Begleiterscheinungen der Niereninsuffizienz Der Knochenstoffwechsel als Kalzifizierungsrisiko?

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In den letzten Jahren wird die chronische Niereninsuffizienz (CKD) nicht mehr nur als isolierte Nierenkrankheit betrachtet, sondern aufgrund ihrer komplexen Folge- und Begleiterscheinungen als eine den gesamten Organismus involvierende Erkrankung.

Insbesondere der gestörte Mineralstoffmetabolismus und die damit einhergehenden Veränderungen an den Knochen und Gefäßen sind schwerwiegend und prognosebestimmend. International spricht man von "CKD-MBD" ("Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disease"), denn es kommt parallel zum Abbau der Knochensubstanz zu einer ausgeprägten Gefäßverkalkung. Dabei ist eine spezielle Form der Verkalkung dominant, die sogenannte Mediasklerose, die dazu beiträgt, das Überleben der Betroffenen zu verkürzen. Die Therapie der CKD muss daher darauf ausgerichtet sein, diese Folgeschäden zu minimieren.

Kalzifikation ist ein Mortalitätsprädiktor

Lange bevor ein nierenkranker Patient dialysepflichtig wird (nämlich ab einer GFR unter 60 ml/min), entwickeln sich vaskuläre und valvuläre Kalzifikationen (z. B. Koronarkalk; [1]), wodurch die Weichen in Richtung Mortalität gestellt werden. Eine Vielzahl von Studien kommt einheitlich zu dem Schluss, dass jeder Kalknachweis, sei es in Koronarien, der Aorta, den Beckengefäßen oder dem Shunt, bei Dialysepatienten das Mortalitätsrisiko erheblich steigert und diesen Patienten damit zum "Risikopatienten" macht [2]. Viele Patienten erleben allerdings nicht einmal das dialysepflichtige Terminalstadium (CKD 5).

Verschiedene Faktoren führen in der Urämie zu einem systemischen Kalzifikationsungleichgewicht. Der verbreitete Vitamin-D-Mangel und die gestörte Vitamin-D-Aktivierung führen - verstärkt durch die renale Phosphatretention - zum reaktiven Parathormon(PTH)-Anstieg. Dieser sekundäre Hyperparathyreoidismus ist der Beginn eines Circulus vitiosus, der durch Hyperphosphatämie und Hyperkalzämie zusammen mit anderen Faktoren zur extraossären Kalzifizierung führt. Dabei handelt es sich um einen aktiven Prozess, bei dem glatte Muskelzellen sich in osteoblastenähnliche Zellen umwandeln ("osteogene Differenzierung" mit Expression kalziumbindender Proteine wie Osteocalcin und Osteopontin) und in der Gefäßwand und anderen Geweben quasi "verknöchern" [9].

Im Gegensatz zur "normalen" Atherosklerose, bei der intimale Lipidplaques im Rahmen entzündlicher Gefäßwandreaktionen verkalken und es zur Lumeneinengung mit Ischämie kommt, verläuft die Mediasklerose bei Urämikern (und Diabetikern) unabhängig von Lipideinlagerungen und nicht entzündlich. Sie ist meist zunächst asymptomatisch und geht mit einer isolierten systolischen Hypertonie und erhöhten Pulswellengeschwindigkeit aufgrund der durch die Gefäßversteifung verringerten Windkesselfunktion einher.

Obwohl auch bei CKD tödliche Herz- und Hirninfarkte gefürchtet sind, sterben überdurchschnittlich viele Patienten am plötzlichen Herztod, in der Regel also kardialen Arrhythmien, die vermutlich unter anderem durch strukturelle Veränderungen und Mikrokalzifikationen des Myokards und der Klappen entstehen. Bei Dialysepatienten ist der mittels EB-CT (Elektronenstrahl-Computertomografie, "electron beam") messbare koronare Kalk im Schnitt signifikant erhöht und weist eine dramatische altersabhängige Befundprogredienz auf [3]. Bereits bei milder Niereninsuffizienz steigt dieser Verkalkungsscore bei manchen Patienten stark an [8].

Die arterielle Kalzifizierung ist kein monokausaler Prozess, die Ernährung, die Calcitriol- und Phosphatbindergabe sowie die Wahl des Dialysats beeinflussen die Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie, Faktoren wie Diabetes mellitus, inflammatorische Zytokine sowie ein Mangel an Kalzifizierungsinhibitoren aggravieren die Entwicklung.

