Habituelle Aborte

Einleitung

Die Fehlgeburt im ersten Drittel (Frühabort) ist die häufigste Komplikation der Schwangerschaft. Wiederholte frühe Aborte sollen bis zu 2 % der Paare betreffen [[1]]. Von habituellen Aborten

Habitueller Abort: Ende von ≥ 3 Schwangerschaften vor der 20. SSW.

spricht man, wenn 3 oder mehr Schwangerschaften als Frühabort vor der 20. Schwangerschaftswoche (SSW) endeten, wobei das Risiko altersabhängig steigt [[2], [3]]. In vielen Studien werden außerdem Begriffe wie „recurrent miscarriages/abortions“, „repeated abortions“ oder „wiederholte/rezidivierende Aborte“ verwendet, die demgegenüber bereits Patientinnen mit 2 aufeinanderfolgenden Fehlgeburten einschließen. Ob auch hCG‐Erhöhungen ohne sonographisches Korrelat gezählt werden sollen, ob der Nachweis fetaler Strukturen essenziell ist und wie Patientinnen zu integrieren sind, die nach einer Geburt mehrere Aborte erleiden (in manchen Publikationen auch als „sekundäre Aborte“ beschrieben), ist unklar.

Aborte stellen insbesondere nach aufwendigen Kinderwunschtherapien, aber auch generell für das betroffene Paar mit Kinderwunsch, eine belastende Situation dar. Dies potenziert sich mit der Wiederholung derartiger Ereignisse, so dass häufig wegen des erneuten Abortrisikos nachgefragt wird (Tab. [1]).

Tab. 1 Wiederholungsrisiko eines Aborts in Abhängigkeit von der Anzahl vorheriger Aborte [2] Anzahl vorheriger Aborte in der Anamnese Wiederholungsrisiko bei erneuter Schwangerschaft (%) 1 16 2 25 3 45 4 54

Aus dem erheblichen Leidensdruck der Paare erwächst ein intensiver kausaler Therapiewunsch. Dieser ist aufgrund des aktuellen Wissens zu Ursachen habitueller Aborte und deren Therapiemöglichkeiten nur eingeschränkt erfüllbar. Dies den Paaren zu vermitteln und sinnvolle Diagnostika/Therapeutika zu indizieren, ist gerade angesichts der in der Vergangenheit, aber auch aktuell oft bemühten empirischen Empfehlungen mit resultierendem „Überaktionismus“ schwierig. Einige Fragen zu einer sinnvollen Diagnostik/Therapie sind mittlerweile durch mehrere oder wenigstens eine randomisierte und kontrollierte Studie (randomized controlled trial, RCT) eindeutig beantwortet (= Evidence based Medicine-EbM‐Klasse I/II). Eine der jüngsten Übersichtsarbeiten zu rezidivierenden Aborten bemängelt, dass nach wie vor hochqualitative Studien

Zu zahlreichen Aspekten rezidivierender Aborte fehlen hochqualitative Studien.

weitgehend fehlen. Andererseits werden durch unvollständige Berücksichtigung der Literatur und aus Studien untergeordneter Qualität übertriebene Schlüsse gezogen [[3]]. Viele Fehler entstehen durch Festhalten an veraltetem Wissen oder Überaktionismus. Am wahrscheinlichsten ist am Ende doch die Geburt eines gesunden Kindes, was die Evaluierung von sinnvollen Therapieverfahren zusätzlich erschwert [[4]]. Rai und Regan [[5]] formulieren es in einem aktuellen Lancet-Seminar: „Weg von der anekdotischen Evidenz hin zum Evidenz basierten Management.“ Eine der wesentlichen Leistungen der Evidenz-basierten Medizin (EbM) ist die zuverlässige und aktuelle Information.

Die systematische Literatursuche und ‐bewertung fördert die transparente und nachvollziehbare Darstellung zum rezidivierenden Abortgeschehen. Der Arzt will die kurze Darstellung der besten aktuellen Datenlage, auf Qualität geprüft.

