Photodynamische Therapie

Inhaltsübersicht

Dr. med. Julia Steinbauer

Lernziele

Dieser Fortbildungsbeitrag soll dem geneigten Leser einen aktuellen Überblick über den derzeitigen Stand der photodynamischen Therapie in der Dermatologie geben. Neben einem kurzen historischen Abriss werden die derzeit klinisch relevanten Photosensibilisatoren und die dazu passenden Lichtquellen vorgestellt und die Vor- und Nachteile einer PDT bei sowohl onkologischen als auch nicht onkologischen Indikationen diskutiert.

Einleitung

Die ersten experimentellen Anwendungen und die Begriffsprägung der photodynamischen Behandlung etwa im Jahr 1903 werden dem Pharmakologen Professor Dr. Hermann v. Tappeiner (1847 – 1927) zugeschrieben [1]. Sie basierten auf einer Aktivierung von Farbstoffen durch Sonnenlicht und zielten auf Erkrankungen wie Psoriasis, Molluscum contagiosum, Hauttumoren oder sekundäre Syphilis ab. 1911 wies Walter Hausmann bei der Verwendung von Hämatoporphyrin (Hp) einen bisher unbekannten photodynamischen Effekt nach. Die erste richtungsweisende Therapie schließlich vollführten Dougherty und Mitarbeiter 1978 an 25 Patienten mit kutanen oder subkutanen Tumoren nach Applikation von 2,5 – 5 mg/kg Körpergewicht HpD intravenös, gefolgt von einer Beleuchtung der tumortragenden Areale mit rotem Licht (600 – 700 nm) aus einer Xenonbogenlampe [2]. Der Einsatz systemischer Photosensibilisatoren brachte jedoch aufgrund der protrahierten kutanen Phototoxizität erhebliche Nebenwirkungen mit sich. Daher legten Kennedy et al. 1990 den Grundstein zum derzeitigen Therapiestandard durch die erstmalige Verwendung der Porphyrinvorstufe 5-Aminolävulinsäure als topisch applizierbaren Sensibilisator [3].

Die PDT bietet heute eine wirksame Behandlungsoption in Dermatologie, Urologie, Gastrologie, Pneumologie und Ophthalmologie.

Physikalische und biologische Grundlagen

Die photodynamische Therapie beruht auf dem Zusammenspiel eines Photosensibilisators mit Licht geeigneter Wellenlänge in erkranktem Gewebe. Der Photosensibilisator absorbiert Licht, wobei freiwerdende Energie auf im Gewebe vorhandenen Sauerstoff übertragen wird. Diese Sauerstoffabhängigkeit unterscheidet die photodynamische Therapie von anderen Formen der Photochemotherapie, wie der PUVA-Therapie. Es entstehen reaktive Sauerstoffspezies (ROS), insbesondere Singulettsauerstoff.

Die erwünschte Wirkung der photodynamischen Therapie, sei es die Modulation zellulärer Funktionen bei der Behandlung entzündlicher Dermatosen oder der Zelluntergang von Tumorzellen, hängt direkt von der Menge dieser gebildeten Sauerstoffspezies ab.

Man beeinflusst diese Größe v. a. durch die Konzentration bzw. Einwirkzeit des Photosensibilisators bzw. der Dosierung der absorbierten Lichtenergie ([Abb. 1]).

Abb. 1 Schematischer Ablauf der photodynamischen Therapie.

Photosensibilisator. Auf dem Weg zum idealen Photosensibilisator müssen ebenso praktische wie ökonomische Gesichtpunkte berücksichtigt werden. Derzeit favorisiert wird die Anwendung von 5-Aminolävulinsäure (ALA), einem natürlichen Vorläufer der Porphyrine. Die Substanz akkumuliert selektiv in erkranktem Gewebe. Die Eigenschaften einer guten Penetrationsfähigkeit und möglichst selektiven Anreicherung werden durch die Verwendung des Methylesters von ALA (MAL) noch gesteigert. Außerdem erreichen die Esterderivate in einer kürzeren Inkubationszeit (3 Std. versus 4 – 6 Std. bei ALA) ihr Maximum der intrazellulären Protoporphyrinkonzentration [4]. Aktuelle Entwicklungen beinhalten die Entwicklung neuer galenischer Zubereitungsformen von ALA, die in ersten Phase-II/III-Studien zur Behandlung von aktinischen Keratosen bereits erfolgreich eingesetzt wurden.

