Nephrologie Up2Date - Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus

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Garmisch-Partenkirchen lockte im März bei fehlendem Schnee mit nephrologischen Forschungsthemen. Auch diese forderten Aktivität, Ausdauer und "Sportsgeist", denn die Firma Abbott gestaltete ihre etablierte Fortbildungsreihe Nephrologie Up2Date erneut interaktiv. In Gruppen aufgeteilt konnten die Teilnehmer mit Hilfe von Computern zu verschiedenen Fragen Stellung nehmen sowie eigene Fragen stellen. Schnell entstand dabei ein sportlicher Wettkampf zwischen den Gruppen. Die Teilnehmer waren motiviert bei der Sache und verfolgten die Beiträge mit großem Interesse. Lebhafte Diskussionen im Anschluss an die Vorträge waren die Regel.

Thematisch deckte die Veranstaltung ein breites nephrologisches Themenspektrum ab. So gab es einen berufspolitischen Vortrag von PD Dr. Werner Kleophas, Düsseldorf, über die neuen Bestimmungen zur Qualitätssicherung in der Nephrologie, und Dr. Christoph C. Haufe, Erfurt, referierte über neueste Erkenntnisse in der Anämietherapie. Er appellierte an die Kollegen, in erster Linie ein Hb-Cycling zu vermeiden. Denn es gehe nicht nur darum, Ziel-Hb-Werte zu erreichen, sondern auch, sie stabil zu halten. Der Hauptfokus der Veranstaltung lag jedoch auf der Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT), der aufgrund seiner Komplexität eine große Herausforderung für den behandelnden Arzt darstellt.

sHPT - mehr als nur eine Knochenerkrankung

Der sHPT bringt Störungen des Mineralstoffwechsels mit sich, die wiederum im Rahmen von Herzkreislauferkrankungen zu progressiven Gefäßverkalkungen beitragen können. Sowohl atherosklerotische Plaqueverkalkungen als auch die Mediasklerose gelten heute als mögliche Ursachen der hohen Mortalität von Dialysepatienten. Wichtig ist daher, den sHPT frühzeitig zu behandeln, denn neuere Daten bestätigen die lange vermutete Annahme, dass bereits in den Prädialyse-Stadien CKD 3 und 4 eine hohe Prävalenz abnormaler 1,25-Vitamin-D- und Parathormon-Spiegel vorliegt [8].

Die Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung gilt neben der Behandlung mit Phosphatbindern als grundlegender Baustein der sHPT-Therapie. Daneben sind Kalzimimetika eine weitere Therapieoption für den gestörten Mineralstoffwechsel. Prof. Jürgen Bommer, Heidelberg, sieht grundsätzlich in der Kalziumbelastung der Dialysepatienten eine große Gefahr und rät dringend zu einer kalziumarmen oder sogar kalziumfreien Phosphatbindertherapie, zur Reduzierung des Kalziums im Dialysat sowie zum Einsatz von Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA), die möglichst wenig Einfluss auf die intestinale Kalziumaufnahme haben, sogenannte selektive VDRA.

Ziel ist eine PTH-Senkung ohne unerwünschte "Nebeneffekte"

Wichtig bei der Therapie des sHPT ist, die PTH-Werte in den Normbereich abzusenken - nach Möglichkeit jedoch ohne eine weitere Beeinflussung des Mineralstoffhaushaltes. Das ist mit dem selektiven VDRA Paricalcitol (Zemplar") möglich. Lindberg et al. [9] berichteten in ihrer Langzeitstudie mit CKD-5-Patienten von einer effektiven Senkung des PTH unter Paricalcitol, und zwar ohne eklatante Veränderung der Kalzium- und Phosphatwerte. Auch Sprague et al. [12] belegten, dass es unter Paricalcitol zu deutlich weniger anhaltenden Hyperkalzämien und erhöhtem Kalzium-Phosphat-Produkt kommt. Sie erreichten mit Paricalcitol eine signifikant schnellere, effektive PTH-Suppression und auch die Häufigkeit von Hyperkalzämien war im Vergleich zu Calcitriol signifikant geringer.