In diesem Refresher soll klar Stellung bezogen werden. Für jede therapeutische Intervention gilt, dass der Goldstandard die Information aus dem RCT ist. Ergebnisse aus Beobachtungsstudien oder gar Fallkontrollstudien sind in der Evidenzhierarchie nachrangig (Klasse II, III). Die beste Evidenzklasse und den höchsten Empfehlungsgrad erreicht die systematische Übersichtsarbeit mit anschließender Metaanalyse auf der Grundlage aller verfügbaren RCT [[6]].

Die Schwerpunkte sind heute die klinische Relevanz und die Effektgröße

Klinische Relevanz und Effektgröße bestimmen den Härtegrad einer klinischen Empfehlung.

. Ist die Wirkung der Vergleichstherapie statistisch besser als der etablierte Standard, und ist dieser Unterschied klinisch relevant? Das Ergebnis ist die starke (Grad 1) oder schwache (Grad 2) Empfehlung [[7]] für das klinische Vorgehen. Klinische Empfehlungen, versehen mit einem Härtegrad, zeigen schnell, wie viel Vertrauen der Ratsuchende in die Empfehlungen legen kann und wie gut die Empfehlungen durch Studien hoher methodischer Qualität abgesichert sind. Ärzte und ihre Patientinnen sollen Klarheit haben, wann eine Maßnahme sinnvoll und von gesundheitlichem Nutzen ist und wie gut die Daten untersucht sind (Güte der Evidenz). Wird dies beachtet, kommt es zur Reduzierung von Fehlentscheidungen und zur Verbesserung der Kommunikation mit den Patientinnen. Unter diesen Aspekten haben wir in der vorliegenden Arbeit die verschiedenen Aspekte der habituellen Aborte betrachtet und herausgearbeitet.