Lichtquelle. Als geeignete Lichtquellen kommen inzwischen inkohärente Breitbandlichtquellen wie auch langgepulste Farbstofflaser, LED-Systeme (Leuchtdioden) oder auch Blitzlampen infrage ([Tab. 1]). Wichtig ist dabei v. a., dass das emittierte Licht das Absorptionsspektrum der Porphyrinmoleküle in einem Maximum (405 nm [UV bis blau], 505 nm [blau], 540 nm [grün], 580 nm [gelb] und 635 [rot]) trifft. Wird rotes Licht mit der höchsten Gewebeeindringtiefe verwendet, zeigen aktuelle Studien keine signifikanten Unterschiede in der Anwendung der einzelnen Systeme. So fanden Babilas et al. bei Vergleich einer inkohärenten Lichtquelle [5] mit einer hochenergetischen Blitzlampe (Energist Ultra VPL, Energist Ltd., Swansea, Großbritannien) [6] und einem LED-System keinen signifikanten Unterschied bezüglich der induzierten Zytotoxizität. Die Verwendung von blauem oder grünem Licht sollte auf die Behandlung von aktinischen Keratosen beschränkt sein.

Tab. 1 Überblick über verschiedene, zur PDT geeignete Lichtquellen.

Inkohärente Lichtquellen	Laser	Sonstige
Xenonlampen (600 – 720 nm)	gepulste Farbstofflaser (585 nm)	Leuchtemissionsdioden LED (633 ± 5 nm)
Halogenlampen (600 – 800 nm)	Argon-Laser (488 nm, 514 nm)	hochenergetische Blitzlampen (500 – 1200 nm)
	langgepulste Farbstofflaser (585 nm)

Praktisch verwendet man niedrige Licht- und Photosensibilisatordosen bei häufigeren Anwendungszyklen zur Therapie von Akne vulgaris, Warzen oder zirkumskripter Sklerodermie (sog. low-dose-PDT), bei epithelialen Tumoren sind 1 – 2 Behandlungszyklen bei deutlich höheren Licht- und Photosensibilisatordosen die Regel (sog. high-dose-PDT). Ziel ist hier die Induktion von Nekrose der Tumorzellen.

MAL ist in Europa in Kombination mit rotem Licht zur Behandlung von aktinischen Keratosen, superfiziellen und nodulären Basalzellkarzinomen und Morbus Bowen zugelassen.

Unter Schonung des umliegenden gesunden Gewebes reichern sich ALA und MAL nicht nur vorzugsweise in proliferierenden Tumorzellen epithelialen Ursprungs, sondern auch in benignen Veränderungen wie der Psoriasis vulgaris oder viralen Warzen an. Das eröffnet der PDT vielversprechende neue Behandlungswege im Bereich der nicht onkologischen Erkrankungen der Haut.

Anwendungsbereiche

Onkologische Indikationen

Einen Überblick über die onkologischen Indikationen gibt [Tab. 2].

Tab. 2 Onkologische Indikationen der PDT.

Epitheliale Tumoren	Andere Tumoren
aktinische Keratosen	kutane T-Zell-Lymphome (M. fungoides), B-Zell-Lymphome
oberflächliches BZK	epidermotrope Metastasen
Morbus Bowen	Kaposi-Sarkom

Aktinische Keratose und aktinische Cheilitis

Bei der Versorgung aktinischer Keratosen und deren Äquivalent am Lippenrot, der aktinischen Cheilitis, steht die PDT Behandlungen wie Kürettage, Kryotherapie, Exzision, 5-Flurouracil, Imiquimod bzw. Vermilionektomie, CO₂- und Erbium-YAG-Lasertherapie gegenüber [7]. Dabei zeigt sich die PDT als effektive Therapieoption (nach 3 Monaten Remissionsraten von 69 % – 91 % bei MAL PDT) ([Abb. 2]) [8].

Abb. 2 Photodynamische Therapie von aktinischen Keratosen nach MAL-Inkubation bei einer 67-jährigen Patientin mit einer inkohärenten Lichtquelle (Waldmann PDT1200L; Villingen-Schwenningen, Deutschland).

Mehrere Studien belegen hier gleichwertige bzw. bei Durchführung zweier Zyklen signifikant bessere Remissionsraten im Vergleich zur Kryotherapie [9].

An Vorteilen bietet die PDT dabei v. a. eine deutlich besseres funktionsästhetisches Ergebnis [10] und die weitgehende Unabhängigkeit von der Compliance-abhängigen häuslichen Anwendung durch den betreffenden Patienten.

