Correlação entre o polimorfismo (-1082) da interleucina-10 e o desenvolvimento de carcinomas de pele

RESUMO

Objetivo: O câncer de pele é o mais frequente no Brasil especialmente em Santa Catarina. A interleucina-10 (IL-10) é uma citocina imunossupressora que pode possibilitar a fuga das células cancerosas do sistema imune, deste modo, polimorfismos no gene da IL-10 têm sido implicados na susceptibilidade e desenvolvimento de neoplasias. Este estudo teve como objetivo analisar as frequências alélicas e genotípicas do gene da IL-10 e sua associação com carcinomas de pele.

Métodos: Tratou-se de um estudo caso-controle onde foram analisadas 90 amostras, sendo o grupo teste composto por 49 tecidos de epiderme com carcinoma e o grupo controle por 41 raspados de mucosa oral de indivíduos sadios. A técnica ARMS-PCR foi utilizada para a identificação do polimorfismo.

Resultados: A frequência alélica para o grupo controle foi de 70% para o alelo A e 30% para o G; no grupo teste obteve-se 44% para o alelo A e 56% para o alelo G. A frequência genotípica observada no grupo controle foi AA (42%), AG (56%) e GG (25), e no grupo teste AA (24%), AG (39%) e GG (37%). Houve uma diferença estatística entre os grupos, tanto para a frequência alélica, quanto para o genótipo (p<0,05).

Conclusão: Observou-se uma maior prevalência do alelo G e dos genótipos AG e GG no grupo teste, quando comparado com o grupo controle, fator que poderia ser um adjuvante no desenvolvimento de carcinomas da epiderme. Este resultado demonstra a importância da resposta imune no desenvolvimento no processo de transformação de malignidade.

ABSTRACT

Objective: Skin cancer is the most common in Brazil especially in Santa Catarina. Inter-leukin-10 (IL-10) is an immunosuppressive cytokine that can allow the escape of cancer cells of the immune system, thereby polymorphisms in the IL-10 gene have been implicated in susceptibility and the development of malignancies. This study aimed to analyze the frequencies of the alleles and genotypic at position -1082 of the promoter region of IL-10 and its association with skin carcinomas.

Methods: This was a case-control study which analyzed 90 samples, and the test group of 49 skin tissue carcinoma and the control group by 41 scrapings oral mucosa of healthy individuals. The ARMS-PCR was used to identify the polymorphism.

Results: The allelic frequency for the control group was 70% for the A allele and 30% for G; in the test group gave 44% to 56% allele A and allele G Genotype frequency observed in the control group was AA (42%), AG (56%) and GG (25), while in group test was AA (24%), AG (39%) and GG (37%). There was a statistical difference between groups for both the allelic frequency, as for genotype (p <0.05).

Conclusion: There was a higher prevalence of the G allele and genotype AG and GG in the test group compared to the control group, a factor that could be an adjuvant in the development of skin carcinomas. This result demonstrates the importance of developing immune response in the malignant transformation process.

Descritores:

Imunossupressão - Interleucina-10 - Polimorfismo - Carcinoma epithelial

Keywords:

Immunosuppression - Interleukin-10 - Polymorphism - Epithelial carcinoma

INTRODUÇÃO

Em todo o mundo, em especial no Brasil a incidência de neoplasias epiteliais é alarmante, sendo o tipo não melanoma o mais comum representando 25% de todos os tumores malignos.([1]) Em Santa Catarina, no ano de 2014, foram mais de 25 mil novos casos, destacando-se o carcinoma basocelular (70%) e o carcinoma epidermoide (25%).([2])

A elevada incidência de casos remete à investigação de fatores de risco que podem ser determinantes para a gênese das lesões de pele. História familiar e a radiação ultravioleta (UV) facilitam mutações gênicas e exercem efeito supressor no sistema imune cutâneo, sendo evidentes na etiologia, assim como fatores genéticos e a resposta imune do hospedeiro que são fatores determinantes no processo de desenvolvimento neoplásico.([3],[4])

As citocinas são moléculas importantes na defesa do organismo e são parte constituinte do sistema imunológico. Evidências clínicas sugerem uma regulação cruzada entre os diferentes padrões de citocinas na resposta imune do hospedeiro. Se por um lado, as citocinas pró-inflamatórias, como o Interferon-gama (IFN-γ), induzem uma resposta imune efetiva contra neoplasias, por outro lado, citocinas imunoinibitórias, como a Interleucina 10 (IL-10), induzem uma resposta imune adaptativa, que é eficaz contra antígenos extracelulares, entretanto, permissiva ao desenvolvimento de tumores.([5])

