Non-Compliance nach Nierentransplantation - Mit der Einmalgabe die Immunsuppression vereinfachen und die Einnahmesicherheit erhöhen

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Non-Compliance ist insofern ein schwerwiegendes Problem in der Langzeittherapie, als dessen Bedeutung für Transplantatverluste immer weiter zunimmt, während die Zahl der Verluste, die auf andere Ursachen zurückzuführen sind, rückläufig ist [2]. Schon die versäumte Einnahme einiger weniger Dosen der immunsuppressiven Medikation kann das Risiko einer akuten Transplantatabstoßung erhöhen und ist damit eine Gefahr für das Überleben des Transplantats.

Dem Thema Compliance wird heute daher zunehmend Aufmerksamkeit geschenkt. Es ist davon auszugehen, dass eine Verbesserung der Compliance maßgeblich zu einer Verbesserung der Langzeitergebnisse beitragen kann. Einer der wichtigsten Ansatzpunkte ist die Vereinfachung der Therapie, wie sie beispielsweise mit der einmal täglichen Gabe der neuen Formulierung von Tacrolimus mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Advagraf®) möglich ist.

Einfache Immunsuppression erhöht Chance für gute Compliance

Probleme, die Patienten bei der Einnahme ihrer Immunsuppressiva im Alltag zu schaffen machen, sind vor allem

• die Einnahmefrequenz und

• das exakte Timing der Einnahme.

So ergab eine aktuelle Schweizer Studie, in der die Compliance bei Nierentransplantierten mittels eines elektronischen Monitoring-Systems überwacht wurde, dass bei einer erforderlichen Zweimalgabe der Medikation 12% der Patienten non-compliant waren. Im Extremfall wurde nur an jedem vierten Tag die korrekte Anzahl der Tabletten eingenommen, oder nur etwa jede fünfte Einnahme erfolgte zum richtigen Zeitpunkt [3].

Die beste Voraussetzung für eine gute Compliance sei eine einfache Therapie, so das Ergebnis einer Analyse verschiedener Studien [5]. Ein erster entscheidender Ansatz zur Verbesserung der Compliance ist daher die Reduktion der Einnahmefrequenz. Welchen positiven Effekt diese Maßnahme haben kann, zeigen die Ergebnisse einer prospektiven Studie. Danach lässt sich mit einer täglichen Einmalgabe die Chance für eine gute Compliance gegenüber einer Zweimalgabe mehr als verdoppeln [8].

Einmal tägliche Einnahme: Einfache morgendliche Routine

Die neue Tacrolimus-Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wurde entwickelt, um die Immunsuppression zu vereinfachen. Sie gewährleistet nach der morgendlichen Einnahme der Gesamttagesdosis eine therapeutisch wirksame Tacrolimus-Exposition über 24 Stunden und somit eine vergleichbare Wirksamkeit wie die klassische Tacrolimus-Formulierung (Prograf®), bei der die Tagesdosis in zwei Einzelgaben in zwölfstündigem Abstand eingenommen wird [1], [6], [7], [9].

Der Vorteil der neuen Formulierung für die Patienten besteht darin, dass die gesamte Tagesdosis als Einmalgabe am Morgen eingenommen wird. Die morgendliche Einnahme gewährleistet dabei zum einen eine bessere Resorption und lässt sich zudem besser in die tägliche Routine integrieren. Schließlich müssen die Transplantierten nicht an eine regelmäßige und pünktliche Einnahme zu irgendeinem späteren Zeitpunkt im Tagesverlauf denken.

Nach der Einnahme am Morgen ist das Transplantat aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffexposition für 24 Stunden geschützt. So bietet die neue Tacrolimus-Formulierung insbesondere denjenigen Patienten, für die ein strenger Einnahmeplan bei einer zweimal täglichen Gabe des Immunsuppressivums oft nicht einzuhalten ist bzw. eine Einschränkung in ihren Aktivitäten bedeutet, einen Gewinn an Freiheit und Lebensqualität.

Einstellung und Monitoring bei beiden Formulierungen gleich

Hinsichtlich Dosiseinstellung und Monitoring unterscheiden sich die beiden Tacrolimus-Formulierungen nicht. Es wird das für die klassische Tacrolimus-Formulierung etablierte therapeutische Monitoring-Konzept verwendet, bei dem Talblutspiegel zur Dosiseinstellung und Therapiekontrolle herangezogen werden. Die angestrebten Zielblutspiegel sind für beide Formulierungen gleich. Somit ist kein Umdenken erforderlich.

Die Initialdosis orientiert sich ebenfalls am Körpergewicht unter Berücksichtigung der immunsuppressiven Begleitmedikation und der Möglichkeit der gegenseitigen Beeinflussung der Wirkstärken. Während der ersten zwei Wochen nach Transplantation werden die Blutspiegel häufig kontrolliert. Dosisanpassungen werden auf Basis der Talblutspiegel maximal zwei- bis dreimal pro Woche vorgenommen, bis sich der Spiegel im Zielbereich stabilisiert hat (Tab. [1]).

Tab. 1 Initiale Dosierung der neuen Tacrolimus-Formulierung und Zielblutspiegel bei primärer Einstellung und Umstellung auf die einmal tägliche Gabe von Tacrolimus

Die AUC_0-24 der Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung kann am ersten Tag nach Transplantation um 30 % niedriger sein als die der klassischen Formulierung bei gleicher Tagesdosis. Nach vier Tagen ist die anhand der Bluttalspiegel bestimmte systemische Exposition bei beiden Formulierungen vergleichbar [4].

