Harnblasenepithel - Gleiche Pathophysiologie bei interstitieller Zystitis und Prostatitis?

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Die Hypothese, dass einer institiellen Zystitis und Prostatitis möglicherweise die gleiche pathophysiologische Ursache zugrunde liegt, hat eine amerikanische Arbeitsgruppe vor einiger Zeit bereits bei Frauen evaluiert. Kürzlich wurde auch eine kleinere Untersuchung bei Männern publiziert (BJU 2005;95:86-90).

Bei Männern mit Prostatitis und Patienten beiderlei Geschlechts mit interstitieller Zystitis ist eine erhöhte Permeabilität des Blasenepithels gezeigt worden, was vergleichbare pathophysiologische Prozesse nahe legt. Zusätzlich konnte unter einer Therapie mit Pentosanpolyphosphat - eine Substanz, die die Impermeabilität des Blasenepithels wieder herstellen soll - eine signifikante Abnahme von Frequenz und Schweregrad der Symptome bei Männern mit chronischer Prostatitis oder aber chronischen Unterbauchbeschwerden beobachtet werden.

Der "gemeinsame Nenner" der verschiedenen Krankheitsbilder, die gestörte Mukosa-Permeabilität der Blase, könnte dazu führen, dass irritierende Substanzen aus dem Urin - speziell Kalium - durch das normal impermeable Epithel diffundieren und die Nerven im tieferliegenden Gewebe reizen. Um diese These zu untermauern, haben die Kliniker einen Kalium-Sensitivitätstest eingeführt: Von über 2 200 symptomatischen Patienten reagierten knapp 80% positiv auf eine intravesikale Kaliumchlorid-Instillation.

In der jüngsten Untersuchung bei 51 Männern mit chronischer Prostatitis fiel der Test bei drei Vierteln ebenfalls positiv aus. Bei den Kontrollen ohne Symptome dagegen war das Ergebnis negativ. Wurde nach einer experimentellen Verletzung der urethralen Mukosa der Test wiederholt, war die Spülung mit Kaliumchlorid - nicht aber Natriumchlorid - schmerzhaft.

Die erhöhte Sensitivität auf den Kaliumreiz interpretieren die Autoren als "neurogene entzündliche Reaktion". Um diese zu prognostizieren, haben sie einen nicht-invasiven Test entwickelt, der im Vorfeld eine Quantifizierung zulassen soll - einen validierten Fragebogen zum Komplex Unterbauchbeschwerden, Drangsymptomatik und Frequenz der Miktionen. Er erlaubt über acht Fragen Aussagen zum Schweregrad der Symptomatik und dem damit verbundenen Leidensdruck.

Wie die jüngste Untersuchung zeigt, korrelieren höhere Scores relativ gut mit einem positiven Resultat des Irrigationstestes, sodass eine Differenzierung zwischen Prostatitis oder aber interstitieller Zystitis und anderen urologischen bzw. gynäkologischen Erkrankungen möglich erscheint.

Granulomatöse Prostatitis mit dichtem entzündlichen Infiltrat und zahlreichen mehrkernigen Riesenzellen (Bild: Allgemeine und spezielle Pathologie, Thieme).

Akute eitrige Prostatitis bei einem 73-jährigen Mann (Bild: Allgemeine und spezielle Pathologie, Thieme).

Fazit

Wenn sich dies in umfangreicheren Untersuchungen bestätigen lässt, dürften vor allem geplagte Männer profitieren: Hier ist die diagnostische Blasen-Instillation aufwändiger als bei der Frau und die Harnröhre, die in den Krankheitsprozess involviert ist, länger.

Dr. Renate Leinmüller, Wiesbaden

Info

Zwei Krankheitsbilder, aber eine Ursache? Prostatitis und interstitielle Zystitis sind pathophysiologisch möglicherweise nicht - wie bisher gedacht - zwei unterschiedliche Entitäten. Vielmehr könnte beiden Krankheitsbildern eine Permeabilitätsstörung des Epithels im Harntrakt zugrunde liegen: Kalium kann die gestörte "Mukosaschranke" überwinden, das Urothel penetrieren und sensorische Nerven depolarisieren. Das Resultat: eine Drangsymptomatik und Schmerzen, die sich aufgrund der "Verschaltung" prinzipiell an den unterschiedlichsten Stellen im gesamten kleinen Becken und allen Organen des unteren Urogenitaltraktes manifestieren können.