Literatur

• 1 Porter T F, LaCoursiere Y, Scott J R. Immunotherapy for recurrent miscarriage.  Cochrane Database Syst Rev. 2006;  2 CD000112
• 2 Stirrat G M. Recurrent miscarriage.  Lancet. 1990;  336 673-675
• 3 Horne A W, Alexander C I. Recurrent miscarriage.  J Fam Plann Reprod Health Care. 2005;  31 103-107
• 4 Editorial. Investigation of recurrent miscarriages.  BMJ. 2005;  331 121-122
• 5 Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage.  Lancet. 2006;  368 601-611
• 6 Sackett D L, Straus S, Richardson S, Rosenberg W, Haynes R B. Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach EBM (2 nd Edition). London; Churchill Livingstone 2000: 35-57
• 7 Guyatt G, Gutterman D, Baumann M H, Addrizzo-Harris D, Hylek E M, Phillips B, Raskob G, Lewis S Z, Schunemann H. Grading strength of recommendations and quality of evidence in clinical guidelines: report from an american college of chest physicians task force.  Chest. 2006;  129 174-181
• 8 Troiano R N. Magnetic resonance imaging of Mullerian duct anomalies of the uterus.  Top Magn Reson Imaging. 2003;  14 269-279
• 9 Homer H A, Li T C, Cooke I D. The septate uterus: a review of management and reproductive outcome.  Fertil Steril. 2000;  73 1-14
• 10 Raziel A, Arieli S, Bukovsky I, Caspi E, Golan A. Investigation of the uterine cavity in recurrent aborters.  Fertil Steril. 1994;  62 1080-1082
• 11 Raga F, Bauset C, Remohi J, Bonilla-Musoles F, Simon C, Pellicer A. A reproductive impact of congenital Mullerian anomalies.  Hum Reprod. 1997;  12 2277-2281
• 12 Fedele L, Bianchi S, Marchini M, Mezzopane R, Di Nola G, Tozzi L. Residual uterine septum of less than 1 cm after hysteroscopic metroplasty does not impair reproductive outcome.  Hum Reprod. 1996;  11 727-729
• 13 Kormanyos Z, Molnar B G, Pal A. Removal of a residual portion of a uterine septum in women of advanced reproductive age: obstetric outcome.  Hum Reprod. 2006;  21 1047-1051
• 14 Propst A M, Hill 3rd J A. Anatomic factors associated with recurrent pregnancy loss.  Semin Reprod Med. 2000;  18 341-350
• 15 Leible S, Munoz H, Walton R, Sabaj V, Cumsille F, Sepulveda W. Uterine artery blood flow velocity waveforms in pregnant women with Mullerian duct anomaly: a biologic model for uteroplacental insufficiency.  Am J Obstet Gynecol. 1998;  178 1048-1053
• 16 Devi Wold A S, Pham N, Arici A. Anatomic factors in recurrent pregnancy loss.  Semin Reprod Med. 2006;  24 25-32
• 17 Römer T. Post-abortion hysteroscopy - a method of early diagnosis of congenital and acquired intrauterine causes of abortions.  Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1994;  57 171-173
• 18 Zikopoulos K A, Kolibianakis E M, Platteau P, de Munck L, Tournaye H, Devroey P, Camus M. Live delivery rates in subfertile women with Asherman's syndrome after hysteroscopic adhesiolysis using the resectoscope or the Versapoint system.  Reprod Biomed Online. 2004;  8 720-725
• 19 Römer T, Straube W. Römer T, Straube W (Hrsg) Diagnostic hysteroscopy. Berlin, New York; de Gruyter 1996: 12-45
• 20 Surrey E S, Minjarez D A, Stevens J M, Schoolcraft W B. Effect of myomectomy on the outcome of assisted reproductive technologies.  Fertil Steril. 2005;  83 1473-1479
• 21 Donnez J, Jadoul P. What are the implications of myomas on fertility? A need for a debate?.  Hum Reprod. 2002;  17 1424-1430
• 22 Troiano R N, McCarthy S M. Mullerian duct anomalies: imaging and clinical issues.  Radiology. 2004;  233 19-34
• 23 Kupesic S, Kurjak A, Skenderovic S, Bjelos D. Screening for uterine abnormalities by three-dimensional ultrasound improves perinatal outcome.  J Perinat Med. 2002;  30 9-17
• 24 Hartman A, Hartman J, Hartman M, Streiner D L, Tur-Kapsa I. Sonohysterography vs. 3D ultrasound for the diagnosis of uterine anomalies: a prospective blinded study of 500 consecutive women.  Hum Reprod. 2004;  19 42
