Voriconazol (Vfend®) ist ein Triazol der zweiten Generation mit breitem Wirkspektrum. Zugelassen ist das Antimykotikum für die Primärtherapie invasiver Aspergillosen, Candidämien (bei nichtneutropenischen Patienten) und Mykosen mit fluconazolresistenten Candida-Spezies (inklusive C. krusei) sowie Infektionen mit Fusarium spp. und Scedosporium spp. Inzwischen seit fünf Jahren besteht die Zulassung der Substanz für die Therapie von schweren Infektionen im Rahmen invasiver Mykosen. Heute ist Voriconazol ein wichtiger Baustein der Behandlung von Pilzinfektionen mit gesicherter Evidenz aus kontrollierten randomisierten Studien.
Antibiotikarefraktäres Fieber in der Neutropenie empirisch therapieren
Antibiotikarefraktäres Fieber in der Neutropenie empirisch therapieren
Zweifellos ist Fieber unklarer Ursache bei neutropenischen Patienten unverzüglich breit antibiotisch zu behandeln. Darüber hinaus hat sich in dieser Situation seit den 1980er-Jahren aber auch die frühe empirische antimykotische Therapie ab Tag 4 oder 5 etabliert, wenn die Antibiotika nicht anschlagen. Basis dieser Empfehlung waren zwei kleinere randomisierte kontrollierte klinische Studien, in denen der damals neue empirische Therapieansatz gegen einen Kontrollarm ohne antimykotische Therapie getestet wurde.
Auch für Voriconazol gibt es seit einiger Zeit Daten für diese Indikation. Im Rahmen einer randomisierten Multizenterstudie verglichen Walsh et al. die Applikation von Voriconazol in einer Dosierung von 3 mg/kg/d i. v. zweimal täglich oder zweimal täglich 200 mg p. o. mit der Gabe von liposomalem Amphotericin B (3 mg/kg/d) bei Patienten mit antibiotikarefraktärem Fieber in der Neutropenie (3). Bei vergleichbarer Gesamteffektivität in beiden Studienarmen waren im Voriconazolarm signifikant weniger Durchbruchmykosen zu verzeichnen (8 versus 21; p = 0,02).
Zudem fanden sich unter Voriconazol signifikant weniger infusionsassoziierte Nebenwirkungen und eine geringere Nephrotoxizität. Die Zahl der Therapieabbrüche wegen unerwünschter Nebenwirkungen war in beiden Armen vergleichbar. Allerdings musste bei Patienten, die liposomales Amphotericin B erhalten hatten, signifikant häufiger entweder die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden als unter Voriconazol (59 versus 14; p < 0,001). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Voriconazolgruppe waren infusionsassoziierte transiente Visusveränderungen (26,1 versus 4,9 %; p < 0,001).
Studienautoren bewerten Voriconazol als effektive Alternative
Studienautoren bewerten Voriconazol als effektive Alternative
Hinsichtlich des Gesamterfolges erreichte Voriconazol das Studienziel der Nichtunterlegenheit nicht, da das Konfidenzintervall der Differenz zu liposomalem Amphotericin B die vordefinierte untere Grenze geringfügig unterschritt. Der primäre Endpunkt der Studie umfasst dabei mehrere klinische Parameter, unter anderem auch die Entfieberung in der Neutropenie.
Allerdings war ein Wechsel der Therapie wegen persistierenden Fiebers ohne Nachweis einer Durchbruchmykose in der Voriconazolgruppe in 14 Fällen notwendig, während dies im Vergleichsarm nur bei zwei Patienten der Fall war (n.s.). Wahrscheinlich war das offene Studiendesign der Grund für diesen frühzeitigen Abbruch der Therapie mit dem neuen, damals noch unbekannten Präparat und ist damit ein wichtiger Aspekt, warum die Studie ihr vorher definiertes Ziel nicht erreicht hat. Die Studienautoren werteten Voriconazol dennoch als wirksame Alternative zu liposomalem Amphotericin zur empirischen Antimykotikatherapie bei neutropenischem Fieber, da relevante Durchbruchmykosen in der Voriconazolgruppe signifikant seltener auftraten als unter liposomalem Amphotericin B.
Gesicherte invasive Candidosen - Welche Option ist am effektivsten?
Gesicherte invasive Candidosen - Welche Option ist am effektivsten?
