Biosimilar in der Epoetintherapie - Standardisierter Herstellungsprozess und strenge Kontrollen sichern Gleichwertigkeit mit dem Goldstandard

Inhaltsübersicht

Mit Epoetin zeta (silapo®) steht seit dem 1. Februar 2008 das erste Biosimilar eines Erythropoetinpräparats mit einem eigenen INN ("international non-proprietary name") zur Verfügung. Epoetin zeta steht dabei den herkömmlichen Epo-Produkten in nichts nach. Sowohl in der Herstellung als auch in der Qualität und Anwendbarkeit des fertigen Produktes unterscheidet es sich nicht vom Goldstandard Epoetin alfa.

Für die gentechnische Produktion von Epoetin zeta werden Ovarzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) verwendet. Denn laut Prof. Hartmut Hampl, Geschäftsführer der zur cell pharm GmbH gehörenden Norbitec GmbH, Uetersen, sind nur tierische Zellen in der Lage, für den Menschen erkennbare Zuckerstrukturen zu synthetisieren. Bei dieser Zelllinie handelt es sich ferner um gut charakterisierte und bereits vielfach in der gentechnologischen Produktion bewährte Zellen. Speziell für die Herstellung von Epoetin zeta wurde ein Gen für humanes Erythropoetin eingebaut. Die gentechnisch veränderten CHO-Zellen lassen sich Hampl zufolge problemlos in Massenzellkulturen mit hoher Zelldichte vermehren und weisen eine hohe Verdopplungsrate auf.

Reproduzierbare Fertigungsschritte sichern gleichbleibende Qualität

Hampl betonte, alle Zellen, die zum Einsatz kommen, seien absolut identisch und die Kulturbedingungen in jeder Phase der Vermehrung reproduzierbar. Eine umfangreiche Qualitätskontrolle umfasst alle Produktionsschritte - sowohl der Zellkultur und Fermentation als auch der Konzentration und Proteinaufreinigung. Am Ende des Produktionsprozesses steht die Freigabe durch einen persönlich haftenden Qualitätsbeauftragten der Norbitec GmbH. Auch die Abfüllung und die Konfektionierung zur endgültigen Fertigstellung des Biosimilars Epoetin zeta für den Markt unterliegen nochmals zwei unabhängigen Freigabeprozessen durch persönlich haftende sachkundige Personen.

Wie Dr. Karl-Heinz Sellinger, Wollmar, bestätigte, sorgt ein strenges Reglement für eine dauerhafte Qualität aller Epoetin-Zubereitungen, so auch von Epoetin zeta. Die Qualitätsanforderungen an alle Epoetine sind nach den Ausführungen des Experten in der "European Pharmacopoeia" (Pharm. Eur.) unter der Monografie "Erythropoietin Concentrated Solution" festgelegt. Zusammen mit behördlichen Inspektionen ist somit die identische Qualität von Originalpräparaten und Epoetin zeta gewährleistet. Festgeschriebene Herstellverfahren und die analytische Bewertung des Produkts sowie die fortlaufende Überprüfung, dass die validierten Parameter weiterhin gültig sind, sichern darüber hinaus auch eine dauerhafte Qualität. Laut Sellinger führen die zuständigen Behörden alle zwei Jahre entsprechende Überprüfungen durch. Insgesamt, so der Experte, schließt die identische Qualität von Epoetin zeta und Epoetin alfa auch eine identische Anwendung ein.

Äquivalenz durch klinische Studien bestätigt

Das Biosimilar Epoetin zeta ist in einem umfangreichen Studienprogramm eingehend auf Wirksamkeit und Sicherheit klinisch getestet worden. Wie Prof. Conrad A. Baldamus, Berlin, hervorhob, diente als Referenzsubstanz stets der Goldstandard Epoetin alfa (s. c. bzw. i. v.). Zwei Studien der Phase I zeigten die Gleichwertigkeit beider Substanzen hinsichtlich der Pharmakokinetik an gesunden Freiwilligen. Die therapeutische Äquivalenz wurde bei Hämodyalysepatienten sowohl in der Erhaltungs- als auch in der Korrekturphase durch zwei Phase-III-Studien belegt.

Wie eine doppelblinde und randomisierte Studie mit 313 Patienten im Cross-over-Design zeigte, sind die i.v.-Gabe von Epoetin zeta und Epoetin alfa in der Erhaltungsphase bei renaler Anämie gleichwertig [3]. In einer weiteren doppelblinden und randomisierten Studie erwiesen sich Epoetin zeta und Epoetin alfa in der Korrekturphase der Anämie ebenfalls als ebenbürtig [1], [2]. Sowohl hinsichtlich der mittleren Wochendosis als auch in Bezug auf den mittleren Hämoglobinwert während der letzten vier Behandlungswochen waren bei insgesamt 609 Patienten keine Unterschiede zwischen dem Biosimilar und der Referenzsubstanz festzustellen.

An diese beiden Äquivalenzstudien schloss sich ein offenes, nicht kontrolliertes Follow-up über weitere 56 bzw. 108 Wochen zur Ermittlung der Sicherheit und Verträglichkeit des neuen EPO-Präparats an. Wie Baldamus versicherte, ergaben sich bei 745 beobachteten Patienten keinerlei Sicherheitsbedenken hinsichtlich der intravenösen Gabe von Epoetin zeta.

Das Verträglichkeitsprofil von Epoetin zeta ist laut Baldamus mit dem anderer Epoetine vergleichbar. Insgesamt bescheinigte er Epoetin zeta eine sehr gute Verträglichkeit. In einer weiteren Studie, die gerade erst begonnen hat, sollen Sicherheit und Verträglichkeit von Epoetin zeta bei subkutaner Applikation in der Erhaltungsphase eruiert werden.

Martin Wiehl, Königstein-Falkenstein

Quelle: silapo®-Launch-Symposium veranstaltet von der cell pharm GmbH, Bad Vilbel

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der cell pharm GmbH, Bad Vilbel

Literatur

• 01 European Medicines Agency (EMEA). Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht silapo® (EPAR), 2007, abzurufen unter http://www.emea.europa.eu . 
• 02 Krivoshiev S . Todorov V . Scigalla P . et al . Comparison of the therapeutic effects of epoetin zeta and epoetin alfa in the correction of renal anaemia.  Curr Med Res Opin. 2008;  24 (5) 1407-1415
• 03 Wizemann V . Rutkowski B . Baldamus C . et al . Epoetin zeta in the maintenance of hemoglobin levels.  Curr Med Res Opin. 2008;  24 (3) 625-637