Extraossäre Verkalkung korreliert invers mit der Knochendichte

Einer Studie von London et al. zufolge [11] korreliert bei CKD-Patienten die Ausprägung der arteriellen Verkalkung mit einem abnehmenden Knochen-Turnover. Dieser niedrige Knochenumsatz war assoziiert mit einem - in den stark verkalkten Gruppen - deutlich erniedrigten PTH-Spiegel und einem abnehmenden Anteil an Osteoblastenoberflächen, was einer reduzierten Knochenaktivität und damit einer adynamen Knochenerkrankung entspricht.

Gleichsinnige Daten wurden jüngst aus der Türkei im Rahmen des ERA-EDTA-Kongresses 2007 berichtet. Eine hohe Sterblichkeit bei Dialysepatienten korreliert sowohl mit einem "high-bone-turnover" als auch mit einem adynamen Knochenstoffwechsel. Gerade letztere Patienten sind eine besondere Risikogruppe: Bei ihnen kann - vor allem bei fehlender Nierenfunktion - zugeführtes Kalzium nicht in die Knochen eingelagert werden, sondern wird extraossär in Geweben und Gefäßen "entsorgt".

Therapeutisch scheint es daher gerade bei Dialysepatienten, vermutlich aber auch schon lange vorher, sinnvoll, die Kalziumlast auf ein nötiges Maß zu reduzieren. Bei Patienten mit adynamen Knochen sollte weitestgehend auf kalziumhaltige Medikamente verzichtet werden und beispielsweise ausschließlich mit kalziumfreien Phosphatbindern behandelt werden. Auch die K/DOQI[1]-Leitlinien empfehlen bei einem PTH < 150 pg/ml (16,5 pmol/l) den Einsatz von kalziumfreien Phosphatbindern.

Die Phosphattherapie kann das Fortschreiten der Mediasklerose beeinflussen

Verschiedene Studien untersuchten die metall- und kalziumfreie Phosphatbindertherapie mit Sevelamer. In der TTG[2]-Studie (n = 200) [6] schritt unter Sevelamer die Gefäßkalzifizierung signifikant langsamer voran als unter kalziumhaltiger Phosphatbindertherapie: Nach zwei Jahren hatte die koronare Kalzifizierung in der mit kalziumhaltigen Phosphatbindern behandelten Patientengruppe um 83%, in der Sevelamer-Vergleichsgruppe hingegen nur um 20% zugenommen. Ob damit auch ein verbessertes Überleben einhergeht, war Gegenstand von zwei weiteren Studien.

Die DCOR[3]-Studie [19] untersuchte, wie sich eine Therapie mit Sevelamer im Vergleich zu kalziumhaltigen Phosphatbindern auf Mortalität und Morbidität von Hämodialysepatienten (n = 2 103) auswirkt. Die Studienteilnehmer erhielten entweder Kalziumazetat (oder Kalziumkarbonat) oder das metall- und kalziumfreie Sevelamer. Insgesamt gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Mortalität zwischen den Studienarmen, allerdings lieferten die Subgruppenanalysen aufschlussreiche Ergebnisse. Bei Patienten über 65 Jahren zeigte sich unter Sevelamer eine um 23% signifikant verminderte Mortalität (p = 0,02). Auch Patienten, die länger als zwei Jahre Phosphatbinder einnahmen, profitierten hinsichtlich des Überlebens von der Therapie mit Sevelamer (p = 0,02).

Die RIND[4]-Studie verglich bei Neudialysepatienten die Sevelamertherapie mit den Effekten der kalziumhaltigen Phosphatbindertherapie. Das Überleben war in der RIND-Studie ein sekundärer Endpunkt, primär wurde die Zunahme der Gefäßkalzifizierung untersucht [1], was bereits nach 18 Monaten signifikante Ergebnisse lieferte: Die absolute mediane Gefäßverkalkung war in der "Kalziumgruppe" elfmal höher als in der "Sevelamergruppe" (p = 0,01).