Candidainfektionen werden zwar bei hämatologischen Patienten überwiegend durch C. albicans (50 %) verursacht, von Bedeutung sind aber weitere humanpathogene Arten - insbesondere da der Anteil an Non-albicans-Species in den letzten zehn Jahren angestiegen ist. Häufig zu sehen sind zum Beispiel Infektionen mit C. tropicalis (bis zu 23 %). C. glabrata und C. krusei werden dagegen mit 8 bzw. 4 % seltener beobachtet. Neuere Daten verweisen auf einen höheren Anteil von C. glabrata besonders bei älteren Patienten (bis 23 %), während bei Neugeborenen eher C. parapsilosis auftritt. Erschwerend kommt hinzu, dass die meisten C.-non-albicans-Spezies inzwischen gegen Fluconazol nur noch gering empfindlich (C. glabrata) oder sogar resistent (C. krusei) sind.
Als Haupteintrittspforte dieser Keime gelten bei nichtneutropenischen Patienten zentralvenöse Katheter, während bei immunsupprimierten Patienten in der Neutropenie der Gastrointestinaltrakt, vor allem bei gestörter Schleimhautbarriere, die entscheidende "Schwachstelle" ist. Die Behandlung der Candidämie fußt daher auf zwei Säulen: der Beseitigung der Ursache und einer antimykotischen Therapie.
Während hierfür bei stabilen nichtneutropenischen Patienten eine Therapie mit 400 mg Fluconazol täglich ausreichend erscheint, stellt sich die Frage, ob bei instabilen neutropenischen Patienten eine initiale Erhöhung der Dosis (800 mg/d) oder aber eine initiale Therapie (bis Tag 3-6) mit Amphotericin B (0,7-1 mg/kgKG i. v.) in Kombination mit Fluconazol effektiver ist oder gleich ein breit gegen Candida non albicans wirksames Antimykotikum eingesetzt werden sollte. Als Alternative zu den Amphotericin-B-Formulierungen eignet sich zum Beispiel Voriconazol.
Breit wirksam und gut verträglich auch bei Candidosen
Breit wirksam und gut verträglich auch bei Candidosen
Wie effektiv Voriconazol im Rahmen der Primärtherapie der Candidämie wirkt, überprüften Kullberg et al. im Rahmen einer randomisierten Multizenterstudie mit insgesamt 427 Patienten (2). Eine Hälfte der Patienten erhielt Voriconazol und zwar zunächst 6 mg/kgKG i. v. zweimal täglich am Tag 1, dann 3 mg/kgKG. Ab dem dritten Tag war eine Umstellung der Therapie auf die orale Gabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich möglich. In der Kontrollgruppe bestand das Therapieregime aus Amphotericin B (0,7-1,0 mg/kgKG einmal täglich), optional gefolgt von Fluconazol (400 mg i.v. oder oral). Beibehalten wurde die Amphotericin-B-Therapie bei Nachweis von Candida spp. mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Fluconazol, in den anderen Fällen wurde die antimykotische Therapie nach drei bis sieben Tagen auf Fluconazol umgestellt.
Im Verlauf dieser Studie erwies sich Voriconazol als mindestens gleich wirksam wie das auf eine breit wirksame Initialtherapie und eine gut verträgliche Erhaltungstherapie optimierte Vergleichsregime. Das mediane Intervall bis zur ersten negativen Blutkultur nach Therapiebeginn lag in beiden Gruppen bei zwei Tagen. Voriconazol eradizierte demnach Candida spp. ebenso schnell wie Amphotericin B. Trotz der vergleichsweise kurzen Exposition mit Amphotericin B in der Vergleichsgruppe war Voriconazol signifikant besser verträglich als das Vergleichsregime. Nephrotoxische und infusionsassoziierte Nebenwirkungen traten hier signifikant seltener auf.
Bei C. glabrata besteht primär eine dosisabhängige Empfindlichkeit in vitro gegenüber Fluconazol (Dosiserhöhung auf 800 mg/d). Falls eine primäre Therapie mit Fluconazol begonnen wurde, kann bei einem mangelnden Ansprechen unverzüglich auf Voriconazol umgestellt werden.
Invasive Aspergillosen - Lässt sich die Mortalitätsrate senken?
Invasive Aspergillosen - Lässt sich die Mortalitätsrate senken?
Generalisierte Infektionen durch Aspergillus spp. bei gestörter Immunabwehr weisen auch heute mit bis zu weit über 50 % noch eine hohe infektionsassozierte Sterblichkeit auf. Dementsprechend wichtig ist es, solchen Mykosen früh und wirksam entgegenzutreten. Humanpathogen sind hauptsächlich Aspergillus fumigatus, A. flavus und A. niger. Andere Spezies, wie zum Beispiel. A. terreus oder A. nidulans, spielen derzeit eine untergeordnete Rolle.