Des Weiteren beschreibt eine Studie an 27 Nierentransplantierten einen deutlichen positiven Effekt der PDT zur Prävention von epithelialen Tumoren bei chronischer Immunsuppression [11]. Eine weitere aktuelle Studie spricht der PDT Remissionsraten von 89 % gegenüber 11 % in mit 5-FU-behandelten Arealen mit bioptisch gesichertem Morbus Bowen bei Patienten mit vorangegangenen Organtransplantationen zu [12].

Basalzellkarzinome (BZK)

Unter den Behandlungsoptionen bei BZK, die neben der PDT v. a. chirurgische Exzision, Kürettage, Kryotherapie, Radiotherapie oder auch topische Behandlung mit 5-Flurouracil oder Imiquimod sein können, erweist sich sicherlich die chirurgische Exzision – darunter besonders die mikrografisch kontrollierte Chirurgie – nach wie vor als Goldstandard. Gerade Tumordicken von über 2 – 3 mm, pigmentierte oder sklerodermiforme BZK sowie Tumoren im Bereich der fazialen, embryonalen Fusionslinien weisen der PDT als Vertreter eines Therapieverfahrens ohne histologische Kontrolle klare Grenzen auf. Jedoch existieren auch hier Studien, die beispielsweise die kompletten Remissionsraten von 2-maliger MAL-PDT und chirurgischer Exzision bei nodulären BZK mit 98 % für die Chirurgie versus 91 % für die MAL-PDT als nicht signifikant unterschiedlich herausstellen [13]. Eine weitere multizentrische Vergleichsstudie ergab Remissionsraten von 87,4 % nach 3 Monaten für die MAL-PDT und 89,4 % für die chirurgische Exzision bei superfiziellen BZK, was ebenfalls keinen signifikanten Unterschied darstellt [14]. Auch gegenüber der Kryotherapie schneidet die PDT bezüglich Remissionsraten bei superfiziellen BZK gleichwertig ab ([Abb. 3 a] und [3 b]).

Abb. 3 Oberflächliches BZK bei einem 79-jährigen Patienten vor (a) und 3 Monate nach zweimaliger MAL-PDT (b). Es wurde ein gutes kosmetisches Ergebnis mit einer leicht hypopigmentierten Narbe (durch verdrängendes Tumorwachstum bedingt) erzielt.

Das Problem zahlreicher Studien zur PDT bei der Indikation Basalzellkarzinom ist allerdings die relativ kurze Nachbeobachtungszeit nach durchgeführter Therapie.

Im Vergleich zu den Standardtherapieverfahren ist auch bei der PDT eine Mindestnachbeobachtungszeit von 60 Monaten zu fordern.

Hierzu liegen nun auch aktuell Daten aus der vorhin zitierten Studie [13] zu MAL bei nodulären BZK im Vergleich zur einfachen Exzision vor. Es zeigten sich Rezidivraten von 14 % nach photodynamischer Therapie verglichen mit 4 % nach chirurgischer Exzision [15]. Insofern ist die Indikationsstellung an die PDT bei nodulären BZK eher zurückhaltend zu beurteilen und Grundlage einer individuellen Therapieentscheidung [16].

Dabei stellt gerade an UV-exponierten und somit auch sichtbaren Lokalisationen wie dem Gesicht oder der Kopfhaut das ausgezeichnete ästhetische Ergebnis den entscheidenden Vorteil der PDT dar. In der vorher erwähnten Studie wurde das kosmetische Ergebnis nach PDT bei 84,8 % der Läsionen als gut bis exzellent bewertet, was auf wiederum nur 50,6 % der chirurgisch behandelten Läsionen zutraf. In diesem Bereich beinhaltet die PDT großes Potenzial, die Indikationsstellung sollte jedoch entsprechend dem Zulassungsstatus von MAL streng erfolgen.

