Perspektiven der adjuvanten Sepsistherapie - hat das Konzept der spezifischen Immunmodulation versagt?

Zusammenfassung

Trotz kontinuierlicher medizinischer Fortschritte in den letzten Jahrzehnten bleibt die Mortalität der Sepsis weiterhin unakzeptabel hoch. In multiplen Phase-III-Studien wurden in der letzten Dekade spezifische immunmodulatorische Ansätze bei der Sepsis getestet (Anti-Endotoxin-Antikörper, Anti-Zytokin-Antikörper, Zytokinrezeptorantagonisten, Cyclooxygenaseinhibitoren usw.) mit dem Ziel, die proinflammatorische Immunantwort zu modifizieren. Bei hervorragenden Ergebnissen im Tierexperiment mit hoher modellimmanenter Mortalität und meist prophylaktischem Einsatz waren diese Strategien bei humaner Sepsis erfolglos. Dies mag daran liegen, dass wesentliche Aspekte der Sepsispathophysiologie (Redundanz der Systeme, Phasen der Immunantwort bei der Sepsis, Veränderung der Immunantwort im Alter, Gerinnungsbeteiligung) nicht beachtet wurden und dass nicht nach Fokussanierung stratifiziert wurde. Mit natürlichen Gerinnungsinhibitoren (aktiviertes Protein C, Antithrombin und Gewebsfaktorinhibitor (TFPI)) stehen heutzutage Substanzen zur Verfügung, die neben ihren antikoagulatorischen Eigenschaften auch direkt immunmodulatorisch wirken. Erstmalig konnte in einer Phase-III-Studie durch die exogene Applikation von aktiviertem Protein C die 28-Tage-Mortalität von Patienten mit schwerer Sepsis signifikant gesenkt werden. Die Antithrombin-Gabe hingegen senkte in einer Phase-III-Studie nur in der Untergruppe der nicht gleichzeitig mit Heparin behandelten Patienten die 90-Tage-Mortalität signifikant, was auf einen klinisch relevanten Antagonismus zwischen Antithrombin und Heparin hinweist. Die Mechanismen der Immunmodulation durch Gerinnungsinhibitoren werden in dieser Arbeit diskutiert: Gerinnungsinhibitoren können durch Zellkernfaktor Beta (NFkB) Hemmung (aktiviertes Protein C, Antithrombin) und Prostazyklinfreisetzung (Antithrombin) nicht nur die Leukozyten-Thrombozyten-Endothelzell-Interaktion beeinflussen, sondern hierdurch auch die kapillare Perfusion verbessern. Die Perfusionsverbesserung stellt eine Voraussetzung zum Erhalt und zur Verbesserung der Organfunktion dar und sollte als Zielkriterium zur Effektivitätsbeurteilung einer adjuvanten Sepsistherapie etabliert werden. Dies impliziert, dass zur Beurteilung der mikrovaskulären Perfusion geeignete, am Menschen anwendbare Untersuchungsmethoden, für die Mikrozirkulation etabliert werden müssen.

Abstract

Mortality of sepsis is remaining high despite continuous improvements in intensive care medicine. In multiple phase III studies specific immunomodulatory therapies (endotoxin scavenging, anti-cytokine antibodies, cytokine receptor antagonists, cyclooxygenase inhibitors) were tested under clinical conditions aiming at the reduction of the proinflammatory response. All these strategies have not been successful. One reason might be that important aspects of sepsis pathophysiology (redundancy of inflammatory cascades, phases of immune response, clearance of the septic focus) have not been taken into consideration. Although specific immunomodulatory strategies showed excellent results in preclinical models during prophylactic use, they did not succeed under clinical conditions. In the recent years, natural coagulatory inhibitors (activated protein C, antithrombin, and tissue factor pathway inhibitor) have been tested under clinical conditions. Only activated protein C, however, has been shown to significantly reduce mortality in one phase III trial in patients with severe sepsis. Antithrombin and tissue factor pathway inhibitor did not succeed in the ITT population. When analysing patients without concomitant heparin, however, antithrombin reduced significantly 90-day mortality of severe sepsis, indicating a clinically relevant antagonism between heparin and antithrombin. Activated protein C and antithrombin provided anticoagulatory effects and also showed direct immunomodulatory capacities. Besides theses actions, these substances basically modulate the microcirculation. Microcirculatory effects are mainly mediated via nuclear factor beta inhibition (activated protein C, antithrombin) and endothelial prostacyclin release (antithrombin). The subsequent increase in capillary and nutritive perfusion is a precondition for preserved organ function, and should be defined as a major target of future adjunctive sepsis therapy.