A IL-10 está implicada na imunidade, inflamação e organização celular, sendo proposta como importante na biologia do câncer. Como resultado da sua capacidade de inibir vários fenômenos fundamentais a uma resposta imune adaptativa, vários autores sustentam a hipótese de que a IL-10 é uma molécula imunossupressora secretada por tumores para permitir que as células malignas escapem da vigilância da imunidade.([6],[7])

A inibição ou promoção de tumor pela IL-10 pode ser explicado pelo fato de que, em geral, a IL-10 protege o hospedeiro contra a inflamação induzida por toxinas, após algumas lesões, mas respostas fisiologicamente inadequadas da IL-10, em lesões sistêmicas, podem tornar o hospedeiro suscetível à geração de células malignas.([8])

Segundo Giannini et al.,([9]) níveis aumentados de IL-10 em pacientes com câncer indicam a ocorrência de imunossupressão, tendo em vista que a IL-10 estaria inibindo a apresentação de antígenos, diminuindo a função das células T citotóxicas, a proliferação das células T e a secreção de citocinas pró-inflamatórias. O efeito inibidor da IL-10 é um importante fator limitante da duração e do dano patológico das respostas inflamatórias e parece favorecer a fuga de células tumorais, auxiliando na progressão neoplásica.([10])

A IL-10 favorece o crescimento de tumor in vitro, estimulando a proliferação das células tumorais e inibindo a apoptose.([11]) Níveis sistêmicos elevados de IL-10 foram confirmados em pacientes que sobreviveram ao câncer. No entanto, um grande conjunto de evidências em tumores de diferentes modelos animais se opõe a esta teoria, que mostra que a IL -10 pode favorecer uma rejeição do câncer imuno-mediada.([12])

Turner et al.([13]) sugerem que cerca de 75% da variação na produção da IL-10 é geneticamente determinada e demonstraram que os Polimorfismos de Nucleotídeo Único (SNP) da IL-10 estão situados na região promotora do gene, descritos como funcionais (-1082G/A, -819T/C e - 592A/C). Também foi observado que pacientes que apresentam o genotipo GG tem aumento significativo nos níveis de IL-10 quando comparado ao genotipo AA.

Frente a estas considerações este estudo teve como finalidade verificar a distribuição alélica e genotípica e a associação do polimorfismo presente na região promotora (-1082) do gene da IL-10 com carcinomas epiteliais.

MÉTODOS

Delineamento do estudo

Tratou-se de um estudo de caso-controle, onde o grupo controle foi composto por 41 amostras de raspados de mucosa oral de voluntários sem diagnóstico de lesão oral. O grupo teste foi constituído de 49 amostras provenientes de fração de tecido cirúrgico oriundas de pacientes submetidos a tratamento cirúrgico em decorrência de carcinoma de pele independente de serem basocelular ou espinocelular. Essas amostras foram coletadas por médicos especializados e analisadas por histopatologia. O protocolo de intervenção deste estudo foi submetido e aprovado pelo Comité de Ética e Pesquisa com Seres Humanos da Universidade do Oeste de Santa Catarina, protocolo N° 66616.

Visando melhor uniformizar a amostra, foram estabelecidos critérios de inclusão e exclusão. Os de Inclusão foram: material biológico proveniente de peças cirúrgicas com carcinoma de pele de qualquer forma e localização, confirmados por histopatologia; conservada em formol 10%, material de boa qualidade e em bom estado de preservação com tamanho maior que 3 cm. Os de exclusão foram: material biológico proveniente de peças cirúrgicas diagnóstico não confirmado ou de pacientes com tratamentos prévios (quimioterapia e/ou radioterapia) e prontuários de pacientes não qualificados, com dados incompletos e peças com tamanho inferior a 3 cm.

Foi extraído dos prontuários dados clínicos dos pacientes como idade, sexo, localização da lesão e tamanho tumoral.

Análises laboratoriais

Processamento das amostras e genotipagem do SNP IL10 (-1082)

Células descamadas da mucosa oral foram coletadas com auxílio de swab estéril, e colocadas em tampão TE (10mM TrisHCl pH8,5; 1mM EDTA), permanecendo à temperatura de 4ºC, enquanto que os fragmentos de tecidos foram conservados em formol 10% até o momento da extração do material genético.