Erster Kommentar

A. van Ophoven

Die Arbeit liefert keinen Beleg, aber einen Hinweis

Auf dem Gebiet der nicht-onkologischen Urologie gibt es zwei Krankheitsbilder, die in ihrer Rätselhaftigkeit ebenso faszinieren wie sie durch ihre Therapieresistenz den Urologen frustrieren: Die hyperaktive Blase und das chronische Schmerzsyndrom des Beckens (chronic pelvic pain syndrome, CPPS). Beim CPPS steht bei dem Mann die chronische abakterielle Prostatitis, die nach der aktuellen NIH-Klassifikation in die Kategorie IIIb fällt, bei den weiblichen Patienten die interstitielle Zystitis (IC) als enigmatische Erkrankungsbilder im Mittelpunkt. In folge zahlreicher, vordergründiger Parallelitäten im klinischen Erscheinungsbild wird schon seit einigen Jahren diskutiert, ob die chronische Prostatitis IIIb eine Form der männlichen IC darstellen könnte.

Der diagnostische Wert des Kalium-Instillationtestes, nach seinem Inaugurator auch Parsons-Test genannt, wird seit seiner Vorstellung lebhaft und kritisch diskutiert. Die intellektuellen Scharmützel und Schlagabtausche der prominentesten nordamerikanischen Vertreter der gegensätzlichen Lager sind lesens- und verfolgenswert. Allerdings sollte man hierbei stets im Hinterkopf behalten, dass die Kritiker des Parsons-Tests nicht immer auf Sachverhalte, sondern gelegentlich auch auf die Person des Inaugurators abzielen, der durch sein charismatisches Auftreten ebenso wie durch seine geschäftlichen Verknüpfungen zum einzigen in den USA von der FDA zugelassenen oralen Medikament polarisiert.

Ob der Parsons-Test eine gemeinsame Pathophysiologie offenbart, kann die Arbeit nicht belegen.

Die zuvor zusammengefasste Arbeit vereint die Thematiken IC und chronische Prostatitis mit dem Kalium-Test und weist elegant auf eine mögliche gemeinsame Pathophysiologie/Ätiologie beider Krankheitsbilder hin.

Parsons ist aber clever genug, die chronische Prostatitis nicht vereinfachend mit der interstitiellen Zystitis des Mannes gleichzustellen, sondern spricht von zwei "Entitäten, die Teil einer kontinuierlichen epithelialen Dysfunktion und Kalium Zirkulation im unteren Harntrakt" sein könnten. Darüber hinaus diskutiert er, dass ein urothelialer Defekt der männlichen Urethra nicht zwingend zur Prostatasymptomatik einer chronischen Prostatitis führen muss, wenngleich diese Assoziation sich unausgesprochen durch die Veröffentlichung zieht und sich dem Leser aufdrängt. Die Arbeiten von Parsons stachen diesbezüglich schon immer durch ihre sprachliche Prägnanz und Suggestionskraft aus dem Gros der wissenschaftlichen IC-Literatur hervor. Zusätzlich versucht Parsons den von ihm entwickelten PUF-Score (Pelvic pain-Urgency-Frequency-Score) als diagnostisches Instrument weiter zu etablieren. Im Jahre 2002 wurde dieser als dritter Symptom-Erhebungsbogen neben dem University of Wisconsin- und O’Leary/Sant-Fragebogen vorgestellt. Der PUF-Score zielt deutlich stärker auf Schmerz und vor allem Dyspareunie-Probleme bei etwaigen IC-Patienten ab, als dies die zwei zuvor genannten Fragebögen tun. Eine echte Validierung mit Test-Retest Untersuchungen, wie sie beim O’Leary/Sant-Bogen durchgeführt wurden, existiert jedoch nicht. Die Validierung des PUF-Scores erfolgte in der Vergangenheit vielmehr mithilfe des ebenfalls nicht validierten und wie geschildert umstrittenen Parsons-Testes. In den von Parsons untersuchten und mittels PUF-Score gescreenten Patientengruppen bestand aber stets eine ausgeprägte Korrelation zwischen hohen Score-Werten und Kalium-Test Positivität.

Zusammenfassend haben IC-Fragebögen ihren Stellenwert im klinischen Alltag bei der Beurteilung von therapeutischen Erfolgen und dienen als Prüfinstrumente bei klinischen Studien. Ich bevorzuge hierbei den O’Leary/Sant-Bogen, da er mir wissenschaftlich am validesten für die IC erscheint. Ob der Parsons-Test, dessen prädiktiver Vorhersagewert bezüglich dem Vorliegen einer IC etwa einem Münzwurf gleichkommt, eine gemeinsame Pathophysiologie der interstitiellen Zystitis und chronischen Prostatitis zu offenbaren vermag, kann die kommentierte Arbeit durch ihre zweckorientierte, sich selbstbestätigende Argumen- tationskette m. E. (noch) nicht belegen. Einen Hinweis auf eine gestörte urotheliale Barrierefunktion auch bei chronischer Prostatitis gibt die Arbeit aber auf jeden Fall.