Gleiches zeigten auch die Zwischenergebnisse der sechsmonatigen deutschen Anwendungsbeobachtung zu Paricalcitol, vorgestellt von Prof. Markus Ketteler, Coburg. Sie bestätigen in der Praxis, dass die Substanz das PTH sowohl bei Umsetzung von einer VDRA-Vorbehandlung, als auch bei VDRA-naiven Patienten hocheffektiv senkt, während Kalzium- und Phosphatwerte im Serum annähernd unbeeinflusst bleiben.

Wie Finch et al. [4] im Tierexperiment bereits 1999 zeigten, ist für eine vergleichbare Kalziumfreisetzung aus den Knochen zehnmal mehr Paricalcitol notwendig als Calcitriol. Analog dazu berichteten Slatopolsky et al. [13], [14], dass in Tierversuchen unter Paricalcitol - bei gleicher Dosierung - die enterale Kalziumresorption etwa zehnmal niedriger ist als unter Calcitriol.

Bezüglich ihrer Wirkungen an Knochen und Intestinum scheinen Paricalcitol und Calcitriol eine - um den Faktor zehn - quantifizierbar unterschiedliche Vitamin-D-Rezeptor-Affinität zu besitzen. Paricalcitol aktiviert also selektiv die Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) an den Nebenschilddrüsen, die Aktivierung der intestinalen Kalziumresorption und der Kalziumfreisetzung aus den Knochen ist jedoch deutlich geringer. Damit wäre erklärbar, warum Paricalcitol sogar bei calcitriolresistenten Hämodialysepatienten erfolgreich eingesetzt werden kann, wie Llach et al. [10] zeigten.

Die "molekulare" Erklärung

Auf die Frage, warum die Kalziumresorption durch Paricalcitol praktisch kaum stimuliert wird, gibt es eine "molekulare Erklärung": Der Kalziumtransport ist ein aktiver Transport. Der Mineralstoff wird über einen transmembranen Transporter in die Darmzelle aufgenommen und muss dann, um aus der Darmzelle in den Blutstrom zu gelangen, an das kalziumbindende Protein Calbindin "andocken". Calbindin wiederum unterliegt der VDRA-Kontrolle: Erst wenn der VDR aktiviert wird, wird auch Calbindin gebildet. Und je mehr Calbindin vorhanden ist, desto effektiver kann das Kalzium aus dem Darm ins Blut "geshuttelt" werden.

Hinsichtlich der Induktion von Calbindin gibt es zwischen Paricalcitol und Calcitriol Unterschiede. Die Expression von Calbindin wird in bereits geringen Konzentrationen von Calcitriol effektiv induziert (gemäß Ma et al. [11]: 10-₉) - das heißt auch bei dieser niedrigen Calcitriol-Konzentration stehen dem Kalzium genügend "Taxis" für den Transport ins Blut zur Verfügung. Unter Paricalcitol müssen jedoch Konzentrationsbereiche ab 10-₆ (also tausendmal höher) vorliegen, bevor eine vergleichbare Exprimierung von Calbindin beginnt. Bei einer geringeren Paricalcitol-Konzentration stehen den Kalziumionen dementsprechend noch keine "Transportmittel" zur Verfügung. Dieser molekulare Mechanismus erklärt vermutlich den Unterschied zwischen "normalen" VDRA (Calcitriol, Alfacalcidol) und selektiven VDRA (sVDRA, Paricalcitol) hinsichtlich ihrer kalziumresorbierenden Wirkungen im Darm.

Benefit nicht nur für Dialysepatienten

Durchschnittlich findet sich ein 1,25-Vitamin D-Mangel spätestens im CKD-Stadium 3, im Übergang vom Stadium 2 zum Stadium 3 haben bereits 30-50% der Patienten erniedrigte Serumspiegel. Zeitgleich beginnen die PTH-Werte zu steigen, eine frühzeitige Intervention ist sinnvoll, denn hier beginnt ein "Teufelskreis", der über die Kalzium-Phosphat-Haushaltsstörung zur Kalzifizierung von Gefäßen und anderen Geweben und schließlich zum Tode führt. Kalantar-Zadeh und seine Arbeitsgruppe konnten nachweisen [7], dass eine Behandlung des sHPT bei Prädialysepatienten mit VDRA zur Abnahme von Hospitalisierungen und damit zu Kosteneinsparung führt.