• 25 Nawroth F, Schmidt T, Foth D. Zum Stellenwert der Hysteroskopie als Screeningmethode in der Sterilitätsdiagnostik.  Geburtsh Frauenheilk. 2005;  65 139-143
• 26 Campo R, Molinas C R, Rombauts L, Mestdagh G, Lauwers M, Braekmans P, Brosens I, Van Belle Y, Gordts S. Prospectice multicentre randomized controlled trial to evaluate factors influencing the success rate of office diagnostic hysteroscopy.  Hum Reprod. 2005;  20 258-263
• 27 Moher D, Schulz K F, Altman D. CONSORT Group . The CONSORT Statement: Revised Recommendations for Improving the Quality of Reports of Parallel-Group Randomized Trials.  JAMA. 2001;  285 1987-1991
• 28 GRADE Working Group . Grading quality of evidence and strength of recommendations.  BMJ. 2004;  328 1490
• 29 Eiben B, Bartels I, Bähr-Porsch S, Borgmann S, Gatz G, Gellert G, Goebel R, Hammans W, Hentemann M, Osmers R. Cytogenetic analysis of 750 spontaneous abortions with the direct-preparation method of chorionic villi and its implications for studying genetic causes of pregnancy wastage.  Am J Hum Genet. 1990;  47 656-663
• 30 Twisk M, Mastenbroek S, Wely M, Heineman M J, Veen F, Repping S. Preimplantation genetic screening for abnormal number of chromosomes (aneuploidies) in in vitro fertilisation or intracytoplasmic sperm injection.  Cochrane Database Syst Rev. 2006;  2 CD005291
• 31 Franssen M T, Korevaar J C, van der Veen F, Leschot N J, Bossuyt P M, Goddijn M. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: index [corrected]-control study.  BMJ. 2006;  332 759-763 BMJ. 2006;  332 1012
• 32 Sullivan A E, Silver R M, LaCoursiere D Y, Porter T F, Branch D W. Recurrent fetal aneuploidy and recurrent miscarriage.  Obstet Gynecol. 2004;  104 784-788
• 33 Sugiura-Ogasawara, Ozaki Y, Sato T, Suzumori N, Suzumori K. Poor prognosis of recurrent aborters with either maternal or paternal reciprocal translocations.  Fertil Steril. 2004;  81 367-373
• 34 Carp H, Feldman B, Oelsner G, Schiff E. Parental karyotype and subsequent live births in recurrent miscarriage.  Fertil Steril. 2004;  81 1296-1301
• 35 Platteau P, Staessen C, Michiels A, Van Steirteghem A, Liebaers I, Devroey P. Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in women older than 37 years.  Fertil Steril. 2005;  84 319-324
• 36 Munne S, Chen S, Fischer J, Colls P, Zheng X, Stevens J, Escudero T, Oter M, Schoolcraft B, Simpson J L, Cohen J. Preimplantation genetic diagnosis reduces pregnancy loss in women aged 35 years and older with a history of recurrent miscarriages.  Fertil Steril. 2005;  84 331-335
• 37 Platteau P, Staesson C, Michaels A, Van Steirteghem A, Liebaers I, Devroey P. Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in patients with recurrent miscarriages.  Fertil Steril. 2005;  83 393-397
• 38 Kunz R, Vist G, Oxman A D. Randomisation to protect against selection bias in healthcare trials. The Cochrane Database of Methodology Reviews. 2006 Issue 2
• 39 Vaquero E, Lazzarin N, De Carolis C, Valensise H, Moretti C, Ramanini C. Mild thyroid abnormalities and recurrent spontaneous abortion: diagnostic and therapeutical approach.  Am J Reprod Immunol. 2000;  43 204-208
• 40 Daniels G H. Thyroid disease and pregnancy: a clinical overview.  Endocr Pract. 1995;  1 287-301
• 41 Casey B M, Dashe J S, Wells C E, McIntire D D, Byrd W, Leveno K J, Cunningham F G. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes.  Obstet Gynecol. 2005;  105 239-245
• 42 Esplin M S, Branch D W, Silver R, Stagnaro-Green A. Thyroid autoantibodies are not associated with recurrent pregnancy loss.  Am J Obstet Gynecol. 1998;  179 1583-1586
• 43 Kutteh W H, Yetman D L, Carr A C, Beck L A, Scott R T. Increased prevalence of antithyroid antibodies identified in women with recurrent pregnancy loss but not in women undergoing assisted reproduction.  Fertil Steril. 1999;  71 843-848
