Einleitung
Einleitung
Weltweit ist eine Zunahme der Inzidenz der epithelialen Hauttumoren
um 8 % jährlich zu vermerken. Die häufigsten Vertreter
stellen die aktinische Keratose, das Basalzellkarzinom und das
Plattenepithelkarzinom dar. Schätzungen gehen davon aus, dass in der
Zukunft ungefähr jeder zweite Deutsche in seinem Leben an aktinischen
Keratosen erkranken wird. Ähnlich hoch sind die Schätzungen für
das Basalzellkarzinom, welches etwa jeder Dritte im Lebensverlauf entwickeln
wird [1].
UV-Exposition gilt als der wichtigste Risikofaktor für die
Entstehung von malignen Hauttumoren, so entstehen epitheliale maligne Tumoren
meist auf chronisch sonnenexponierter Haut (Gesicht, Kopfhaut, Handrücken)
als Folge kumulativer UV-Schädigung. Daneben stellen heller Hauttyp (I und
II), aber auch genetische Faktoren weitere Risikofaktoren dar. Neben einer
vermehrten Sonnenexposition der Bevölkerung ist die demografische
Überalterung der Bevölkerung ein weiterer Grund für die
steigende Inzidenz epithelialer Tumoren. Epitheliale Tumoren präsentieren
somit ein enormes medizinisches Problem, durch das gesteigerte Kosten für
das Gesundheitssystem entstehen. Neben einer frühen Diagnosestellung
bedeutet der präventive intensive Sonnenschutz mit spezifischen
Verhaltensänderungen, textilem Schutz und der Verwendung von
UV-Schutzpräparaten eine wichtige dermatologische Intervention
[2].
Die kutane Tumordiagnostik basiert auf der klinischen Untersuchung,
einer genauen Anamnese und der histologischen Analyse. Als unterstützendes
Verfahren hat sich in den letzten 20 Jahren die Dermatoskopie etabliert.
Innovative Methoden zur nicht-invasiven Diagnostik von Hauttumoren werden in
den letzten Jahren vermehrt evaluiert. Besonders die konfokale Mikroskopie
erlaubt eine Differenzierung epithelialer Tumore und kann speziell zur
Definition der vertikalen Tumorausdehnung herangezogen werden
[3].
Bei invasiven Plattenepithelkarzinomen (ab pT2) sollte die
Abklärung einer Lymphknotenbeteiligung mithilfe bildgebender Verfahren
erfolgen, und kann unter Umständen auch die Durchführung einer
Szintigrafie und eines CT beinhalten. Bei Basalzellkarzinomen und in-situ
Plattenepithelkarzinomen sind weiterführende Untersuchungen nicht
routinemäßig indiziert, da nicht von einer Metastasierung
ausgegangen werden kann.
Aufgrund der Aufklärung der molekularen Mechanismen, die den
verschiedenen kutanen Tumoren zugrunde liegen, konnten in den letzten Jahren
neue, spezifische, auf die Pathogenese abgestimmte Therapien entwickelt werden.
Die Hoffnung besteht, dass im Rahmen des neu etablierten Hautkrebs-Screening
Patienten mit epithelialen Tumoren möglichst frühzeitig erkannt
werden. Diese Patienten könnten dann zum Beispiel von den neuen topischen
Therapien profitieren.
Basalzellkarzinom
Basalzellkarzinom
Basalzellkarzinome sind langsam wachsende, maligne, epitheliale
Hauttumoren, die meist in lichtexponierten Hautarealen auftreten. Bei extrem
geringer Metastasierungstendenz findet sich ein lokal invasives, destruierendes
Wachstum. Charakteristischerweise zeigen sie ein Differenzierungsspektrum
ähnlich der Haaranlage. Auf molekularbiologischer Ebene finden sich
teilweise Mutationen im Patched-Gen sowie in Genen, die am
sonic-hedgehog-Signaltransduktionsweg beteiligt sind. Die unterschiedlichen
klinischen Erscheinungsformen korrelieren mit einem ebenfalls unterschiedlich
agressiven Wachstumsverhalten.
Therapeutisches Ziel ist immer die sichere und vollständige
Behandlung des Basalzellkarzinoms mit dem besten funktionell-kosmetischen
Ergebnis. Die chirurgische Exzision stellt eine hocheffektive Therapieform
für primäre Basalzellkarzinome dar. Für größere,
sklerodermiforme und infiltrative Basalzellkarzinome eignet sich insbesondere
die mikrografisch kontrollierte Exzision nach Mohs [4].