Jüngste Studien bestätigen einen Therapie-Benefit für Patienten in den CKD-Stadien 3 und 4 auch für orales Paricalcitol. Coyne et al. [2] untersuchten sHPT-Patienten im Prädialysestadium und verglichen die Wirkung von Paricalcitol versus Plazebo: Der iPTH-Zielbereich von < 110 pg/ml wurde von 75% der Paricalcitol-Patienten (versus 12% der Plazebo-Patienten) erreicht, bei minimaler Beeinflussung der Serumkalzium- und -phosphatspiegel. Für die Prädialyse stehen in den USA bereits Paricalcitol-Kapseln zur Verfügung, die in Europa im kommenden Jahr erhältlich sein werden.

Hohe Mortalität unter Dialysepatienten

Die kardiovaskuläre Mortalität ist bei CKD-5-Patienten stark erhöht, besonders deutlich wird der Unterschied bei den jungen Patienten. So ist beispielsweise bei den 25-34-jährigen Dialysepatienten die Mortalität um den Faktor 500-1 000 höher als bei Nierengesunden. Aber auch bei älteren Patienten ist noch ein signifikanter Unterschied in der Lebenserwartung zwischen Nierengesunden und Nierenkranken erkennbar. Goodman et al. [5] zeigten, dass Koronarverkalkungen bereits sehr früh bei jungen Dialysepatienten auftreten, und die Mediasklerose bei diesen Patienten von der Kalziumzufuhr und vom Kalzium-Phosphat-Produkt, weniger von den "klassischen" Risikofaktoren (z. B. Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen) abhängt.

Laut Blacher et al. [1] sind Gefäßverkalkungen mit der schlechten Überlebensprognose der Patienten assoziiert. Dialysepatienten ohne Gefäßkalzifizierung, haben eine deutlich längere Lebenserwartung. Das Kalzium "im Zaum zu halten", müsste daher zu deutlich verbesserten Mortalitätsdaten führen.

Zusätzlich scheint die VDRA-Therapie selbst das Überleben von Dialysepatienten zu verbessern. Teng et al. [15] werteten Daten von über 50 000 Hämodialysepatienten (USA 1996-1999) aus und errechneten einen Überlebensvorteil von 20% für Patienten, die eine intravenöse VDRA-Therapie erhalten hatten.

Auch den ersten Zwischenergebnissen einer noch laufenden prospektiven Kohortenstudie (ArMORR-Studie; [17]) zufolge, scheinen die Dialysepatienten von einer VDRA-Therapie zu profitieren.

Überlebensvorteil durch Paricalcitol

Der Vergleich einzelner Studien, die sich mit der Behandlung von sHPT-Patienten mit VDRA befassten, zeigt: Alle Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren senken das Paratahormon, allerdings gibt es Unterschiede hinsichtlich der Beeinflussung des Kalzium- und Phosphatspiegels, bzw. dem Auftreten von Hyperkalzämie und -phosphatämie - diese sind bei Paricalcitol am geringsten ausgeprägt. Doch hat das auch einen direkten Effekt auf die Mortalität der Patienten?

Schon 2003 veröffentlichten Teng et al. [16] eine Kohortenstudie mit über 67 000 Hämodialysepatienten, die über drei Jahre entweder intravenös Calcitriol oder Paricalcitol erhielten. Für die mit Paricalcitol behandelten Patienten war die Mortalitätsrate 16% geringer. Das entsprach einem Signifikanzniveau von p < 0,001. Bei einem Viertel der Patienten wurde nach dem ersten Jahr ein Medikamentenwechsel vollzogen: Statt wie bisher Calcitriol, bekamen sie Paricalcitol oder umgekehrt. Nach weiteren zwei Jahren lebten unter Paricalcitol noch 74%, unter Calcitriol nur noch 64% der Patienten (Abb. [1]). Auch dieser Unterschied war signifikant (p = 0,04).

Abb. 1 Überlebensvorteil unter Paricalcitol im Vergleich zu Calcitriol bei Therapiewechsel

Vergleichbare Ergebnisse ergaben Auswertungen der DOPPS-Daten ("Dialysis Outcomes and Clinical Practice Patterns Study") von Young et al. [18], in die 29 696 Dialysepatienten einbezogen wurden. Hier wurden verschiedene Arten der VDRA-Substitution (nämlich oral, Calcitriol i.v., Paricalcitol i.v., versus "keine" VDRA-Substitution) miteinander verglichen und bezüglich demografischer Faktoren sowie der Komorbiditäten, Besonderheiten in den Zentren und Ländern adjustiert ausgewertet. Die orale VDRA-Zufuhr senkte die Mortalität von Hämodialysepatienten nur um 7% (n.s.). Hier liegt nahe, dass die bei Dialysepatienten üblichen Probleme mit der Compliance zu diesem Resultat geführt haben.