Auch die Ergebnisse hinsichtlich der Mortalität waren von Bedeutung [2]: Bei einem 44-monatigen Follow-up verstarben elf Sevelamerpatienten und 23 Patienten der "Kalziumgruppe" (p = 0,05). Dieser Mortalitätsunterschied nahm nach Adjustierung verschiedener Einflussgrößen wie Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht weiter zu (p = 0,016). Bemerkenswerterweise konnte dieser Überlebensunterschied trotz einer sehr geringen Patientenzahl - gerade in der Langzeitbeobachtung - nachgewiesen werden. Ebenfalls bemerkenswert ist, dass die Überlebenskurven der Sevelamer- und Kalziumgruppe erst langsam auseinander klafften und sich zum Zeitpunkt des DCOR-Studienendes noch nicht signifikant unterschieden. Möglicherweise erklärt dies den primär negativen Ausgang der DCOR-Studie (Abb. [1]).

Abb. 1 RIND-Studie: Mortalität CCS = "calcification score", CAC = "coronary artery calcification" nach [1]

Diverse Faktoren aggravieren die Verkalkungen in der Urämie

Neben Kalzium und Phosphat spielen körpereigene Faktoren, die einer Verkalkung entgegenwirken, wie Fetuin A und das Matrix-Gla-Protein (MGP), eine entscheidende Rolle. Ein Mangel an diesen Kalzifizierungsinhibitoren begünstigt den Prozess. So sterben MGP-knock-out-Mäuse zum Beispiel an Aortenfrakturen bei vollständig kalzifizierter Media. Die Einkreuzung eines schwer hypophosphatämischen Mäusestamms rettet diesen Tieren interessanterweise das Leben [12], was die enge Beziehung von pro- und antikalzifikatorischen Faktoren belegt.

MGP wird Vitamin-K-abhängig aktiviert [18], was bei langfristiger antikoagulativer Therapie mit Marcumar® gerade bei CKD-Patienten problematisch sein kann. Obwohl bisher keine formalen klinischen Daten vorliegen, scheint es daher sinnvoll, die Indikation zur Marcumar®-Therapie gerade bei Dialysepatienten sehr restriktiv zu stellen.

Fetuin-A-knock-out-Mäuse entwickeln diffuse systemische Verkalkungen [14] und eine Niereninsuffizienz verstärkt diese Verkalkungen [17]. Eine neu identifizierte besonders hohe Risikokonstellation sind hohe CRP-Werte bei gleichzeitig erniedrigtem Fetuin-A-Spiegel (BASCH-Studie; [15], [16]). Patienten mit dieser Konstellation, hatten einen signifikant höheren Verkalkungsscore als andere Kombinationen (niedriges CRP bei hohem Fetuin A oder beide Werte hoch oder beide niedrig). Sevelamer lässt den Fetuin-A-Spiegel ansteigen und den CRP-Spiegel sinken [7] und wirkte so der genannten "Risikokombination" entgegen [10].

Verbesserung der NO-vermittelten, endothelabhängigen Vasodilatation

Wie Caglar et al. in einer kürzlich veröffentlichten Studie berichten, beeinflusst bereits eine kurzzeitige Sevelamertherapie die endotheliale Dysfunktion positiv [4]. In der prospektiven Studie wurden 50 nichtdiabetische CKD-4-Patienten mit Phosphatspiegeln über 5,5 mg/dl acht Wochen lang mit Sevelamer oder Kalziumazetat behandelt, 36 gesunde Personen dienten als Match-Kontrolle. In der Sevelamergruppe fanden sich mehrere signifikante Ergebnisse (p < 0,001 für alle Parameter): das Fetuin-A stieg an, während das CRP, das PTH und das Kalzium-Phosphat-Produkt sanken und die FMD ("flow-mediated dilation", flussvermittelte Vasodilatation) besserte sich.

Diese Ergebnisse sind interessant, da Sevelamer offensichtlich nicht nur die vaskuläre Kalzifizierung vermindert, sondern auch die endotheliale Dysfunktion und somit die Prognose der Patienten weiter verbessern kann.

Nach wie vor ist die Mortalität bei Dialysepatienten intolerabel hoch - und sie korreliert nicht unwesentlich mit dem Grad der Kalzifizierung. Die derzeitige Datenlage deutet darauf hin, dass zumindest in bestimmten Subgruppen von Dialysepatienten (ältere Patienten, Patienten mit mehr als zwei Jahren Dialysedauer, Patienten mit präexistenten Verkalkungen) durch die Phosphatbinderauswahl die Kalzifizierung - und somit die Mortalität - positiv beeinflusst werden könnte.