Bei ausreichender Erfahrung lassen sich mit Kryotherapie,
Kürettage und Elektrokaustik bei kleinen, gut differenzierten
Basalzellkarzinomen in unkritischer Lokalisation gute Heilungsraten erreichen,
nicht geeignet sind diese Therapieverfahren jedoch bei größeren,
rezidivierten, als Risikotumoren klassifizierten Basalzellkarzinomen
[5] (siehe [Abb. 1]).
Abb. 1 Kryotherapie mit
flüssigem Stickstoff (Sprayverfahren) am Unterarm einer 67-jährigen
Patientin.
Die Radiotherapie ist eine früher weiter verbreitete Methode,
die noch immer in einigen Fällen sehr hilfreich ist. Einschränkende
Nebenwirkungen stellen die karzinogene Wirkung sowie die sich entwickelnden
Teleangiektasien, Atrophie und Fibrose dar.
Imiquimod gehört zu der Substanzklasse der sogenannten Immune
Response Modifier (IRM). Imiquimod induziert nach Rezeptorbindung an den
toll-like receptor 7 eine Reihe von Zytokinen, die vor allem die zelluläre
Immunität (Th1) steigern und dadurch antivirale und antitumorale
Eigenschaft besitzen (siehe [Tab. 1]).
Bei superfiziellen Basalzellkarzinomen ließen sich in
histologisch kontrollierten Studien unter täglicher Applikation von
5 % Imiquimod-Creme (Aldara®) für 6 Wochen komplette
Abheilungsraten von 87,9 % erzielen. Unter der derzeit
empfohlenen Dosierung von 5 Anwendungen pro Woche über 6 Wochen sind
82 % komplette Abheilungsraten beschrieben. Zwischenresultate
einer 5-Jahres-Studie zur Behandlung von superfiziellen Basalzellkarzinomen
zeigen 12 Wochen nach Therapie eine 90 %ige Abheilung und nach 24
Monaten immerhin noch 79,4 % Rezidivfreiheit. Bei nodulären
Basalzellkarzinomen konnten unter täglicher Applikation von Imiquimod nach
6 Wochen Therapie 71 % und nach 12 Wochen Applikation
76 % Abheilung erreicht werden. Die Anwendung von Imiquimod bei
nodulären Basalzellkarzinomen wird derzeit nicht empfohlen
[6].
Tab. 1 Imiquimod.
| Indikation
| Anwendung
|
| Superfizielle
Basalzellkarzinome
| Fünfmal/Woche, 6
Wochen
|
| Aktinische Keratosen
(Gesicht, Kopfhaut)
| Dreimal/Woche,
zunächst 4 Wochen lang, dann 4 Wochen Pause, nach Evaluierung ggfs. erneut
4 Wochen
|
|
Anwendungshinweise: Die Creme sollte vor dem Zubettgehen auf
die gereinigte Haut aufgetragen werden, acht Stunden belassen und dann
abgewaschen werden. Es kann zu deutlichen, gewünschten Entzündungen
an den behandelten Stellen kommen.
|
Nach Anwendung der photodynamischen Therapie (PDT) konnten in
Studien komplette Abheilungsraten von bis zu 88 % erzielt werden.
Langfristige Daten über Rezidivraten stehen noch aus, sodass eine
abschließende Bewertung der Rolle der PDT in der Behandlung von
Basalzellkarzinomen nicht möglich ist [1].
Zur Behandlung inoperabler sowie der extrem seltenen metastasierten
Basalzellkarzinome wird eine Chemotherapie mit Cisplatin 75 mg/m²
plus Doxorubicin 50 mg/m² eingesetzt.
Eine orale Retinoidtherapie wird in der Prävention neuer
Basalzellkarzinome, z. B. im Rahmen des Basalzell-Naevus-Syndroms
eingesetzt. Probleme stellen die hohen erforderlichen Dosierungen und nach
Therapie auftretenden Rezidive dar [1].