Mit intravenösem Calcitriol betrug das relative Sterberisiko 0,9 (p < 0,05), war also 10% geringer als ganz ohne Substitution. Unter Paricalcitol jedoch lag das Sterberisiko lediglich bei 0,79 (p < 0,001). Es war also im Vergleich zu denen, die keine VDRA-Therapie erhielten, um 21% reduziert. Damit war die Reduktion der Mortalität unter Paricalcitol doppelt so hoch wie bei intravenösem Calcitriol.

Kalantar-Zadeh et al. [6] wiesen an über 58 000 Patienten ebenfalls einen Überlebensvorteil bei Paricalcitol-Therapie in allen Dosisbereichen nach. Am meisten profitieren Patienten, die aufgrund leicht erhöhter PTH-Werte nur geringe Paricalcitol-Dosen benötigen. Patienten mit schwerem sHPT sind meist in solch einem problematischen Gesamtzustand, dass verglichen mit Patienten mit leichtem bis gemäßigtem sHPT der Überlebensvorteil durch Paricalcitol geringer ausfällt oder bei längeren Bestehen des schweren sHPT eine vollständige adenomatöse Nebenschilddrüse mit monoklonalen therapieresistenten Zellen vorliegt. Trotzdem konnte auch bei schwerem sHPT mit hohen Wochendosen noch eine Mortalitätsreduktion erzielt werden. Dies spricht alles für den rechtzeitigen Beginn mit Paricalcitol: Je früher die Therapie einsetzt, desto geringer sind die erforderlichen Dosen und umso höher die Verbesserung der Überlebensraten.

Kosten-Nutzen-Bewertung

Natürlich stellt sich die Frage, ob eine Therapie mit Paricalcitol auch ökonomisch vertretbar ist. Um das umfassend zu beurteilen, sollte nicht nur der Preis des Medikaments in die Kosten-Nutzen-Rechnung einbezogen werden, sondern man muss auch die Kosten reflektieren, die durch die Therapie vermieden werden. Darunter fallen beispielsweise Kosten für die Hospitalisierung.

Die Auswertung von Dobrez [3] zeigt, dass die Therapie mit Paricalcitol nicht nur einen positiven Effekt auf die Morbidität von Hämodialysepatienten hat, auch die Krankenhausaufenthalte waren seltener und vor allem kürzer. Ketteler zufolge könnte bei 6,87 bzw. 9,17 Tagen weniger Krankenhausaufenthalt prinzipiell pro Jahr eine Summe zwischen 3 000-4 000 Euro eingespart werden - eine Summe, die zur Amortisierung der Therapiekosten beitragen würde.

Darüber hinaus lohnt sich auch ein früher Therapiebeginn, denn wenn das PTH gerade zu entgleisen droht, sind nur sehr geringe Paricalcitol-Mengen erforderlich, um den Zielbereich wieder zu erreichen. Etwa 50% aller Patienten haben in einer Untersuchung von Kalantar-Zadeh et al. [6] eine Dosis von weniger als 10 µg Paricalcitol pro Woche bekommen, das entspricht Tagestherapiekosten von unter 7,18 Euro.

Doch was wichtiger ist als der ökonomische Aspekt, ist der Benefit für die Patienten: Obwohl sich jegliche VDRA-Behandlung positiv auf das Überleben auswirkt, scheint die Therapie mit Paricalcitol nach gegenwärtiger Datenlage dem Patienten einen zusätzlichen Überlebensvorteil zu sichern.

Möglicherweise ist es die geringere intestinale Kalziumaufnahme unter Paricalcitol, die zu geringeren vaskulären Kalzifikationen führt und so die kardiovaskuläre Mortalität verringert. In jedem Falle zeigen die Daten, dass der hohen Sterblichkeit von Dialysepatienten durch diese innovative selektive VDRA-Therapie ein Stück weit Einhalt geboten werden könnte.

Dr. Martina Berthold, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH & Co KG, Ludwigshafen

Literatur

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