O material de raspado de mucosa oral foi concentrado por meio de centrifugação e o sedimento utilizado para a extração de DNA. Esta, baseou-se no uso de proteinase K, SDS 20% e β-Mercaptoetanol para lise celular, NaCl (4M) para separação entre material genético e proteínas e a precipitação do DNA com álcool absoluto gelado. Por fim, o DNA foi ressuspendido em 30µL de água MilliQ®.([14])

A partir dos cortes de tecido de epiderme com carcinoma, foi utilizado cerca de 2-4 cm² para a extração de DNA. Seguindo o protocolo por diluição (diluition protocol) do kit de purificação de DNA F-150BID -ThermoScientific®, o tecido foi fracionado, posto em um tubo com 50µL de Buffer Diluition, l,5µL de DNAReleaseAdditive e 50µL de TE, pH 8.

Sendo incubado a 60ºC por 1 hora seguido de 98ºC por 10 minutos, centrifugado e o sobrenadante transferido para outro tubo. Em seguida foi realizada a amplificação gênica.

Para a análise do alelo e genótipo do gene da IL-10, foi utilizada a técnica ARMS - PCR (Amplification Refractory Mutation System - Polymerase Chain Reaction) adaptada de Perrey et al.([15]) A sequência dos primers utilizados na reação de PCR foram:

Genérico (reverse)5′-CAGTGCCAACTGAGAATTTGG-3′

Alelo G (forward) 5′-CIACIAAGGCIICIIIGGGAG-3′

Alelo A (forward) 5′-ACIACIAAGGCIICIIIGGGAA-3′

O tamanho do produto amplificado corresponde a 258 pb.

Duas reações para cada amostra foram produzidas, uma para o alelo A e outra para o alelo G, sendo constituídas de: 10µl Phusion Human Specimen PCR Buffer O.4µl de cada primer (reverse e forward A para amplificação do alelo selvagem, reverse e forward G para alelo mutante), O.4µl de Taq Polimerase Phusion, água MilliQ® até completar I9,2µl de solução e por fim 0,8 µl de amostra. Seguido do programa de termociclagem de 38 ciclos subsequentes de 98ºC por 5seg, seguido de 58ºC por I5seg e 72ºC por 2Oseg. Após aplicar o DNA no gel de agarose 2%, corado com brometo de etídio, a separação eletroforética foi realizada a 140 v por 23 minutos. Em seguida, a visualização de bandas de DNA foi possível expondo o gel de agarose à luz UV, no transluminador.

Todas as amostras, tanto teste quanto controle, foram submetidas à detecção do gene da β- Actina([16]) por PCR, a fim de validar a extração de DNA.

Análise estatística

Os resultados foram expressos em percentuais. A associação entre a presença do alelo G (mutante) do SNP (-1082) no gene da IL-10 e o risco de desenvolver lesões carcinogênicas na epiderme e para analisar possíveis variações alélicas foram testados usando Qui-Quadrado (χ2). Foram considerados significativos os valores de p<0.05. A análise dos dados foi realizada utilizando o software SPSS (versão 19.0).

RESULTADOS

As características clínico-patológicas do Grupo Controle são apresentadas na [tabela 1]. A frequência alélica e genotípica do polimorfismo da posição -1082 da região promotora da IL-10, são apresentados nas [figuras 1], 2 e 3. Como mostra a [figura 2], a frequência alélica para o grupo controle foi de 70% do alelo A e 30% do alelo G, nos pacientes com carcinoma (Grupo Teste) a frequência foi de 44% para o alelo A e 56% para o alelo G. A frequência genotípica nas amostras controle foi de AA 42%, AG 56 % e GG 2%, enquanto que no grupo teste foi de AA 24%, AG 39% e GG 37% ([Figura 3]). Houve diferença significativa entre os grupos estudados, tanto para a frequência alélica quanto para a genotípica (p<0,001). Não foram observadas diferenças nas frequências alélicas e genotípicas quando comparado os carcinomas basocelular e espinocelular (p=0,30) e nem em relação ao sexo (p=0,56).

Tabela1 Características clínicas e patológicas do grupo teste

Dados		N (49)	%
Idade (anos)		63,6±13,0
Sexo	Masculino	24	48,9
	Feminino	25	51,1
Tamanho tumoral	> 3 cm	29	59,1
	< 3 cm	20	40,9
Localização	Membros superiores	12	24,5
	Membros inferiores	16	32,6
	Cabeça e pescoço	14	28,5
	Tronco	7	14,4
Tipo de carcinoma	Basocelular	29	59,1
	Espinocelular	20	40,9

Os dados são expressos em média±DP ou %.

Figura 1 Genotipagem da região (-1082) da IL-10por ARMS-PCR em gel de agarose 2% que distingue os genótipos AA, AG, GG.