Morbus Bowen

Eine PDT bei flächiger Ausbreitung des Morbus Bowen ist im Vergleich gegenüber topisch appliziertem 5-FU aufgrund gleicher Wirksamkeit aber besserer Kosmetik von Vorteil [17]. Ebenso erwies sich die MAL-PDT in einer europäischen Multizenter-Studie bei histologisch gesichertem Morbus Bowen gegenüber der Kryotherapie und 5-FU-Behandlung als wirkungsvoller (80 % komplette Remissionen gegenüber 67 % für die Kryotherapie und 69 % für die 5-FU-Behandlung) und kosmetisch deutlich vorteilhafter [18]. In einer rezenten Studie mit 2-jähriger Nachbeobachtungsphase bei Patienten mit M. Bowen und initialen Plattenepithelzellkarzinomen nach MAL-PDT korrelierte die Remissionsrate deutlich mit dem histologischen Differenzierungsgrad (komplette Remissionen nach 3 Monaten: Broder Grad I und II (gut und mäßig differenziert): 84,2 % versus 43,3 % bei Broder Grad III und IV (schlecht und undifferenziert); komplette Remissionen nach 24 Monaten: Broder I und II: 67 % versus 16,7 % bei Broder Grad III und IV) und dem Grad der Invasion. So fand sich bei Läsionen mit deutlichen histologischen Zeichen einer Invasion 2 Jahre nach korrekt durchgeführter PDT (zweimalig im Abstand von 7 Tagen) lediglich eine Abheilrate von 25,8 % [19].

Kutane Lymphome

Mehrere Studien anhand von kleinen Patientenkollektiven zeigen gute bis sehr gute Ergebnisse bei der Behandlung der Mycosis fungoides im Plaquestadium sowie von kutanen B-Zell-Lymphomen. Dabei wurden vermehrt komplette, bioptisch gesicherte Remissionen erreicht [20]. Eine Standardisierung durch Untersuchungen an größeren Kollektiven steht in diesem Bereich jedoch noch aus. Kritisch im Vergleich zur PUVA-Therapie oder auch der extrakorporalen Photopherese als therapeutische Optionen ist die Eignung der PDT nur für umschriebene Areale zu nennen. Die PDT dürfte daher eher morbistatischen Charakter haben.

Nicht onkologische Indikationen

Mehrfache photodynamische Behandlungszyklen bei niedrigen Licht- und Sensibilisatordosen führen nicht zum Zelluntergang (Nekrose, Apoptose), sondern zu einer Immunmodulation durch beispielsweise Reduktion der Zahl der lokalen Langerhans-Zellen [21] und der Induktion von Transkriptionsfaktoren [22] und Steigerung der Zytokinbildung in Keratinozyten. Diese Wirkungen werden in neuerer Zeit v. a. bei inflammatorischen Hauterkrankungen genutzt, wobei v. a. die Akne vulgaris, vulgäre und genitale Warzen, zirkumskripte Sklerodermie und auch die kutane Leishmaniase auf eine photodynamische Behandlung ansprechen. Einen Überblick über nicht onkologische Indikationen gibt [Tab. 3].

Tab. 3 Nicht onkologische Indikationen für die photodynamische Therapie.

Entzündliche Dermatosen	Infektionen	Kosmetische Indikationen
Akne vulgaris	Verrucae vulgares	photodynamische Photochemorejuvenation
Psoriasis vulgaris	Condylomata acuminata
kutane Sarkoidose	kutane Leishmaniase
M. Darier
Lichen ruber
Rosazea
Keloide
zirkumskripte Sklerodermie

Akne vulgaris

Bei der Akne vulgaris scheinen lediglich stärker ausgeprägte Fälle wie Papulopustulosa- und Conglobata-Formen von einer PDT zu profitieren. So zeigen aktuelle Studien insbesondere eine deutliche Reduktion inflammatorischer Läsionen (68 % versus 0 % in der Kontrollgruppe) [23]. Dieser therapeutische Effekt wird einer photodynamischen Zerstörung des Propionibacterium acnes, der direkten Schädigung der Talgdrüsen und einem keratolytischen Effekt der PDT zugeschrieben.

Bei der Therapie kommt es meist während und nach der Beleuchtung zum Auftreten von deutlichen Nebenwirkungen wie Erythemen, Ödemen, Blasen- oder Krustenbildungen, die sogar in einigen Fällen zum Therapieabbruch führen können.

Insgesamt bleibt die Behandlung der Akne vulgaris eine vielversprechende Indikation für die PDT, die jedoch Gegenstand weiterer Behandlungsoptimierungen sein muss.

Vulgäre Warzen

Kontrollierte Studien schreiben der PDT einen antiviralen Effekt zu, der bei der Behandlung von vulgären Warzen zum Tragen kommt [24]. Dabei ist eine vorherige Keratolyse für den Behandlungserfolg unabdingbar. Die fehlende Narbenbildung im Vergleich zur chirurgischen Exzision zeigt sich gerade im Bereich der oft betroffenen Fußsohle als signifikanter Vorteil. Wiederum ist es die Schmerzhaftigkeit der Bestrahlung, die den Einsatz der PDT bei vulgären Warzen gerade bei Kindern limitiert. Insgesamt ist allerdings auch hier die Datenlage noch nicht ausreichend, um eine allgemeine Therapieempfehlung aussprechen zu können.