• 44 Jauniaux E, Farquharson R G, Christiansen O B, Exalto N. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage.  Hum Reprod. 2006;  21 2216-2222
• 45 Clifford K, Rai R, Watson H, Franks S, Regan L. Does suppressing luteinising hormone secretion reduce the miscarriage rate? Results of a randomized controlled trial.  Brit Med J. 1996;  312 1508-1511
• 46 Craig L B, Ke R W, Kutteh W H. Increased prevalence of insulin resistance in women with a history of recurrent pregnancy loss.  Fertil Steril. 2002;  78 487-490
• 47 Glueck C J, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study.  Fertil Steril. 2001;  75 46-52
• 48 Jakubowicz D J, Iuorno M J, Jakubowicz S, Roberts K A, Nestler J E. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome.  J Clin Endocrinol Metab. 2002;  87 524-529
• 49 Vanky E, Salvesen K A, Heimstad R, Fougner K J, Romundstad P, Carlsen S M. Metformin reduces pregnancy complications without affecting androgen levels in pregnant polycystic ovary syndrome women: results of a randomized study.  Hum Reprod. 2004;  19 1734-1740
• 50 Brock B, Smidt K, Ovesen P, Schmitz O, Rungby J. Is metformin therapy for polycystic ovary syndrome safe during pregnancy?.  Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005;  96 410-412
• 51 Csapo A I, Pulkkinen M O, Wiest W G. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients.  Am J Obstet Gynecol. 1973;  115 759-765
• 52 Oates-Whitehead R M, Haas D M, Carrier J A. Progestogen for preventing miscarriage.  Cochrane Database Syst Rev. 2003;  4 CD003511
• 53 Scott J R, Pattison N. Human chorionic gonadotrophin for recurrent miscarriage.  Cochrane Database Syst Rev. 2000;  2 CD000101
• 54 Beydoun H, Saftlas A F. Association of human leucocyte antigen sharing with recurrent spontaneous abortions.  Tissue Antigens. 2005;  65 123-135
• 55 Redman C WG. UK multicenter paternal cell immunization trial. UK multicenter paternal cell immunization trial. Nuffeld Department of Obstetrics and Gynecology Maternity Department, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford OX3 9DU. 1996; Personal communication. 
• 56 Daya S, Gunby J, Clark D A. Intravenous immunoglobulin therapy for recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis.  Am J Reproduct Immunol. 1998;  39 69-76
• 57 Daya S, Gunby J, Porter F, Scott J, Clark D A. Critical analysis of intravenous immunoglobulin therapy for recurrent miscarriage.  Human Reproduction Update. 1999;  5 475-482
• 58 Singh D. Royal college warns against “unsound tests” for infertility.  BMJ. 2003;  327 641
• 59 Miyakis S, Lockshin M D, Atsumi T, Branch D W, Brey R L, Cervera R, Derksen R H, De Groot P G, Koike T, Meroni P L, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos P G, Krilis S A. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS).  J Thromb Haemost. 2006;  4 295-306
• 60 Rey E, Kahn S R, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis.  Lancet. 2003;  361 901-908
• 61 Ludwig M, Gutensohn K, Becker W, Schulte H MS. Thrombophiliediagnostik unter besonderer Berücksichtigung der Frauenheilkunde und Geburtshilfe.  Geburtsh Frauenheilk. 2006;  66 R171-R198
• 62 Out H J, Kooijman C D, Bruinse H W, Derksen R H. Histopathological findings in placentae from patients with intra-uterine fetal death and anti-phospholipid antibodies.  Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1991;  41 179-186
• 63 Rai R, Regan L, Hadley E, Dave M, Cohen H. Second-trimester pregnancy loss is associated with activated C resistance.  Br J Haematol. 1996;  92 489-490
• 64 Willeke A, Gerdsen F, Bauersachs R, Lindhoff-Last E. Rationelle Thrombophiliediagnostik.  Dtsch Ärztebl. 2002;  99 A2111-A2118
• 65 Wolf C E, Haubelt H, Pauer H U, Hinney B, Krome-Cesar C, Legler T J, Hellstern P, Emons G, Zoll B, Kohler M. Recurrent pregnancy loss and its relation to FV Leiden, FII G20210A and polymorphisms of plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor.  Pathophysiol Haemost Thromb. 2003;  33 134-137