Aktinische Keratose
Aktinische Keratose
Die aktinische Keratose ist ein Carcinoma in situ und somit eine
Frühform des invasiven Plattenepithelkarzinoms. Es erfüllt alle
Kriterien eines Plattenepithelkarzinoms, bleibt jedoch auf die Epidermis
beschränkt, ohne die Basalmembran zu durchbrechen. Zu diesen Kriterien
gehören atypische Keratinozyten, eine hohe Mutationsrate des
Tumorsuppressorgens p53 und charakteristische chromosomale Aberrationen
[7]. Etwa 10 % der aktinischen Keratosen
gehen in ein invasives Plattenepithelkarzinom über. Bisher sind keine
eindeutigen Kriterien definiert, mit deren Hilfe man vorhersagen könnte,
welche aktinische Keratose invasiv wachsen wird. Deswegen gilt es, alle
aktinischen Keratosen zu behandeln. Bei immunsupprimierten Patienten,
v. a. Organtransplantatempfängern, liegt eine höhere
Progressionsrate von aktinischen Keratosen zu invasiven
Plattenepithelkarzinomen von etwa 30 % vor [8].
Eine Vielzahl unterschiedlicher Behandlungsverfahren steht zur
Therapie der aktinischen Keratose zur Verfügung. Es kann sinnvoll sein,
suspekte Läsionen zu exzidieren oder mit einer kleinen Hautbiopsie zu
untersuchen.
Die Kryotherapie ist ein häufig eingesetztes, lokal
destruierendes Behandlungsverfahren. Die Kryotherapie ist bezüglich Dauer,
Intensität und Häufigkeit nicht standardisiert und so
therapeutenabhängig. Mögliche Folgeerscheinungen sind Narbenbildung,
Hypo- und Hyperpigmentierung. Die Ansprechraten reichen von 75 bis 98 Prozent,
die Rezidivraten erreichen bis zu 43 Prozent innerhalb eines
1-Jahres-Nachbeobachtungszeitraums [9].
Die Kürettage mit oder ohne Elektrodesikkation wird
insbesondere bei ausgeprägt hyperkeratotischen Veränderungen erwogen,
nach Biopsie und bei Versagen anderer Behandlungsmodalitäten.
Der CO2- und Erbium-YAG-Laser stehen zur Abtragung
aktinischer Keratosen zur Verfügung. Nebenerscheinungen sind Schmerzen,
lokale Entzündungen, Pigmentierungsstörungen und Narbenbildung. In 90
bis 100 Prozent ist ein vollständiges Entfernen der aktinischen Keratosen
dokumentiert, Rezidivraten liegen bei etwa 10 bis 15 Prozent für
Einzelläsionen 3 bis 6 Monate nach Behandlung [1].
Die Röntgen-Weichstrahltherapie wird wegen seines karzinogenen
Effektes bei aktinischen Keratosen als obsolet angesehen.
Beim chemischen Peeling wird mit kaustisch wirkenden Substanzen wie
Trichloressigsäure, hochprozentiger Alpha-Hydroxy-Säure oder
Phenolzubereitungen Gewebe zerstört. Chemisches Peeling ist für die
Therapie der aktinischen Keratosen nicht zugelassen. Mögliche
Nebenwirkungen sind Schmerzen, Narbenbildung und Entzündungen. Die
Reduktion der aktinischen Keratosen wird mit etwa 75 Prozent angegeben,
Rezidivraten mit 25 Prozent innerhalb eines Jahres nach Therapie
[10].
Eine chronisch lichtexponierte Region weist häufig
transformierte Keratinozyten in verschiedenen Graduierungen,
einschließlich subklinischer Läsionen, auf. Dies war der Grund, den
Begriff Feldkanzerisierung oder field cancerisation einzuführen
[10]. Topische Therapieformen wie die photodynamische
Therapie, Diclofenac-Hyaluronsäure, 5-Fluorouracil und Imiquimod werden
dieser Feldkanzerisierung unterschiedlich gerecht.
Für die photodynamische Therapie hat die European Medical
Evaluation Agency (EMEA) die Substanz MAOP (Handelsname Metvix Creme®) in
Kombination mit einer geeigneten Lichtquelle (Aktilite®) für die
Indikation aktinische Keratose zugelassen (siehe [Abb. 2] u. [3]).
Hauptnebenwirkung der PDT ist der lokale Schmerz bei der Bestrahlung, Die
klinischen Daten zeigen eine komplette Abheilung bei 70 bis 78 Prozent nach
einer Anwendung, 90 Prozent Abheilung nach einer wiederholten Anwendung eine
Woche später [11].
Abb. 2 Anwendung von
photodynamischer Therapie bei therapieresistenten aktinischen Keratosen.
Abb. 3 Wirkmechanismus der
photodynamischen Therapie.
