Die Bedeutung der Genetik für die moderne Kieferorthopädie

Zusammenfassung

Die tägliche Arbeit der Kieferorthopädie besteht darin, den Phänotyp eines Patienten möglichst dauerhaft zu verändern. Gleichzeitig ist die Kieferorthopädie seit langem am Beitrag von Genen und Umweltfaktoren an den Variationen im dentofazialen Bereich interessiert und daran, wie sich die Interaktion zwischen Geno- und Phänotyp am besten beeinflussen lässt. Der Phänotyp ist die Expression des Genotyps unter Einwirkung epigenetischer und externer Faktoren. Daher kann man davon ausgehen, dass die Einflussmöglichkeiten der kieferorthopädischen Mechanotherapie umso geringer sind, je stärker ein Merkmal genetisch beeinflusst wird. Im Rahmen der Forschungen zu den genetischen Mechanismen, die während der Entwicklung und Morphogenese dentaler und kraniofazialer Strukturen aktiv sind, konnten auch Faktoren entdeckt werden, die ursächlich zur Entstehung einer ganzen Reihe von kraniofazialen und dentalen Fehlbildungen beitragen. Gleichzeitig ist unser Bild von der Vererbung, also der Art und Weise der Weitergabe von Merkmalen und Erkrankungen an die folgende Generation, immer komplexer geworden. Zu den klassischen Mendelschen Vererbungsregeln, die nur auf einzelne Gendefekte zutreffen, die autosomal dominant, autosomal rezessiv oder X-chromosomal vererbt werden, kam im 20. Jahrhundert die Entdeckung einer Vielzahl weiterer nicht-Mendelscher Vererbungswege hinzu. Zwar wird die überwiegende Mehrzahl der dentofazialen Charakteristika multifaktoriell vererbt und von einer Vielzahl von Genen und externen Umweltfaktoren beeinflusst. Jedoch konnten noch weitere nicht-Mendelsche Vererbungswege entdeckt werden, über die dentofaziale Merkmale an die folgende Generation weitergegeben werden. Disomie aufgrund eines Imprintingverlustes bei einem Elternteil und der Einfluss epigenetischer Faktoren kann die Expression eines Genotyps verändern, ohne dass der eigentliche DNA-Code betroffen ist. Unter diesen „epi-genetischen” (neben-den-Genen) Faktoren könnten DNA-Methylierung und die Acetylierung von Histonen an den phänotypischen Unterschieden bei genetisch identischen Individuen, wie etwa monochoriaten identischen Zwillingen, beteiligt sein. Das bisherige Wissen um Ätiologie und Variationsbreite dentofazialer Fehlbildungen wird nun um die molekulargenetische Grundlage kieferorthopädischer Therapie ergänzt. In Zukunft könnten auch die genetischen Hintergründe und molekularbiologische Erklärungen für negative Begleiterscheinungen so mancher kieferorthopädischer Behandlung, wie etwa Resorptionen an Zahnwurzeln oder parodontale Destruktion, gefunden werden.

Abstract

As it is the daily pursuit in orthodontics to change the dentofacial phenotypes of patients preferably in a permanent way, the orthodontist is interested of old in the relative contribution of the genes and environmental factors on the dentofacial variables and in how the genotype-phenotype interaction should best be influenced. As the phenotype is the expression of the genotype interacting with environmental and epigenetic factors, it is expected that the more a characteristic is genetically determined, the less is the impact of the orthodontic mechanotherapy. Along with the evidence being accumulated on the genetic mechanisms active during dental and craniofacial development and morphogenesis, causative factors of a number of craniofacial and dental abormalities and syndromes have been discovered. The picture of inheritance, the ways traits and diseases are transmitted to the next generation, has also become complex. Besides Mendelian patterns of inheritance which only apply to single gene defects - autosomal dominance, autosomal recessive and X-linked inheritance - a large number of non-Mendelian inheritance patterns have been discovered throughout the twentieth century. Although the majority of dentofacial characteristics shows multifactorial inheritance, including the effects of many genes and (multiple) environmental factors, also other non-Mendelian mechanisms have been demonstrated in the transmission of dentofacial traits to the next generation. Uniparental disomy due to loss of imprinting and epigenetic mechanisms can modulate the expression of the genotype, without an actual change in the DNA-code. From the “epi-genetic” (besides-the-genes) factors, methylation of the DNA and/or acetylation of the histones may contribute to phenotypic differences noticed in genetically identical individuals, like monochorial identical twins. Besides the knowledge on the etiology and variation of dentofacial deviations, the molecular genetic basis of orthodontic treatment itself, is now being elucidated and in the future this may also lead to the genetic background and molecular explanation of the harmful side effects - like root resorption and periodontal breakdown - sometimes seen after orthodontic treatment.