• 66 Mtiraoui N, Borgi L, Hizem S, Nsiri B, Finan R R, Gris J C, Almawi W Y, Mahjoub T. Prevalence of antiphospholipid antibodies, factor V G1691A (Leiden) and prothrombin G20210A mutations in early and late recurrent pregnancy loss.  Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;  119 164-170
• 67 Mahjoub T, Mtiraoui N, Tamim H, Hizem S, Finan R R, Nsiri B, Almawi W Y. Association between adverse pregnancy outcomes and maternal factor V G1691A (Leiden) and prothrombin G20210A genotypes in women with a history of recurrent idiopathic miscarriages.  Am J Hematol. 2005;  80 12-19
• 68 Kutteh W H, Triplett D A. Thrombophilias and recurrent pregnancy loss.  Semin Reprod Med. 2006;  24 54-66
• 69 Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M, Dossenbach M, Oberkanins C, Moritz A, Krugluger W, Huber J, Hopmeier P. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and coagulation factor XIII Val34Leu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss.  Clin Chem. 2003;  49 1081-1086
• 70 Ogasawara M S, Aoki K, Katano K, Ozaki Y, Suzumori K. Factor XII but not protein C, protein S, antithrombin III, or factor XIII is a predictor of recurrent miscarriage.  Fertil Steril. 2001;  75 916-919
• 71 Pauer H U, Burfeind P, Kostering H, Emons G, Hinney B. Factor XII deficiency is strongly associated with primary recurrent abortions.  Fertil Steril. 2003;  80 590-594
• 72 Walch K, Riener E K, Tempfer C B, Endler G, Huber J C, Unfried G. The C46T polymorphism of the coagulation factor XII gene and idiopathic recurrent miscarriage.  BJOG. 2005;  112 1434-1436
• 73 Legnani C, Cini M, Cosmi B, Poggi M, Boggian O, Palareti G. Risk of deep vein thrombosis: interaction between oral contraceptives and high factor VIII levels.  Haematologica. 2004;  89 1347-1351
• 74 Marietta M, Facchinetti F, Sgarbi L, Simoni L, Bertesi M, Torelli G, Vople A. Elevated plasma levels of factor VIII in women with early recurrent miscarriage.  J Thromb Haemost. 2003;  1 2536-2539
• 75 Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M, Krugluger W, Dossenbach M R, Oberkanins C, Huber J, Hopmeier P. Elevated coagulation factor VIII and the risk for recurrent early pregnancy loss.  Thromb Haemost. 2004;  91 694-699
• 76 Aflalo E D, Sod-Moriah U A, Potashnik G, Har-Vardi I. Differences in the implantation rates of rat embryos developed in vivo and in vitro: possible role for plasminogen activators.  Fertil Steril. 2004;  81 780-785
• 77 Chung H W, Wen Y, Ahn J J, Moon H S, Polan M L. Interleukin-1beta regulates urokinase plasminogen activator (u-PA), u-PA receptor, soluble u-PA receptor, and plasminogen activator inhibitor-1 messenger ribonucleic acid expression in cultured human endometrial stromal cells.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;  86 1332-1340
• 78 Kohler H P, Grant P J. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease.  N Engl J Med. 2000;  342 1792-1801
• 79 Buchholz T, Lohse P, Rogenhofer N, Kosian E, Pihusch R, Thaler C J. Polymorphisms in the ACE and PAI‐1 genes are associated with recurrent spontaneous miscarriages.  Hum Reprod. 2003;  18 2473-2477
• 80 Coulam C B, Jeyendran R S, Fishel L A, Roussev R G. Multiple thrombophilic gene mutations are risk factors for implantation failure.  Reprod Biomed Online. 2006;  12 322-327
• 81 Jivraj S, Rai R, Underwood J, Regan L. Genetic thrombophilic mutations among couples with recurrent miscarriage.  Hum Reprod. 2006;  21 1161-1165
• 82 Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant.  Cochrane Database Syst Rev. 2005;  2 CD002859
• 83 Gris J C, Mercier E, Quere I, Lavigne-Lissalde G, Cochery-Nouvellon E, Hoffet M, Ripart-Neveu S, Tailland M L, Dauzat M, Mares P. Low-molecular weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder.  Blood. 2004;  103 3695-3699