Zur lokalen Therapie bei aktinischen Keratosen steht Diclofenac als
3-prozentiges Gel in 2,5 Prozent Hyaluronsäure mit dem Präparat
Solaraze Gel® (Fa. Almirall-Hermal) zur Verfügung, welches in Europa
und den USA zur Behandlung aktinischer Keratosen zugelassen ist (siehe
[Tab. 2], [Abb. 4]).
Die Anwendung erfolgt zweimal täglich über 3 bis 4 Monate.
Mögliche Nebenwirkungen sind lokale Irritationen. Bei Therapie über
60 Tage zeigten sich Ansprechraten von 70 Prozent [12].
Eine komplette Reduktion der aktinischen Keratosen wiesen 50 Prozent der
Patienten nach 90-tägiger Anwendung von Diclofenac 3 Prozent in
Hyaluronsäure auf [13].
Tab. 2 Diclofenac-
Hyaluronsäuregel.
| Indikation
| Aktinische Keratosen
|
| Anwendung
| Zweimal täglich
für 3 – 4 Monate
|
| Wirkmechanismus
| Diclofenac hemmt sowohl
die Cyclooxygenase 1 wie auch 2. COX 2 begünstigt die Karzinogenese der
Haut durch Förderung der Proliferation und Neoangiogenese sowie Hemmung
der Apoptose.
Die Hyaluronsäure führt vermutlich zu einer
besseren Bioverfügbarkeit am Wirkort und möglicherweise auch zu einer
verbesserten Penetration des Diclofenacs durch die obere Epidermis.
|
Die 5-prozentige 5-Fluorouracil-Salbe wird zweimal täglich,
üblicherweise über zwei bis vier Wochen auf die betroffenen
Hautstellen aufgetragen (siehe [Abb. 5]). Starke
Irritationen und Hautentzündungen sind eine regelmäßige
Nebenwirkung. Nach Therapie über vier Wochen präsentierten 96 Prozent
der Patienten eine initiale klinische Heilung, die bei 67 Prozent histologisch
bestätigt wurde. Bei 46 Prozent der zunächst abgeheilten aktinischen
Keratosen entwickelten sich Rezidive, lediglich 33 Prozent der Patienten
bildeten in dem Nachbeobachtungszeitraum von 12 Monaten keine neuen
Läsionen in dem behandelten Areal [9].
Imiquimod wird als Aldara 5 % Creme® bei
aktinischen Keratosen dreimal die Woche zunächst für vier Wochen
angewandt (siehe [Abb. 6]). Wenn nach einer
4-wöchigen Pause nicht alle Läsionen verschwunden sind, wird die
Therapie eventuell für weitere 4 Wochen fortgeführt (siehe
[Tab. 1]). Unerwünschte Wirkungen sind
Rötung, Juckreiz, Schmerzen, Brennen, Erosion und Krustenbildung.
Beschrieben sind auch systemische Nebenwirkungen wie eine grippeähnliche
Symptomatik.
Eine Studie mit 829 Patienten zeigte eine komplette Clearancerate
von 68,9 Prozent, zu einer Reduktion von mindestens 75 Prozent kam es bei 80,2
Prozent der Patienten [14].
Abb. 4 Therapie aktinischer
Keratosen am Kapillitium mit Solaraze Gel® über 10 Wochen.
a vor der Therapie. b 8 Wochen
Behandlung mit Solaraze Gel®. c 2 Wochen nach
10-wöchiger Solaraze Gel®-Behandlung. Die aktinischen Keratosen sind
hier komplett abgeheilt.
Abb. 5 Therapie aktinischer
Keratosen am Kapillitium mit 5-Fluorouracil Creme. a vor
der Therapie. b 1 Woche unter Behandlung.
c 2 Wochen nach Behandlung. Die Bilder im Verlauf zeigen
die typische starke Rötung und Entzündung. Die aktinischen Keratosen
sind hierunter nahezu vollständig abgeheilt.
Abb. 6 Therapie aktinischer
Keratosen an der Schläfe mit Aldara 5 % Creme®.
a vor der Therapie. b 4 Wochen
unter Behandlung. c 4 Wochen nach 4-wöchiger Aldara
5 % Creme® Therapie. Die aktinischen Keratosen heilten unter
der erwünschten vorübergehenden lokalen Entzündungsreaktion
komplett ab.
M. Bowen
M. Bowen
Der M. Bowen ist ein Carcinoma in situ der Haut, die entsprechende
Veränderung der Schleimhaut wird als Erythroplasie Queyrat bezeichnet.
