. Beeinträchtigung der T-Zell-Regeneration (mit Immunsuppression assoziierte Form) [110] [203] [351].

Mit Einführung intensiver und erfolgreicher Chemotherapieprotokolle Ende der 60er-Jahre des vergangenen Jahrhunderts wurde das hohe Erkrankungsrisiko krebskranker Kinder und Jugendlicher deutlich [134] [136] [137]. Die Pneumozystis-Pneumonie war zu diesem Zeitpunkt die häufigste Todesursache bei Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie in Remission [298]. Daten zum natürlichen Erkrankungsrisiko vor bzw. ohne Implementierung der Chemoprophylaxe belegen Häufigkeiten von 22 bis 43 % bei Erstdiagnose einer akuten lymphoblastischen Leukämie [133], 19 bis 32 % bei hochmalignen Lymphomen [44] [47] [56], 25 % bei Weichteilsarkomen [134], 16 % nach allogener Knochenmarktransplantation [213] und 6 % bei Hirntumoren, Bestrahlung und Glukokortikoidtherapie [301]. Retrospektive Analysen bei onkologischen Patienten zeigten, dass 80 bis 90 % aller Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose einer Pneumozystis-Pneumonie mit pharmakologischen Dosen von Glukokortikoiden behandelt waren [60] [295].

Klinik und Diagnose

Im Gegensatz zum oft schleichend-progredienten Verlauf der infantilen und HIV-assoziierten Form ist die Pneumozystis-Pneumonie bei krebskranken bzw. stammzelltransplantierten Patienten typischerweise durch einen perakuten Krankheitsverlauf gekennzeichnet [165]. Die Leitsymptome sind trockener Husten, Fieber, Dyspnö und Hypoxie bei oft minimalem Auskultationsbefund und eine rasche Progression, oft innerhalb von wenigen Stunden. Radiologisch besteht eine diffuse Zeichnungsvermehrung der Lungen bis hin zur völligen Verschattung. Vor allem unter inhalativer Pentamidin-Prophylaxe sind jedoch auch atypische Verläufe möglich [103].

Die Diagnose wird durch Bronchiallavage und mikroskopischen Nachweis des Erregers mit der Grocott-Färbung bzw. fluoreszenzmarkierten monoklonalen Antikörpern gestellt [129] [166]. Die Wertigkeit der Sputuminduktion [228] ist bei onkologischen Patienten nicht untersucht; bei negativen Befunden kann eine nachfolgende BAL nötig sein. Quantitative Verfahren der Nukleinsäure-Amplifikation erlauben möglicherweise einen verbesserten Nachweis aus respiratorischen Sekreten und Mundspülwasser [173], sind jedoch als Basis therapeutischer Entscheidungen noch nicht validiert.

Bei diffusen pulmonalen Infiltraten und negativem bronchoskopischen Befund ist bei zuverlässig durchgeführter Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol eine Pneumozystis-Pneumonie nahezu ausgeschlossen; bei nicht durchgeführter Prophylaxe und nach inhalativer Pentamidin-Prophylaxe wird eine empirische Therapie empfohlen [111]. Eine offene Lungenbiopsie ist nur in Ausnahmefällen indiziert.

Therapie

Standardtherapie der Pneumozystis-Pneumonie ist die intravenöse Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol bzw. Pentamidin über 14 bis 21 Tage [134] [157] [285] (A-I) (Tab. [11]). Nachgeordnete, überwiegend bei HIV-infizierten Patienten evaluierte Alternativen sind die Kombination von Trimethoprim und Dapson p. o. [282] (B-II) bzw. Primaquin und Clindamycin p. o. [282] [315] (B-II) sowie Atovaquone p. o. [69] [277] (B-II), und - bei refraktären Erkrankungen - möglicherweise die Kombination von Primaquin und Clindamycin [302] (B-II). Bei deutlicher Hypoxämie (PaO₂ < 70 mmHG wird die Gabe von Prednison empfohlen [39] [164] [205] (A-I) (Tab. [11]). Aufgrund signifikant schlechterem Überleben im Vergleich zu Trimethoprim/Sulfamethoxazol erscheint Trimethrexat keine sinnvolle Alternative zu den oben aufgeführten Optionen zu sein (D-I) [256].

Tab. 11 Chemotherapie der Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie

Infektion	Management
Pneumozystis-Pneumonie	Primärtherapie: Trimethoprim/Sulfamethoxazol (15-20 mg/kg TMP und 75-100 mg/kg SMX in 3-4 ED i. v.) (A-I)* Pentamidin (3-4 mg/kg in 1 ED i. v.) (A-II)* nachgeordnete Alternativen Trimethoprim/Dapson (5 mg/kg in 3 ED bzw. 1 mg/kg in 1 ED) (B-II) Primaquin/Clindamycin (0,25 mg/kg in 1 ED bzw. 30 mg/kg in 4 ED) (B-II) Atovaquone (30 mg/kg in 1 ED; 45 bei Kindern von 4-24 Monaten) (B-II)
* Bei deutlicher Hypoxämie (PaO2 < 70 mmHG) plus Prednison (2 mg/kg in 2 ED; ab Tag 6: 1 mg/kg in 2 ED; ab Tag 11: 0,5 mg/kg in 2 ED)

Die Prognose der behandelten Pneumozystis-Pneumonie ist im Wesentlichen von ihrer Progression zu Therapiebeginn abhängig. Die Überlebensraten bei Krebskranken liegen global zwischen 42 und 85 % [295] [318]. Da sich die klinische Symptomatik oft während der ersten drei bis fünf Behandlungstage verschlechtert, ist ein früher Therapiewechsel wegen Nichtansprechens in der Regel nicht sinnvoll.

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