• 84 Kluijtmans L A, van den Heuvel L P, Boers G H, Frost P, Stevens E M, van Oost B A, den Heijer M, Trijbels F J, Rozen R, Blom H J. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease.  Am J Hum Genet. 1996;  55 35-41
• 85 Nelen W L, Blom H J, Thomas C M, Steegers E A, Boers C H, Eskes T K. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism affects the change in homocysteine and folate concentrations resulting from low dose folic acid supplementation in women with unexplained recurrent miscarriages.  J Nutr. 1998;  128 1336-1341
• 86 Blumenfeld Z, Brenner B. Thrombophilia associated pregnancy wastage.  Fertil Steril. 1999;  72 765-774
• 87 Coumans A B, Huijgens P C, Jakobs C, Schats R, de Vries J I, Van Pampus M G, Dekker G A. Haemostatic and metabolic abnormalities in women with unexplained recurrent abortion.  Hum Reprod. 1999;  14 211-214
• 88 Kutteh W H, Park V M, Deitcher S R. Hypercoagulable state mutation analysis in white patients with early first-trimester recurrent pregnancy loss.  Fertil Steril. 1999;  71 1048-1053
• 89 Pihusch R, Buchholz T, Lohse P, Rubsamen H, Rogenhofer N, Hasbargen U, Hiller E, Thaler C J. Thrombophilic gene mutations and recurrent spontaneous abortion: prothrombin mutation increases the risk in the first trimester.  Am J Reprod Immunol. 2001;  46 124-131
• 90 Brenner B, Sarig G, Weiner Z, Younis J, Blumenfeld Z, Lanir N. Thrombophilic polymorphisms are common in women with fetal loss without apparent cause.  Thromb Haemost. 1999;  82 6-9
• 91 Kupferminc M J, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A, Fait G, Lessing J B. Increased frequency of the genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy.  N Engl J Med. 1999;  340 9-13
• 92 Tranquilli A L, Giannubilo S R, Dell'Uomo B, Grandone E. Adverse pregnancy outcomes are associated with multiple maternal thrombophilic factors.  Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004;  117 144-147
• 93 Coulam C B, Jeyendran R S, Fishel L A, Roussev R. Multiple thrombophilic gene mutations rather than specific gene mutations are risk factors for recurrent miscarriage.  Am J Reprod Immunol. 2006;  55 360-368
• 94 Stanger O, Herrmann W, Pietrzik K, Fowler B, Geisel J, Dierkes J, Weger M. DACH‐LIGA Homocystein e.V. . DACH‐LIGA homocystein (german, austrian and swiss homocysteine society): consensus paper on the rational clinical use of homocysteine, folic acid and B‐vitamins in cardiovascular and thrombotic diseases: guidelines and recommendations.  Clin Chem Lab Med. 2003;  41 1392-1403
• 95 Bønaa K H, Njolstad I, Ueland P M, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T, Wang H, Nordrehaug J E, Arnesen E, Rasmussen K. NORVIT Trial Investigators . Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction.  N Engl J Med. 2006;  354 1578-1588
• 96 Lonn E, Yusuf S, Arnold M J, Sheridan P, Pogue J, Micks M, McQueen M J, Probstfield J, Fodor G, Held C, Genest Jr J. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators . Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease.  N Engl J Med. 2006;  354 1567-1577
• 97 Rumbold A, Middleton P, Crowther C A. Vitamin supplementation for preventing miscarriage.  Cochrane Database Syst Rev. 2005;  2 CD004073
• 98 Sheiner E, Levy A, Katz M, Mazor M. Pregnancy outcome following recurrent spontaneous abortions.  Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;  118 61-65
• 99 Tempfer C B, Kurz C, Bentz E K, Unfried G, Walch K, Czizek U, Huber J C. A combination treatment of prednisone, aspirin, folate, and progesterone in women with idiopathic recurrent miscarriage: a matched-pair study.  Fertil Steril. 2006;  86 145-148
• 100 Aleman A, Althabe F, Belizan J, Bergel E. Bed rest during pregnancy for preventing miscarriage.  Cochrane Database Syst Rev. 2005;  2 CD003576