Genitale Warzen

Studien mit bisher allerdings geringen Patientenkollektiven schreiben der PDT Remissionsraten von 72,9 % bei der Behandlung von genitalen Warzen mit einer 20 %-igen ALA-Zubereitung nach 12 Monaten [25] zu. Remissionsraten von 95 % bei sehr geringen Rezidivraten wurden in der Behandlung von Condylomen der Urethra und der externen Genitalorgane beschrieben [26]. Denkbar wäre in diesem Bereich v. a. eine Kombination mit klassischen, destruktiven Behandlungsmodalitäten, um hohe Rezidivraten aufgrund von verbleibenden subklinischen Läsionen zu vermeiden. Hierzu sind jedoch weitere Studien an größeren Patientenkollektiven unerlässlich. Das Verfahren ist für diese Indikation daher noch als experimentell einzustufen.

Kutane Leishmaniasis

Für die in tropischen Ländern weit verbreitete Infektionskrankheit führten mehrere Behandlungsversuche mit der PDT zu vielversprechenden Ergebnissen. Inzwischen wurde auch eine placebokontrollierte, randomisierte Studie veröffentlicht, die Remissionsraten von 93,5 % für eine 1 × wöchentliche Therapie mit ALA-PDT gegenüber 41,2 % für eine täglich 2-malige topische Anwendung von Paromomycin und 13,3 % Remissionsraten für eine Placebobehandlung ergaben. Die Nebenwirkungen waren geringfügig [27]. Auch im Hinblick auf den Mangel weiterer sicherer Therapieoptionen wäre eine weitere Durchsetzung der PDT für die Behandlung der kutanen Leishmaniasis durchaus denkbar.

Ästhetisch-dermatologische Indikationen

In den letzten Jahren wurden auch die Effekte der PDT auf lichtgeschädigte Haut bzw. Hautalterung im Rahmen der ästhetischen Dermatologie untersucht. In einer Studie von Touma et al. [28] zeigte sich nach photodynamischer Behandlung von aktinischen Keratosen eine deutliche Besserung der Beschaffenheit auch der umgebenden Haut wie die Reduktion kleiner Fältchen und Verbesserung der fleckigen Pigmentierung. In weiteren Studien wurden ebenfalls gute kosmetische Ergebnisse erzielt, wobei keinerlei gelegentlich mit anderen Modalitäten verbundene Nebenwirkungen wie Narbenbildungen oder Pigmentverschiebungen beobachtet wurden. Obwohl die genaue Wirkung der PDT auf die kollagenen Fasern unklar ist, scheint eine Stimulierung der Kollagenneusynthese den Effekt zu bedingen.

Zusammenfassung und Ausblick

Die PDT ist mittlerweile fester klinischer Bestandteil der Behandlung von aktinischen Keratosen, Basalzellkarzinomen und dem Morbus Bowen. Dabei steht der exzellenten Kosmetik leider auch die Schmerzhaftigkeit der Behandlung gegenüber, die insbesondere bei aktinischen Keratosen und stark lichtgeschädigter Haut ausgeprägt sein kann. Dies macht deshalb ihren Einsatz bei nicht onkologischen Indikationen oder bei Kindern problematisch, zumal hier für zahlreiche Indikationen gute therapeutische Alternativen existieren. Deshalb konzentriert sich gegenwärtig die Forschung auch auf die weitere Optimierung des Verfahrens bei den epithelialen Tumoren. So wird auf dem Weg zum optimalen Photosensibilisator momentan beispielsweise versucht, die Penetration von ALA durch Einbringen in eine liposomale Grundlage zu verbessern [29]. Auch zulassungsrelevante Phase-III-Studien mit einer ALA-Nanoemulsion (BF-200 ALA) bei aktinischen Keratosen wurden mittlerweile durchgeführt. Außerdem bietet eine neuartige ALA-Zubereitung in einer Pflastergrundlage (PD P 506 A) vielversprechende Aussichten, deren Wirksamkeit ohne vorherige zeitaufwendige Keratolyse bei aktinischen Keratosen in einer multizentrischen Phase-II-Studie belegt werden konnte [30].

Im Bereich der nicht onkologischen Anwendungsgebiete stehen randomisierte, placebokontrollierte Studien aus, doch handelt es sich bei der PDT sicherlich um eine zukunftsträchtige moderne Therapieform der Dermatologie.

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