Sepsis - Immunmodulation - Gerinnungsinhibitoren - Mikrozirkulation - Organversagen

sepsis - immunomodulation - coagulatory inhibitors - microcirculation - organ failure

Literatur

• 1 Abraham E, Raffin T A. Sepsis therapy trials: continued disappointment or reason for hope?.  JAMA. 1994;  271 1876
• 2 Dellinger R P. Cardiovascular management of septic shock.  Crit Care Med. 2003;  31 946-955
• 3 Hoffmann J N, Faist E. Neue Therapieansätze bei der Sepsis. In: Bünte H, Junginger T (eds). Jahrbuch der Chirurgie 1996. Biermann Verlag, Zülpich 1996; 101-112
• 4 Angus D, Linde-Zwirble W T, Clermonte G, Carcillo J, Pinsky M R. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care.  Crit Care Med. 2001;  29 1303-1310
• 5 Girard T D, Opal S M, Ely E W. Severe sepsis in the elderly. In: Vincent J-L (ed). Yearbook of Intensive Care Medicine. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 2005; 437-448
• 6 Hoffmann J N. Die Sepsis.  Visceralchirurgie. 2004;  39 142-149
• 7 Inthorn D, Hoffmann J N, Hartl W H, Mühlbayer D, Jochum M. Antithrombin III supplementation in severe sepsis: beneficial effects on organ dysfunction.  Shock. 1997;  8 328-334
• 8 Members of the American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee . Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.  Crit Care Med. 1992;  20 864-874
• 9 Warren B L, Eid A, Singer P, Pillay S S, Carl P, Novak I, Chalupa P, Atherstone A, Penzes I, Kübler A, Knaub S, Keinecke H O, Heinrichs H, Schindel F, Juers M, Bone R C, Opal S M. High-dose antithrombin III in severe sepsis a randomized controlled trial.  JAMA. 2001;  286 1869-1878
• 10 Bernard G R, Vincent J L, Laterre P F, LaRosa S P, Dhainaut J F, Lopez-Rodriguez A, Steingrub J S, Garber G E, Helterbrand J D, Ely E W, Fisher C J. for the PROWESS study group . Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.  N Engl J Med. 2001;  344 699-709
• 11 Abraham E, Reinhart K, Opal S M. Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: A randomized controlled trial.  JAMA. 2003;  290 238-247
• 12 Hotchkiss R S, Karl I E. The pathophysiology and treatment of sepsis.  N Engl J Med. 2003;  348 138-150
• 13 Vincent J L. Endpoints in sepsis trials: More than just 28-day mortality?.  Crit Care Med. 2004;  32 S 209-S 213
• 14 Hoffmann J N. Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis.  Intensivmed. 2005;  42 371-377
• 15 Faist E, Hoffmann J N. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) und Sepsis: Pathogenese und Immunomechanistik. In: Anders O, Jacob J (eds). Hämostase und Entzündung. Weller Verlag, Neckarsgmünd 1998; 10-22
• 16 Thijs L G. Coagulation inhibitor replacement in sepsis is a potentially useful clinical approach.  Crit Care Med. 2000;  28 S 68-S 73
• 17 Opal S M. Phylogenetic and functional relationship between coagulation and the innate immune response.  Crit Care Med. 2000;  28 S 77-S 80
• 18 Marik P E, Zaloga G P. NORASEPT Study Investigators . The effect of aging on circulating levels of proinflammatory cytokines during septic shock.  J Am Geriatr Soc. 2001;  49 5-9
• 19 Boldt J, Muller M, Heesen M, Papsdorf M, Hempelmann G. Does age influence circulating adhesion molecules in the critically ill?.  Crit Care Med. 1997;  25 95-100
• 20 Mari D, Manucci P M, Coppola R, Bottasso B, Bauer K A, Rosenberg R D. Hypercoagulability in centenarians: the paradox of successful aging.  Blood. 1995;  85 3144-3149
• 21 Gleckmann R, Hibert D. Afebrile bacteremia.  JAMA. 1982;  248 1478-1481
• 22 Glück T, Opal S M, Rossaint R, Schölmerich J. Entwicklungen in der Sepsistherapie und aktuelle Behandlungskonzepte.  Intensivmed. 2003;  40 392-411
• 23 Eichacker P Q, Parent C, Kalil A, Esposito C, Cui X, Banks S M, Gerstenberger E P, Fitz Y, Danner R L, Natanson C. Risk and the efficacy of antiinflammatory agents retrospective and confirmatory studies of sepsis.  Am J Respir Crit Care Med. 2002;  166 1197-1205
• 24 Wiedermann C J, Hoffmann J N, Juers M, Ostermann H, Kienast J, Briegel J, Strauss R, Keinecke H O, Warren B L, Opal S M. High dose antithrombin III in the treatment of severe sepsis in patients with a high risk of death: efficacy and safety.  Crit Care Med. 2005;  in press
• 25 Hoffmann J N, Inthorn D, Jauch K W. Antiinflammatorische Therapie in der Sepsis.  Chirurg. 2003;  74 587-588
• 26 Esmon C T. Inflammation, Sepsis, and coagulation.  Haematologica. 1999;  84 254-259