Literatur beim Autor

Dr. Arndt van Ophoven, Münster

Zweiter Kommentar

F. Oberpenning

Ist "Ähnliches" vielleicht "Dasselbe"? - Über Nutzen und Nonsens des Kaliumtests (oder die Wagnerfestspiele in Beirut)

Die Interstitielle Cystitis (IC) ist ein mit Pollakisurie und Harndrang einhergehendes Schmerzsyndrom, an dem zwar bevorzugt Frauen, seltener aber auch Männer erkranken. IC bei Männern ist sicher prävalenter als in der Vergangenheit angenommen und wird häufig spät diagnostiziert oder gänzlich verkannt.

Die Diagnostik dieser komplexen Form der Harnblasenentzündung, die vor allem auf den Ausschluss von Differenzialdiagnosen abzielt, bereitet gerade beim Mann oft Probleme. Die für Forschungszwecke festgelegten strengen NIH-Kriterien zur IC-Diagnostik sind für die Routine ungeeignet, da ein Großteil von IC-Patienten übersehen wird. Zwar existieren inzwischen EAU-Leitlinien zur Diagnostik und Behandlung der IC, es fehlt aber weiterhin eine exakte, klinisch gebräuchliche Definition der Erkrankung.

IC-Patienten und Männer mit chronischer Prostatitis bzw. chronischem Beckenschmerzsyndrom (CP/CPPS) (NIH III) haben erstaunlich viele Gemeinsamkeiten hinsichtlich ihrer klinischen Präsentation, der diagnostischen Evaluation und auch bezüglich angewandter Therapiekonzepte. Das macht es einerseits schwer, sie von einander abzugrenzen - aber sind IC und Prostatitis deswegen identische Krankheitsbilder?

Tatsächlich drängt sich oberflächlich die Frage auf, ob es sich bei den beiden, ätiologisch noch weitestgehend ungeklärten und schwer therapierbaren Zuständen nicht um ein und dasselbe handelt. Allein die Tatsache aber, dass zwei mysteriöse Leiden des Urogenitaltraktes ähnliche Symptome verursachen, zum Ausschluss identischer Differenzialdiagnosen ähnlich evaluiert und in Ermangelung kausaler Therapien vergleichbar symptomatisch behandelt werden, reicht jedoch nicht aus, um sie für synonym zu erklären.

Die hypothetische Annahme, dass sich hinter IC und chronischer Prostatitis eine gemeinsame Entität verbirgt, soll u. a. durch die hier präsentierten Ergebnisse von Parsons untermauert werden, der bei 77% von Männern mit CP/CPPS ein positives Ergebnis im sog. Kaliumtest fand - einem Test, den Parsons eigentlich zur Diagnostik der IC entwickelt hat und dafür allenthalben propagiert. Hier stellt sich primär die Frage: Ist der Kaliumtest überhaupt geeignet, um IC oder gar CP/CPPS zu diagnostizieren?

Yilmaz untersuchte den Kaliumtest bei 40 Patienten mit CP/CPPS im Vergleich zu 63 schmerzfreien gesunden Männern. Zwar zeigten die CP/CPPS-Patienten einen signifikanten Anstieg der Drang- und Schmerzscores nach Instillation der hochkonzentrierten Kaliumlösung, allerdings korrelierte das Kaliumtestergebnis nicht signifikant mit den NIH-Symptom- Scores für Prostatitis. Nur die Hälfte der CP/CPPS-Patienten und mehr als ein Drittel der Kontrollgruppe hatten einen positiven Kaliumtest (p = 0,16). Positiver (47%) und negativer Vorhersagewert (67%) rangierten im Bereich der Ratewahrscheinlichkeit, sodass die Autoren schlussfolgern, dass der Kaliumtest keine Vorhersage der Diagnose CP/CPPS erlaubt.

In den letzten zwei Jahren fanden mehrere internationale und europäische Experten-Tagungen statt (Tab. [1]) und multinationale (MICA) bzw. europäische Gesellschaften (ESSIC) wurden gegründet, die sich ausschließlich der IC und verwandten Erkrankungen widmen.

Der Stellenwert des Kaliumtests zur Diagnose der IC wird im Konsens von Expertengremien mit Zurückhaltung beurteilt: Eine Umfrage unter den internationalen IC-Experten der Kyoto-Konsultation ergab, dass der Kaliumtest aufgrund seiner Propagierung zwar gut bekannt ist, in der klinischen Praxis jedoch von Experten kaum eingesetzt wird. Nachteile seien nicht nur die Subjektivität bei der Beurteilung durch Patienten und Beobachter, sondern auch, dass der Test zu schmerzhaft ist. Für einen Einsatz des Tests in Studien sprach sich in Kyoto gerade mal die Hälfte der Experten aus.

