Christoph C. Haufe
? Die Paricalcitol Kapseln (Zemplar®) sind seit Anfang April auf dem Markt. Welche Patientengruppen werden von Ihnen die Kapseln erhalten? Gibt es schon erste Erfahrungen?
Dr. Christoph C. Haufe: Unser Team sammelt gerade die allerersten Erfahrungen mit diesem Präparat, das wir mit großem Interesse erwartet haben. Die wichtigsten Patientengruppen für die Kapseln sind natürlich jene, denen bisher Paricalcitol, da nur i.v. verfügbar, noch gar nicht gegeben werden konnte, also vor allem Peritonealdialysepatienten und Prädialysepatienten in fortgeschritteneren Stadien (v. a. CKD 4, eventuell auch CKD 3).
? Gibt es besondere Aspekte hinsichtlich der Wirtschaftlichkeit von Paricalcitol?
Haufe: Paricalcitol ist per se teurer als nichtselektive VDRA. Objektiv bewerten kann man diese Kosten aber nur im Verlauf über mehrere Jahre, da es sich in der Regel um eine Dauertherapie handelt. Die Initialdosis im ersten Jahr liegt immer deutlich über der späteren Erhaltungsdosis. So konnte Llach in einer Untersuchung an Dialysepatienten, die zu Beginn ein calcitriolresistentes iPTH über 600 pg/ml hatten, zeigen, dass im Verlauf der Paricalcitolbehandlung die Erhaltungsdosis nicht nur reduziert werden kann, sondern sogar reduziert werden muss [8]. Zumeist resultierte eine Dosis von 1,5-3 µg pro Dialyse, um im K/DOQI-Zielbereich zu bleiben. Das entspricht tatsächlichen Tagestherapiekosten von 3,35-6,71 Euro. Auch bei einer ersten deutsch-österreichischen Paricalcitol-Anwendungsbeobachtung [6] konnte die Anfangsdosis von Paricalcitol nach sechs Monaten auf eine mediane Wochendosis von 6,3 µg reduziert werden.
Für eine umfassende Kosten-Nutzen-Bewertung sollte jedoch nicht nur der direkte Preis eines Medikaments betrachtet werden, sondern auch die Kosten, die durch die Therapie möglicherweise vermieden werden. Dazu zählen Kosten für Hospitalisierungen und die Therapie von Begleiterkrankungen. Es ist bekannt, dass ein schlecht eingestellter sHPT die Situation bezüglich der Komorbiditäten verschlechtert. Dobrez zeigte dazu positive Effekte von Paricalcitol auf die Morbidität von Hämodialysepatienten: Die Krankenhausaufenthalte waren unter Paricalcitol seltener und vor allem auch kürzer als unter Calcitirol [4]. Für die USA errechnete sich dadurch eine Einsparung von bis zu 11 000 Dollar pro Jahr und Patient.
? Welchen Nutzen erwarten Sie von der Therapie für die Patienten?
Haufe: In großen retrospektiven Studien wurden für die Patienten Überlebensvorteile unter Paricalcitol festgestellt. Ich hoffe, dass diese Daten in prospektiven Untersuchungen bestätigt werden und denke dabei an die PRIMO[3]-Studien bei Patienten in den CKD-Stadien 3 und 4 (PRIMO I) bzw. 5 (PRIMO II). Dann werden wir auch erfahren, wie groß der Anteil der in der Tat 100%igen Compliance-Kontrolle bei der intravenösen Verabreichung von Paricalcitol im Vergleich zu Paricalcitol Kapseln ist. Nach meiner Auffassung ist diese Compliance-Kontrolle ein wichtiger Faktor, aber er ist ganz bestimmt nicht der einzige, auf dem die Vorteile von Paricalcitol beruhen. Diese gehen nach pathophysiologischem Verständnis sicher über die PTH-Suppression selbst hinaus; man spricht von den sogenannten pleiotropen Effekten, beispielsweise auf die bei allen CKD-Patienten deutlich erhöhte kardiale und vaskuläre Morbidität und Mortalität.
? Inwiefern kann eine VDRA-Substitution zur Verbesserung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität beitragen?
Haufe: Typische Ursachen für kardiovaskuläre Komplikationen sind Gefäß- und Herzklappenverkalkungen, myokardiale Fibrose und diastolische Dysfunktion sowie insbesondere die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH). Diese ist bei Nierenkranken multifaktoriell verursacht: Hypertonie und Anämie sind ein Auslöser, nach neueren Erkenntnissen spielt vermutlich aber auch ein Mangel an Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA) eine Rolle. Vitamin-D-Rezeptoren finden sich unter anderem im Myokard. Außerdem wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) von der VDR-Aktivierung supprimiert. Fehlt diese Suppression, so entfaltet ein hoher Angiotensin-II-Spiegel negative Effekte.
Ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System führt nicht nur zum progredienten Nierenfunktionsverlust, sondern auch zu einer zunehmenden vaskulären und myokardialen Dysfunktion. Denn Angiotensin II ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem zu einer hypertrophen Antwort in Gefäßmuskelzellen führt und zudem Entzündungsmediatoren fördert, die Fibrosierungen und andere Schäden induzieren. Die VDRA-Substitution könnte all dem entgegenwirken. Bodyak et al. zeigten tierexperimentell eine signifikante Abnahme der Reninaktiviät unter Paricalcitol, was die RAAS-Hemmung belegt; die LVH und die diastolische Dysfunktion nahmen unter Paricalcitol ebenfalls signifikant ab [2]. Nun werden diese Tierexperimente im Rahmen klinischer Studien überprüft.
? Also große Hoffnung auf die kardiovaskuläre Situation der Patienten…?
Haufe: Ja, diese Hoffnung besteht durchaus. Ich denke aber noch weiter: Da die Nierenerkrankung und deren Progredienz inzwischen unter Kardiologen als eigenständiger kardialer Risikofaktor gewertet wird, ist für Paricalcitol auch der in ersten Untersuchungen nachgewiesene antiproteinurische Effekt bedeutsam. Reduktion der Proteinurie heißt immer auch Progressionshemmung der Nierenerkrankung und ist daher ein wichtiges Therapieziel in der Prädialyse.
Eine erste Untersuchung von Agarwal et al. zeigt den signifikanten Rückgang der Proteinurie unter Paricalcitol - und zwar unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes und sogar bei Patienten, die bereits mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-Rezeptor-Blockern behandelt wurden (Abb. [2]; [1]). Diese Daten wurden retrospektiv erhoben. In der VITAL-Studie[4], einer großen prospektiven placebokontrollierten randomisierten Studie, sollen nun an proteinurischen Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie die Effekte von Paricalcitol auf die Proteinurie und andere Parameter untersucht und validiert werden.
Abb. 2 Paricalcitol reduziert die Proteinurie, auch bei Patienten mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) nach [1]