Die Umstellung stabiler Patienten von der klassischen auf die neue Formulierung erfolgt im Verhältnis 1:1 (mg:mg) bezogen auf die gesamte Tagesdosis. Die systemische Exposition (AUC0-24) der neuen Tacrolimus-Formulierung liegt bei einer 1:1-Umstellung im Durchschnitt 10 % unter der klassischen Tacrolimus-Formulierung [1], [4]. Durch Bestimmen der Tacrolimus-Bluttalspiegel kurz vor sowie während der ersten zwei Wochen nach Umstellung lässt sich feststellen, ob gegebenenfalls die Dosis angepasst werden muss (Tab. [1]). Allerdings ist eine Dosisanpassung bei der Mehrheit der Patienten nicht notwendig. Denn wie eine US-amerikanische Studie gezeigt hat, benötigten im Verlauf von zwei Jahren nach der Umstellung bei den einzelnen Kontrolluntersuchungen jeweils durchschnittlich 70 % der Patienten keine Dosisanpassung [1].

Bei der Umstellung von Ciclosporin auf die neue Tacrolimus-Formulierung (stabile Patienten und Abstoßungsbehandlung) sollte die erste Tacrolimus-Gabe erst 12-24 Stunden nach der letzten Ciclosporingabe erfolgen. Solange hohe Ciclosporinspiegel vorliegen, darf Tacrolimus nicht gegeben werden. Die initiale Dosierung erfolgt nach Körpergewicht. Erforderliche Dosisanpassungen werden blutspiegeladaptiert vorgenommen (Tab. [1]; [4]).

Erste Erfahrungen im klinischen Alltag

Am Transplantationszentrum in Halle-Wittenberg wird Advagraf® seit seiner Zulassung im Sommer 2007 routinemäßig eingesetzt. Den postoperativen stationären Verlauf bei fünf Patienten, die im Juni und Juli 2007 nach ihrer ersten Nierentransplantation auf die neue Tacrolimus-Formulierung eingestellt wurden, beschreibt Dr. Amir Hamza, Leiter des Transplantationszentrums Halle-Wittenberg, in Fallberichten. Die Patienten im Alter zwischen 28 und 52 Jahren erhielten die Tacrolimus-Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung initial in einer Tagesdosis von 0,10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosisanpassungen erfolgten dann bei allen Patienten blutspiegeladaptiert. Während der ersten postoperativen Tage wurden die Blutspiegel täglich bestimmt. Bei Bedarf wurde die Dosis schrittweise erhöht, bis sich stabile Blutspiegel im angestrebten Zielbereich einstellten. Dies war nach maximal vier Anpassungen, spätestens am elften postoperativen Tag der Fall (Tab. [2]).

Tab. 2 Primäre Immunsuppression mit der neuen Tacrolimus-Formulierung: Dosierung und Dosisanpassungen bei fünf Patienten nach Erstnierentransplantation

Die neue Tacrolimus-Formulierung erwies sich als gut verträglich. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Immunsuppression waren eine leichte Diarrhöe und eine Harnwegsinfektion. Bei beiden Patienten waren die unerwünschten Wirkungen mit einer entsprechenden Therapie zu beherrschen. Die immunsuppressive Begleitmedikation bestand aus Mycophenolatmofetil (MMF) und Steroiden. Zusätzlich erhielten alle Patienten während der ersten zehn Tage Ganciclovir zur CMV-Prophylaxe (Zytomegalievirus-Prophylaxe).

Der stationäre Verlauf war in allen Fällen komplikationslos, und die Patienten wurden 14-22 Tage nach der Transplantation mit einer Triple-Immunsuppression, bestehend aus Advagraf®, MMF (2 g/Tag) und Methylprednisolon (20 mg/Tag) bei stabilen Tacrolimus-Blutspiegeln und stabiler Nierenfunktion entlassen.

Dr. Hedwig Weisser, München

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Astellas Pharma GmbH, München

Fallberichte

Die vollständigen Fallberichte von Dr. Amir Hamza, Halle, finden Sie im Internet unter www.astellas-transplant.de -> Advagraf® -> für Ärzte -> Fallberichte Nierentransplantation.

Literatur

• 01 Alloway R . Steinberg S . Khalil K . et al . Transplantation. 2007;  83 (12) 1648-1651
• 02 Chapman JR . Transplantation. 2004;  77 (5) 782-786
• 03 Denhaerynck K . Dobbels F . Cleemput I . et al . Transpl Int. 2005;  18 (10) 1121-1133
• 04 Fachinformation Advagraf®. 
• 05 Laederach-Hofmann K . Bunzel B . Gen Hosp Psychiatry. 2000;  22 (6) 412-424
• 06 Silva HT . Yang HC . Abouljoud M . et al . for the Tacrolimus Extended-Release De Novo Kidney Study Group.  Am J Transplant. 2007;  7 (3) 595-608
• 07 van Hooff JP et al. 3rd International Congress on Immunosuppression 2004, Abstract 26. 
• 08 Weng FL . Israni AK . Joffe MM . et al . J Am Soc Nephrol. 2005;  16 (6) 1839-1848
• 09 Yang H et al. for the Tacrolimus Extended Release De Novo Kidney Study Group. Am J Transplant 2007; 7 (suppl 2): 183, Abstract 144.