Multiples Myelom - Warum die Chemotherapie ihre Wirkung verlieren kann

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Vier bis sechs Wochen lang tötet Bortezomib Myelomzellen effektiv ab. Doch dann schlagen die Krebszellen zurück, wie Heidelberger Forscher jetzt festgestellt haben. Im Laborversuch vermehrten sich die eine Bortezomibtherapie überlebenden Myelomzellen explosionsartig. Weder hoch wirksame Zellgifte noch eine Bestrahlung konnten ihnen noch etwas anhaben.

Krebszellen schlagen zurück

Als Grund für diese Resistenz identifizierten die Biologen Dominik Fuchs und Carsten Berges einen bisher unbekannten enzymatischen Rückkopplungsmechanismus des Proteasomsystems, ein in den meisten Lebewesen vorkommender Eiweißkomplex, der dafür sorgt, dass im Stoffwechsel der Zelle zum richtigen Zeitpunkt die notwendigen Proteine in ihrer korrekten Zusammensetzung vorliegen.

Über einen noch unbekannten zellulären Sensor reagieren einige Krebszellen anscheinend auf die Blockade dieses Systems durch Bortezomib. Als Folge geht ein Signal an das Erbgut, was dazu führt, dass in den veränderten Krebszellen vermehrt Proteasomen entstehen, die wesentlich effektiver arbeiten. Dies wiederum macht die Krebszellen aggressiver als es bislang von anderen Resistenzmechanismen gegen Zytostatika bekannt ist. Dieses Phänomen könnte die Ursache für Rückfälle nach einer zunächst erfolgreichen Bortezomibtherapie sein.

Mögliche Konsequenzen für die Therapie

Bortezomib ist der erste auf dem Markt zugelassene Proteasominhibitor, der zur Therapie des multiplen Myeloms eingesetzt wird. Grundsätzlich wirkt die Substanz gegen alle Zellen, allerdings sind die schnell wachsenden und sich vermehrenden Myelomzellen aber besonders auf die Funktion der Proteasomen angewiesen und reagieren daher empfindlicher auf deren Hemmung als normale Zellen. In der Regel dauert eine Bortezomibtherapie mindestens sechs bis acht Wochen. "In unseren Laborversuchen war dies eine gefährliche Zeitspanne", so Dr. Cord Naujokat, Heidelberg.

Im nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler nun gemeinsam mit Onkologen Patienten untersuchen, die nach einer Bortezomibtherapie einen Rückfall erlitten haben. Sollte das Proteasomsystem bei diesen Patienten überaktiv sein, wäre das eine zusätzliche Bestätigung der Laborergebnisse. "Das könnte dann bedeuten, dass Bortezomib in Kombination mit anderen Wirkstoffen gegeben werden sollte", so Naujokat.

Quelle: Pressemitteilung "Krebszellen schlagen zurück", herausgegeben von der Universitätsklinik Heidelberg

Literatur

• 01 Fuchs D . Berges C . Opelz G . Increased expression and altered subunit composition of proteasomes induced by continuous proteasome inhibition establish apoptosis resistance and hyperproliferation of Burkitt lymphoma cells. J Cell Biochem 2007; Mai 21 [Epub ahead of print]. 
• 02 Naujokat C . Fuchs D . Berges C . Adaptive modification and flexibility of the proteasome systeme in response to proteasome inhibition. Biochem Biophys Acta 2007; doi:10. 1016/j.bbamcr.2007.05.007.