Voriconazol weist eine gute Penetration in Liquor und Hirngewebe auf. In einer retrospektiven Auswertung von insgesamt 81 Fällen wurde eine Gesamtansprechrate von 35 % ermittelt. Dieses Ergebnis ist vor dem Hintergrund einer bisher publizierten Letalität zerebraler Aspergillosen von annähernd 100 % als besonderer Wirkungserfolg zu sehen.
Mittel der ersten Wahl bei invasiver Aspergillose
Mittel der ersten Wahl bei invasiver Aspergillose
In einer internationalen offenen randomisierten Studie in 92 Zentren wurden Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Voriconazol und Amphotericin B in der Primärtherapie der gesicherten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose bei immunsupprimierten Patienten (Alter > 12 Jahre) geprüft (1). In beiden Behandlungsarmen bestand die Option, die Therapie auf ein anderes Antimykotikum umzustellen, wenn sich die Primärbehandlung als unverträglich oder unwirksam erwies.
In dieser Studie war Voriconazol in einer intravenösen/oralen Sequenz der Vergleichssubstanz, dem Amphotericin B (1,0 mg/kg), hinsichtlich der Ansprechrate (52,8 versus. 31,6 %) und Gesamtüberlebensrate nach zwölf Wochen (70,8 versus 57,9 %) signifikant überlegen. Die verbesserte Wirksamkeit war sowohl bei pulmonalem Befall als auch bei extrapulmonalen Infektionen zu sehen und konnte bei Patienten mit und ohne Neutropenie wie auch bei Empfängern allogener Blutstammzelltransplantate gezeigt werden.
Bei einigen Patienten war allerdings eine Umstellung der Therapie auf andere Antimykotika (ein Amphotericin-B-Präparat oder Itraconazol) notwendig geworden. Während unter Voriconazol nur 52 der Patienten betroffen waren, war dies im Amphotericin-B-Arm mehr als doppelt so häufig der Fall. Zwar war nach einer Umstellung der Therapie die Erfolgsrate etwas geringer als bei durchgehender Voriconazoltherpaie (41 versus 52,8 %). Sie lag jedoch deutlich höher als bei den Patienten der Vergleichsgruppe, die entweder durchgehend Amphotericin B erhalten hatten oder auf eine liposomale Amphotericin-B-Formulierung umgestellt worden waren. Dies unterstreicht die Bedeutung einer wirksamen Initialtherapie.
Nachdem sich Voriconazol in einer großen randomisierten Vergleichsstudie hinsichtlich klinischem Ansprechen und Mortalität als überlegen erwiesen hat, ist es als Mittel der ersten Wahl bei invasiven Aspergillosen etabliert.
Infektionen durch Scedosporium spp. (Pseudallescheria boydii)
Infektionen durch Scedosporium spp. (Pseudallescheria boydii)
Weitaus seltener als Aspergillusinfektionen sind Infektionen durch Scedosporien, die den Bronchialbaum kolonisieren, die Lunge oder auch Nasennebenhöhlen befallen und bei Patienten mit hämatologischen Systemerkrankungen eine invasive Mykose hervorrufen können. Voriconazol ist für die Erstlinientherapie von Infektionen mit Scedosporium spp. zugelassen. In einer Behandlungsserie mit 36 refraktären Verläufen wurde bei 63 % der Patienten mit Infektionen durch S. apiospermum und bei 29 % mit Infektionen durch S. proliferans ein komplettes oder partielles Ansprechen beobachtet.
Infektionen durch Fusarien - Gibt es eine neue Option?
Infektionen durch Fusarien - Gibt es eine neue Option?
Fusarien können systemische Infektionen hervorrufen, häufig durch Inokulation erregerhaltigen Materials bei Verletzungen. In bis zu 80 % der Fälle wird eine Hautbeteiligung dokumentiert. Bei immunsupprimierten Patienten, vor allem bei Leukämie- und Transplantationspatienten, können Fusarium spp. schwere Infektionen hervorrufen. Heute sind über 20 pathogene Spezies bekannt, wobei die häufigsten klinischen Isolate Fusarium solani, Fusarium oxysporum und Fusarium chlamydosporum sind.
Die Behandlung einer invasiven Mykose durch Fusarien ist noch immer problematisch. Voriconazol ist nach vorliegenden Daten gegen Fusarium spp. wirksam. Die zur Zulassung von Voriconazol bei der FDA vorgelegten Daten zeigten eine komplette oder partielle Remission bei 9 von 21 Patienten (43 %), die bei einer Fusariose mit Voriconazol behandelt worden waren.
Prof. Dr. Meinolf Karthaus, München