Genetik - Umwelt - Ätiologie - Epigenetik - Fehlbisslage - dentofaziale Entwicklung - kieferorthopädische Behandlung

genetics - environment - epigenetics - etiology - malocclusion - dento-facial development - orthodontic treatment

Literatur

• 1 Aberg T, Cavender A, Gaikwad J S, Bronckers A L, Wang X, Waltimo-Siren J, Thesleff I, D'Souza R N. Phenotypic changes in dentition of Runx2 homozygote-null mutant mice.  J Histochem Cytochem. 2004 a;  52 131-139
• 2 Aberg T, Wang X P, Kim J H, Yamashiro T, Bei M, Rice R, Ryoo H M, Thesleff I. Runx2 mediates FGF signaling from epithelium to mesenchyme during tooth morphogenesis.  Dev Biol. 2004 b;  270 76-93
• 3 Begg P R. Stone age man's dentition.  Am J Orthod. 1954;  40 298-312 , , 373-383, 462-475, 517-531
• 4 Carels C, Van Cauwenberghe N, Savoye I, Willems G, Loos R, Derom C, Vlietinck R. A quantitative genetic study of cephalometric variables in twins.  Clin Orthod Res. 2001;  4 130-140
• 5 Chaabouni M, Smaoui N, Benneji N, M'rad R, Jemaa L B, Hachicha S, Chaabouni H. Mutation analysis of TBX22 reveals new mutation in Tunisian CPX family.  Clin Dysmorphol. 2005;  14 23-25
• 6 Christensen K, Fogh-Andersen P. Cleft-twin sets in Finland 1948-1987.  Cleft Palate Craniofac J. 1996;  33 530
• 7 Cobourne M T. Construction for the modern head: current concepts in craniofacial development.  J Orthod. 2000;  27 307-314
• 8 Cobourne M T. The complex genetics of cleft lip and palate.  Eur J Orthod. 2004;  26 7-16
• 9 Cobourne M T, Mitsiadis T. Neural crest cells and patterning of the mammalian dentition.  J Exp Zoolog B Mol Dev Evol. 2006;  306 251-260
• 10 Corrucini R. How anthropology informs the orthodontic diagnosis of malocclusions' causes. Mellen Studies in Anthropology. Volume 1; Editor: The Edwin Mellen Press, Lewiston, Queenston, Lampeter, UK 1999
• 11 Darwin C. On The Origin of Species by Means of Natural Selection. [1st edn]. John Murray, London 1859
• 12 De Muynck S, Schollen E, Matthijs G, Verdonck A, Devriendt K, Carels C. A novel MSX1 mutation in hypodontia.  Am J Med Genet. 2004;  128 A 401-403
• 13 Derom C, Vlietinck R, Thiery E, Leroy F, Fryns J P, Derom R. The East Flanders Prospective Twin Survey (EFPTS).  Twin Res. 2002;  5 337-341
• 14 Elsen L, Verschueren K, Devriendt K, Carels C. The role of the MSX1 gene and its protein in vertebrate embryogenesis: a mini review.  Acta Clinica Belgica. 2006;  ,  in preparation
• 15 Ely N J, Sherriff M, Cobourne M T. Dental transposition as a disorder of genetic origin.  Eur J Orthod. 2006;  28 145-151
• 16 Galton F. The history of twins, as a criterion for the relative powers of nature and nurture.  J of the Anthropological Institute. 1876;  5 391-406
• 17 Gerits A, Nieminen P, Demuynck S, Carels C. Exclusion of coding region mutations in MSX1, PAX9 and AXIN2 genes in eight patients with severe oligodontia phenotype.  Orthod Craniofac Res. 2006;  ,  (In press
• 18 Golan I, Baumert U, Wagener H, Preising M, Lorenz B, Niederdellmann H, Mussig D. Evidence of intrafamilial variability of CBFA1/RUNX2 expression in cleidocranial dysplasia - a family study.  J Orofac Orthop. 2002;  63 190-198
• 19 Kere J, Srivastava A K, Montonen O, Zonana J, Thomas N, Ferguson B, Munoz F, Morgan D, Clarke A, Baybayan P, Chen E Y, Ezer S, Saarialho-Kere U, de la Chapelle A, Schlessinger D. X-linked anhidrotic (hypohidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein.  Nat Genet. 1996;  13 409-416
• 20 Kim J W, Simmer J P, Lin B P, Hu J C. Novel MSX1 Frameshift Causes Autosomal-dominant Oligodontia.  J Dent Res. 2006;  85 267-271