"Flow-mediated dilation"

Die FMD wird nichtinvasiv mittels hochauflösendem Ultraschall am Unterarm oder der Karotis gemessen. Sie entsteht aufgrund einer gesteigerten endothelialen NO-Bildung durch flussabhängige Scherkräfte an der Gefäßwand und dient der Beurteilung der Endothelfunktion bzw. der Früherkennung [5] einer endothelialen Dysfunktion zum Beispiel bei Arteriosklerose oder auch zur Risikoabschätzung bei Koronarsklerose [13].

Korrespondenz

Prof. Dr. Jürgen Floege

Prof. Dr. Jürgen Floege

Medizinische Klinik II

RWTH Aachen

Pauwelsstr. 30

52057 Aachen

Email: [e-mail]

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg

Literatur

• 01 Block GA . Raggi P . Bellasi A . et al . Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients.  Kidney Int. 2007;  71 (5) 438-441
• 02 Block GA . Spiegel DM . Ehrlich J . et al . Effects of sevelamer and kalzium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis.  Kidney Int. 2005;  68 (4) 1815-1823
• 03 Braun J . Oldendorf M . Moshage W . et al . Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in chronic dialysis patients.  Am J Kidney Dis. 1996;  27 (3) 394-401
• 04 Caglar K . Yilmaz MI . Saglam M . et al . Short-term treatment with sevelamer increases serum fetuin-a concentration and improves endothelial dysfunction in chronic kidney disease stage 4 patients.  Clin J Am Soc Nephrol. 2008;  3 (1) 61-68
• 05 Celermajer DS . Sorensen KE . Gooch VM . et al . Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis.  Lancet. 1992;  340 (8828) 1111-1115
• 06 Chertow GM . Burke SK . Raggi P . et al . Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients.  Kidney Int. 2002;  62 (1) 245-252
• 07 Ferramosca E . Burke S . Chasan-Taber S . et al . Potential antiatherogenic and anti-inflammatory properties of sevelamer in maintenance hemodialysis patients.  Am Heart J. 2005;  149 820-825
• 08 Fox CS . Larson MG . Keyes MJ . et al . Kidney function is inversely associated with coronary artery calcification in men and women free of cardiovascular disease: the Framingham Heart Study.  Kidney Int. 2004;  66 2017-2021
• 09 Giachelli CM . Jono S . Shioi A . et al . Vascular calcification and inorganic phosphate.  Kidney Dis. 2001;  38 (4 suppl 1) 34-37
• 10 Ketteler M et al. ASN 2005 (abstract). 
• 11 London GM . et al . J Am Soc Nephrol. 2004;  15 1942-1953
• 12 Murshed M . Harmey D . Millán JL . et al . Unique coexpression in osteoblasts of broadly expressed genes accounts for the spatial restriction of ECM mineralization to bone.  Genes Dev. 2005;  19 (9) 1093-1104
• 13 Neunteufl T . Heher S . Katzenschlager R . et al . Late prognostic value of flow-mediated dilation in the brachial artery of patients with chest pain.  Am J Cardiol. 2000;  86 (2) 207-210
• 14 Schäfer C . Heiss A . Schwarz A . et al . The serum protein alpha 2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin-A is a systemically acting inhibitor of ectopic calcification.  J Clin Invest. 2003;  112 357-366
• 15 Schlieper G et al. Kongress für Nephrologie 2007; Mo-3-P05 (Poster). 
• 16 Schlieper G . Brandenburg V . Djuric Z . et al . Korrelieren C-reaktives Protein und Verkalkungsinhibitoren bei Hämodialyse-Patienten mit kardiovaskulären Parametern und Risikofaktoren? .  Dtsch Med Wochenschr. 2007;  132 (36) 1820-1824
• 17 Schlieper G, Hristov M, Westenfeld R et al. Predictors of low circulating endothelial progenitor cell numbers in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2008; im Druck. 
• 18 Schurges L . Shearer MJ . Hamulyák K . et al . Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationships in healthy subjects.  Blood. 2004;  104 (9) 2682-2689
• 19 Suki WN . Zabaneh R . Cangiano JL . et al . Effects of sevelamer and kalzium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2007.  Kidney Int. 2007;  72 (9) 1130-1137

01 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

02 Treat-to-Goal

03 Dialysis Clinical Outcomes Revisited

04 Renagel in New Dialysis Patients