Unbehandelt können beide in ein invasives Karzinom, ein
Plattenepithelkarzinom vom Bowentyp, übergehen.
Neben der chirurgischen Entfernung kommen zur Behandlung des M.
Bowen und der Erythroplasie Queyrat auch die Kryotherapie, ablative
Lasertherapie und die lokale Chemotherapie mit 5-FU oder Imiquimod infrage
[15].
Plattenepithelkarzinom
Plattenepithelkarzinom
Plattenepithelkarzinome beginnen intraepithelial als Carcinoma in
situ (aktinische Keratosen, Morbus Bowen) und gehen nach unterschiedlicher Zeit
in invasiv und destruktiv wachsende Tumoren über. Plattenepithelkarzinome
der Haut treten häufig an den Übergängen von Haut zu Schleimhaut
und an den Schleimhäuten selbst auf.
Die Exzision und histologische Kontrolle von Exzisionsrand und
Wundgrund stellt das Standardvorgehen in der lokalen Behandlung dar. Wegen der
eher seltenen Metastasierung und dem hohen Durchschnittsalter der Patienten
wird nur bei Hochrisikopatienten, z. B.
Organtransplantatempfängern, eine Sentinellymphknotenbiopsie
durchgeführt. Mit relativ hoher Sicherheit
(88 – 96 %) wird eine dauerhafte lokale
Heilung durch die mikrographische Chirurgie erreicht, d. h. die sparsame
chirurgische Exzision mit einer nachvollziehbaren Markierung und
anschließender lückenloser Histologie der Exzisatschnittränder.
Beim desmoplastischen Typ bedarf es noch einer zusätzlichen
Sicherheitsnachresektion von ca. 5 mm über die festgestellten
tumorfreien Schnittränder hinaus. Bei stichprobenartiger histologischer
Kontrolle im Rahmen der konventionellen Chirurgie muss wegen der lokalen
Infiltration der Plattenepithelkarzinome der Haut mit einem etwas höheren
Rezidivrisiko gerechnet werden (5–10 %) [16].
Behandlungsmöglichkeiten ohne histologische Kontrolle wie
Röntgenbestrahlung, Kryotherapie, photodynamische Therapie,
Laserbehandlung kommen nur bei inoperablen Tumoren infrage [16].
Bei Plattenepithelkarzinomen im Stadium III und IV kommt unter
Berücksichtigung des Allgemeinzustands eine Polychemotherapie mit
Bleomycin, Cisplatin, 5-Fluorouracil oder hoch dosiertem Methotrexat zum
Einsatz. Die Ansprechraten erreichen bis zu 80 %, die Therapie
ist aber nicht kurativ und die Patienten erleiden in der Regel ein Rezidiv. Da
bis jetzt kein Standardschema existiert, sollte eine Chemo- oder Immuntherapie
des metastasierten Plattenepithelkarzinoms der Haut möglichst in Studien
erfolgen [1].
UV-Schutz und Prävention
UV-Schutz und Prävention
UV-Exposition ist ein wesentlicher Faktor für die Entstehung
von Hautkrebs. Ziel eines konsequenten UV-Schutzes ist die Verhinderung akuter
Lichtschädigung der Haut, der frühzeitigen Hautalterung sowie einer
Minimierung des Erkrankungsrisikos für UV-induzierte Hautkrebsformen.
Neben einer Expositionsprophylaxe stellen die textilen
Sonnenschutzmaßnahmen und die Verwendung von Sonnenschutzmitteln mit
breitem UVA- und UVB-Absorbtionsspektrums die wichtigsten Maßnahmen
dar.
In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurden 60
organtransplantierte Patienten mit täglicher Applikation von
hochprotektivem, liposomalen Sonnenschutz (Daylong actinica®, Fa. Spirig)
mit einer Kontrollgruppe verglichen. Im Laufe der Studiendauer von 24 Monaten,
entwickelten 42 von 120 Patienten 83 neue aktinische Keratosen (alle in der
Kontrollgruppe). 8 Patienten der Kontrollgruppe entwickelten neue
Plattenepithelkarzinome, im Vergleich zu keinen in der Sonnenschutzgruppe. In
der Gruppe der Patienten, die Sonnenschutz verwendet haben, haben sich 102
Läsionen aktinischer Keratosen spontan zurückgebildet.
Sonnenschutzmaßnahmen haben also einen positiven Einfluss in der
Hochrisikogruppe von Organtransplantatempfängern [8].