• 21 Klein M L, Nieminen P, Lammi L, Niebuhr E, Kreiborg S. Novel mutation of the initiation codon of PAX9 causes oligodontia.  J Dent Res. 2005;  84 43-47
• 22 Krapels I P, van Rooij I A, Ocke M C, West C E, van der Horst C M, Steegers-Theunissen R P. Maternal nutritional status and the risk for orofacial cleft offspring in humans.  J Nutr. 2004 a;  134 3106-3113
• 23 Krapels I P, Rooij I A, Wevers R A, Zielhuis G A, Spauwen P H, Brussel W, Steegers-Theunissen R P. Myo-inositol, glucose and zinc status as risk factors for non-syndromic cleft lip with or without cleft palate in offspring: a case-control study.  BJOG. 2004 b;  111 661-668
• 24 Krapels I P, van Rooij I A, Ocke M C, van Cleef B A, Kuijpers-Jagtman A M, Steegers-Theunissen R P. Maternal dietary B vitamin intake, other than folate, and the association with orofacial cleft in the offspring.  Eur J Nutr. 2004 c;  43 7-14
• 25 Lammi L, Arte S, Somer M, Jarvinen H, Lahermo P, Thesleff I, Pirinen S, Nieminen P. Mutations in AXIN2 cause familial tooth agenesis and predispose to colorectal cancer.  Am J Hum Genet. 2004;  74 1043-1050
• 26 Modesto A, Moreno L M, Krahn K, King S, Lidral A C. MSX1 and Orofacial Clefting with and without Tooth Agenesis.  J Dent Res. 2006;  85 542-546
• 27 Krishnan V, Davidovitch Z. Cellular, molecular, and tissue-level reactions to orthodontic force.  Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2006;  129 1-32
• 28 Lauweryns I, Carels C, Marshal G, Bellon E, Hermans R, Vlietinck R. Magnetic resonance imaging of the masseter muscle: a preliminary genetic study in monozygotic and dizygotic twins.  J Craniofac Genet Dev Biol. 1995;  15 26-34
• 29 Lauweryns I, Carels C, Vlietinck R. The use of twins in dentofacial genetic research.  Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1993;  103 33-38
• 30 Lauweryns I, Van Cauwenberghe N, Carels C, van Steenberghe D, Vlietinck R. The validity of the masseteric post-stimulus electromyographic complex: a twin study.  Archs Oral Biol. 1992;  37 979-982
• 31 Little J, Cardy A, Arslan M T, Gilmour M, Mossey P A. United Kingdom-based case-control study . Smoking and orofacial clefts: a United Kingdom-based case-control study.  Cleft Palate Craniofac J. 2004;  41 381-386
• 32 Loffredo L C, Souza J M, Freitas J A, Mossey P A. Oral clefts and vitamin supplementation.  Cleft Palate Craniofac J. 2001;  38 76-83
• 33 Loomans N. Genetica en epigenetica in de etiologie van lip-kaak en gehemeltespleet. Master Thesis in Dentistry, KU Leuven 2006
• 34 Lundstrom A. Nature versus nurture in dento-facial variation.  Eur J Orthod. 1984;  6 77-91
• 35 Masella R S, Meister M. Current concepts in the biology of orthodontic tooth movement.  Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2006;  129 458-468
• 36 Mendel G. “Gregor Mendel's letters to Carl Naegeli. 1866-1873.“. Translated by L. K. Piternick and G. Piternik. Genetics 1950; 35 (part 2 [Supplement: “The Birth of Genetics”]). Reprinted in Stern and Sherwood 1966, 56-102
• 37 Mitsiadis T A, Caton J, Cobourne M. Waking-up the sleeping beauty: recovery of the ancestral bird odontogenic program.  J Exp Zoolog B Mol Dev Evol. 2006;  306 227-233
• 38 Mossey P A. The heritability of malocclusion: Part 2. The influence of genetics in malocclusion.  Br J Orthod. 1999;  26 195-203
• 39 Mossey P A. The heritability of malocclusion: Part 1. Genetics, principles and terminology.  Br J Orthod. 1999;  26 103-113