• 27 Dellinger R P. Inflammation and coagulation: implications for the septic patient.  Clin Infect Dis. 2003;  36 1259-1265
• 28 Parrillo J E. Pathogenetic mechanisms of septic shock.  N Engl J Med. 1993;  328 1471-1477
• 29 Glusa E. Vascular effects of thrombin.  Semin Thromb Hemost. 1992;  18 296-304
• 30 Kienast J, Juers M, Wiedermann C J, Hoffmann J N, Ostermann H, Strauss R, Keinecke H O, Warren B L, Opal S M. Treatment effects of high-dose antithrombin without concomitant heparin in patients with severe sepsis with or without disseminated intravascular coagulation.  J Thromb. Hemost;  published online November 05, 2005
• 31 Johnson K, Aarden L, Choi Y, De Groot E, Creasey A A. The proinflammatory cytokine response to coagulation and endotoxin in whole blood.  Blood. 1996;  87 5051-5060
• 32 Esmon C T. The protein C pathway.  Crit Care Med. 2000;  28 S 44-S 48
• 33 van der Poll T, Levi M, Hack C E, ten Cate H, van Deventer S J, Eerenberg A J, de Groot E R, Jansen J, Gallati H, Buller H R. et al . Elimination of interleukin 6 attenuates coagulation activation in experimental endotoxemia in chimpanzees.  J Exp Med. 1994;  179 1253-1259
• 34 van Deventer S J, Buller H R, ten Cate J W, Aarden L A, Hack C E, Sturk A. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways.  Blood. 1990;  76 2520-2526
• 35 Inthorn D, Hoffmann J N, Hartl W H, Mühlbayer D, Jochum M. Effect of antithrombin III supplementation on inflammatory immune response in patients with severe sepsis.  Shock. 1998;  10 90-96
• 36 Lamy M, Deby-Dupont G. Is sepsis a mediator-inhibitor mismatch?.  Intensive Care Med. 1995;  21 S 250-S 257
• 37 Bone R C. Modulators of coagulation. A critical appraisal of their role in sepsis.  Arch Intern Med. 1992;  152 1381-1389
• 38 Souter P, Thomas S, Hubbard A R, Poole S, Roemisch J, Gray E. Antithrombin inhibits LPS-induced tissue factor and interleukin-6 production by mononuclear cells, human umbilical vein endothelial cells, and whole blood.  Crit Care Med. 2001;  29 134-139
• 39 Hoffmann J N, Vollmar B, Inthorn D, Schildberg F W, Menger M D. Antithrombin reduces leukocyte adhesion during chronic endotoxemia by modulation of the cyclooxygenase pathway.  Am J Physiol. 2000;  279 C 98-C 107
• 40 Hugli T E. Biochemistry and biology of anaphylatoxins.  Complement. 1986;  13 111
• 41 Huey R, Hugli T E. Characterization of a C5a receptor on human polymorphonuclear leukocytes.  J Immunol. 1985;  135 2063-2068
• 42 Vangerow B. Clinical improvement after administration of C1-esterase inhibitor in two patients with SIRS and capillary leakage syndrome.  Intensive Care Med. 1996;  22 (Suppl 3) 367
• 43 Fourrier F, Chopin C, Goudemand J, Hendrycx S, Caron C, Rime A, Marey A, Lestavel P. Septic shock, multiple organ failure, and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin III, protein C, and protein S deficiencies.  Chest. 1992;  101 816-823
• 44 Taylor F BJ, Chang A, Esmon C T, D'Angelo A, Vigano D A, Blick K E. Protein C prevents the coagulopathic and lethal effects of Escherichia coli infusion in the baboon.  J Clin Invest. 1987;  79 918-925
• 45 Taylor F BJ. Studies on the inflammatory-coagulant axis in the baboon response to E. coli: regulatory roles of proteins C, S, C4bBP and of inhibitors of tissue factor.  Prog Clin Biol Res. 1994;  388 175-194
• 46 Esmon C T. Introduction: are natural anticoagulants candidates for modulating the inflammatory response to endotoxin?.  Blood. 2000;  95 1113-1116
• 47 Hoffmann J N, Vollmar B, Laschke M W, Fertmann J M, Jauch K W, Menger M D. Microcirculatory alterations in ischemia-reperfusion injury and sepsis: effects of activated protein C and thrombin inhibition.  Critical Care. 2005;  9 S 33-S 37
• 48 Hoffmann J N, Vollmar B, Laschke M, Inthorn D, Fertmann J, Schildberg F W, Menger M D. Microhemodynamic and cellular mechanisms of activated protein C action during endotoxemia.  Crit Care Med. 2004;  32 1011-1017
• 49 de Jonge E, Dekkers P E, Creasey A A, Hack C E, Paulson S K, Karim A, Kesecioglu J, Levi M, van Deventer S J, van der Poll T. Tissue factor pathway inhibitor dose-dependently inhibits coagulation activation without influencing the fibrinolytic and cytokine response during human endotoxemia.  Blood. 2000;  95 1124-1129
• 50 de Backer D, Creteur J, Pricer J C, Dubois M J, Vincent J L. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis.  Am J Respir Crit Care Med. 2002;  166 98-104