Hanno resümierte ebenfalls den Expertenkonsens aus Kyoto mit Zurückhaltung ("Die Rolle des Kaliumtests muss erst noch untersucht werden"), und berichtet vom Treffen des NIDDK: "Die Datenlage untermauert nicht den Einsatz des Kaliumtests zur Diagnose der IC.

In Kopenhagen wurde die Anwendung eines Kaliumtests als allenfalls optional erachtet, allerdings bei Anwendung in modifizierter Form. Da der von Parsons entwickelte Kaliumtest sehr schmerzhaft ist, entwickelten Daha und Riedl eine Modifikation im Sinne einer Vergleichszystometrie unter Verwendung von zunächst Kochsalz und dann lediglich 0,2-molarer Kaliumlösung. Der Test ist auch bei IC-Patienten schmerzfrei (> 80%), und ein nach Kaliuminstillation auftretender Abfall der maximalen Wachkapazität der Harnblase um über 30% soll als Hinweis für IC gelten.

Auch in Monaco gab es einen allgemeinen Konsens: der Kaliumtest sei weder bei der Diagnosestellung der IC hilfreich, noch liefere er prognostische Informationen. Er solle daher nicht in diagnostische Algorithmen einbezogen werden. Laufende Studien untersuchten die Frage, ob dem Test ein Stellenwert im Behandlungsalgorithmus zukomme, aber derzeit seien noch keine Empfehlungen möglich. Der Test sollte daher allenfalls im Kontext von Studien eingesetzt werden.

Hinsichtlich der Gesamteinschätzung des Kaliumtests zur Diagnostik der IC sei abschließend auf einen aktuellen Kommentar von Hanno verwiesen. Er bemerkt, dass sein Erfinder öffentlich immerhin auch postuliere, dass über 20% der US-Amerikanerinnen an IC erkranken. In Anbetracht dieser Datenlage könne man, so Hanno, den Kaliumtest auch als wenig spezifischen Test ansehen, der eine signifikante Anzahl von IC-Patienten übersieht und einen Großteil der Bevölkerung überdiagnostiziert.

Fern aller Debatten über wenig Wohl und reichlich Weh des Kaliumtests existieren mittlerweile auch wissenschaftliche Anhaltspunkte dafür, dass CP/CPPS und IC nicht dasselbe sind: Susan Keay entdeckte 2001 im Urin von IC-Patienten ein eigentümliches Protein, welches Urothelzellen im Wachstum hemmt, den Antiproliferativen Faktor (APF), den sie mittlerweile zunehmend charakterisieren kann.

Diesen für IC offensichtlich relativ spezifischen Urin-Marker untersuchte Keay auch an Gesunden und Männern mit CP/CPPS.

Bei 41 symptomatischen CP/CPPS-Patienten, 24 Männern mit IC und 36 asymptomatischen Männern einer gesunden Kontrollgruppe bestimmte sie die APF- Aktivität im Urin. Dabei zeigten die CP/CPPS-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede. Die IC-Patienten hingegen wiesen eine signifikant erhöhte APF-Aktivität im Urin auf (p < 0.00001).

Diese Datenlage spricht stark dafür, dass IC und CP/CPPS trotz vieler Ähnlichkeiten eher zwei verschiedene Erkrankungen mit distinkter Pathophysiologie sind. Wie leicht der Kliniker Hinweise für IC bei CPPS-Patienten übersieht (und umgekehrt), beschreibt eine empfehlenswerte aktuelle Übersichtsarbeit von Eisenberg und Moldwin. Sie zeigt auf, inwiefern Fehldiagnosen bedingen, dass potenziell hilfreiche und lebensqualitätsverbessernde Therapien unterbleiben.

Fazit: Der Kaliumtest kann weder IC noch eine chronische Prostatitis zuverlässig diagnostizieren und beide Erkrankungen haben vermutlich distinkte Pathophysiologien. Die schmerzliche Erfahrung, dass Ähnliches nicht Dasselbe ist, machten unlängst Amerikaner, die zum Besuch der Wagnerfestspiele in Bayreuth einen Flug nach Beirut unternahmen.

Ähnlich wird es dem Mann mit chronischem Urogenitalschmerz gehen, der einem schmerzhaften Kaliumtest unterzogen wird, der weder für die Diagnose der Prostatitis noch der IC valide ist, geschweige denn beweist, dass beide Erkrankungen identisch wären.

Literatur beim Autor

PD Frank Oberpenning, Bonn

Vorsitzender des wissenschaftlichen Beirates des ICA Deutschland e.v. (www.ica-ev.de)

Beiratsmitglied der Multinational Interstitial Cystitis Association MICA (www.ichelp.org/mica/)