• 40 Mostowska A, Biedziak B, Jagodzinski P P. Axis inhibition protein 2 (AXIN2) polymorphisms may be a risk factor for selective tooth agenesis.  J Hum Genet. 2006;  51 262-266
• 41 Pelsmaekers B, Loos R, Carels C, Derom C, Vlietinck R. The genetic contribution to dental maturation.  J Dent Res. 1997;  76 1337-1340
• 42 Profitt W R, Fields H, Ackerman J L, Bailey L J, Tulloch J FC. Contemporary Orthodontics. 3rd Edition, Mosby Inc, St. Louis 2000; 1-742
• 43 Satokata I, Maas R. Msx1 deficient mice exhibit cleft palate and abnormalities of craniofacial and tooth development.  Nat Genet. 1994;  6 348-356
• 44 Savoye I, Loos R, Carels C, Derom C, Vlietinck R. A genetic study of anteroposterior and vertical facial proportions using model-fitting.  Angle Orthod. 1998;  68 467-470
• 45 Seasholtz T M, Wessel J, Rao F, Rana B K, Khandrika S, Kennedy B P, Lillie E O, Ziegler M G, Smith D W, Schork N J, Brown J H, O'Connor D T. Rho kinase polymorphism influences blood pressure and systemic vascular resistance in human twins: role of heredity.  Hypertension. 2006;  47 937-947 ,  [Epub 2006 Apr 3]
• 46 Shaw G M, Wasserman C R, Lammer E J, O'Malley C D, Murray J C, Basart A M, Tolarova M M. Orofacial clefts, parental cigarette smoking, and transforming growth factor-alpha gene variants.  Am J Hum Genet. 1996;  58 551-561
• 47 Shaw G M, Carmichael S L, Laurent C, Rasmussen S A. Maternal nutrient intakes and risk of orofacial clefts.  Epidemiology. 2006;  17 285-291
• 48 Stockton D W, Das P, Goldenberg M, D'Souza R N, Patel P I. Mutation of PAX9 is associated with oligodontia.  Nat Genet. 2000;  24 18-19
• 49 Swinnen S, Nieminen P, Gerits A, Carels C. A novel PAX9 mutation in a family with oligodontia.  . 2006;  ,  (In preparation)
• 50 Tangchaitrong K, Messer L B, Thomas C D, Townsend G C. Fourier analysis of facial profiles of young twins.  Am J Phys Anthropol. 2000;  113 369-379
• 51 Tao R, Jin B, Guo S Z, Qing W, Feng G Y, Brooks D G, Liu L, Xu J, Li T, Yan Y, He L. A novel missense mutation of the EDA gene in a Mongolian family with congenital hypodontia.  J Hum Genet. 2006;  ,  [Epub ahead of print]
• 52 Thesleff I. Epithelial-mesenchymal signalling regulating tooth morphogenesis.  J Cell Sci. 2003 a;  116 (Pt 9) 1647-1648
• 53 Thesleff I. Developmental biology and building a tooth.  Quintessence Int. 2003 b;  34 613-620
• 54 van den Boogaard M J, Dorland M, Beemer F A, van Amstel H K. MSX1 mutation is associated with orofacial clefting and tooth agenesis in humans.  Nat Genet. 2000;  24 342-343
• 55 Vastardis H, Karimbux N, Guthua S W, Seidman J G, Seidman C E. A human MSX1 homeodomain missense mutation causes selective tooth agenesis.  Nat Genet. 1996;  13 417-421
• 56 Wang X P, Aberg T, James M J, Levanon D, Groner Y, Thesleff I. Runx2 (Cbfa1) inhibits Shh signaling in the lower but not upper molars of mouse embryos and prevents the budding of putative successional teeth.  J Dent Res. 2005;  84 138-143
• 57 Wilkie A O, Slaney S F, Oldridge M, Poole M D, Ashworth G J, Hockley A D, Hayward R D, David D J, Pulleyn L J, Rutland P. et al . Apert syndrome results from localized mutations of FGFR2 and is allelic with Crouzon syndrome.  Nat Genet. 1995;  9 165-172
• 58 Wong F K, Hagg U. An update on the aetiology of orofacial clefts.  Hong Kong Med J. 2004;  10 331-336
• 59 Yen A H, Sharpe P T. Regeneration of teeth using stem cell-based tissue engineering.  Expert Opin Biol Ther. 2006;  6 9-16
• 60 Zheng Q, Sebald E, Zhou G, Chen Y, Wilcox W, Lee B, Krakow D. Dysregulation of chondrogenesis in human cleidocranial dysplasia.  Am J Hum Genet. 2005;  77 305-312