Figura 2 Distribuição alélica do polimorfismo (-1082) da IL-10 na população estudada. Qui-Quadrado teste p=0,001

Figura 3 Distribuição genotípica do polimorfismo (-1082) da IL-10 na população estudada. Qui-Quadrado teste p=0,00l

DISCUSSÃO

Vários estudos têm avaliado a influência de fatores genéticos e a produção de citocinas no desenvolvimento de lesões malignas,([17]-[19]) visto que, as citocinas desempenham um papel fundamental na resposta no sistema imune.([20]) Desse modo, com o intuito de verificar a possibilidade da inibição da resposta imune do hospedeiro contra agentes neoplásicos, decorrente da expressão diferenciada do gene da IL-10 (-1082), este estudo se propôs avaliar as frequências alélicas e genotípicas do gene desta citocina em carcinomas basocelular e espinocelular.

Estudos encontraram uma correlação entre o SNP IL-10 (-1082) e carcinomas cutâneos em pós-transplantados, e que danos no DNA de células da epiderme, induzidos por raios UV, desencadeiam um aumento na produção de IL-10. Estes fatores contribuiriam para uma transformação nos queratinócitos, possivelmente diminuindo sua capacidade de síntese protéica, que está fortemente relacionada ao desenvolvimento de uma camada epitelial protetora.([21],[22]) Os fatores genéticos do indivíduo também apresentam uma importância vital na patogênese de certas doenças, dentre ela os carcinomas, por afetarem a expressão dos níveis de citocinas e quimiocinas.([23])

No presente estudo foi observada uma diferença significativa em relação à frequência do SNP IL-10 (-1082) entre as amostras controle e com carcinomas epitelial. Houve uma maior prevalência do alelo G e genótipos AG, GG nas amostras neoplásicas tanto basocelular, quanto espinocelular, enquanto que nas amostras controle houve um maior predomínio do genótipo AA. Estes resultados sugerem que tecidos com carcinomas basocelular e espinocelular de epiderme portadores de pelo menos um alelo G poderiam ter um aumento produção de IL-10, o que poderia contribuir para o processo de malignidade, uma vez que esta citocina que é crucial na regulação imune, equilibrando respostas inflamatórias e humoral.([13])

Alamartine et al.,([21]) encontraram grande secreção de IL-10 em pacientes com carcinoma cutâneo escamoso. Foi demonstrado, in vitro, que o tratamento com IL-10 em células de melanoma e linfoma pode conferir uma resistência ao tumor, por meio da diminuição da expressão de moléculas de HLA classe I e que a produção basal de IL-10 impede que linfócitos infiltrantes do tumor façam a lise de células malignas.([9])

A IL-10 foi detectada em células do sobrenadante da cultura de carcinoma basocelular e escamoso em comparação com tumores benignos. Esses dados reforçam a idéia de que a produção da IL-10, em ambiente tumoral, pode proporcionar um mecanismo de evasão à resposta imune local mediada por células T.([24])

Outros dados corroboram com estes resultados, pois demonstram a associação do SNP IL-10 (-1082) com diversos tipos de câncer, como o câncer gástrico,([25]) progressão do câncer de mama em diferentes populações étnicas,([26]) desenvolvimento do câncer de colo([8]) e linfoma([27]), evidenciando que a frequência do alelo G na posição -1082 do gene da IL-10 pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de carcinomas e que esta avaliação poderia servir como um marcador genético de susceptibilidade ao câncer.([8])

No entanto, esta questão ainda carece de esclarecimentos, pois o genótipo homozigoto AA do gene da IL-10 na região promotora -1082, relacionado à baixa expressão da citocina, foi associado com vários tipos tumorais, incluindo avançados melanomas cutâneos,([28]) câncer de mama([29]) e câncer de próstata,([30]) enquanto que a expressão elevada da IL-10 proporcionada pelo genótipo GG também apresentou correlação com alguns tipos de câncer.([31])

As associações deste polimorfismo com doenças infecciosas ou inflamatórias indicam que as variações genéticas no locus da IL-10 pode ser funcionalmente relevante in vivo, este fato levanta a hipótese de que a susceptibilidade e curso clínico de desordens nas quais a ativação imune desempenha um papel patogênico importante pode estar relacionado com o controle genético de IL-10.([27])

A ausência de dosagens de IL-10 tanto no soro, quanto nos tecidos analisados é uma limitação a ser considerada neste estudo, uma vez que esta dosagem teria um grande significado clínico e permitiria fazer a comparação entre os níveis séricos e teciduais entre as amostras de controles e dos tecidos carcinogênicos epiteliais. No entanto, destacamos a importância destes dados, que é a possibilidade de avaliação do SNP IL10 (-1082) em amostras conservadas por longos períodos em formol 10%. É importante salientar que estudos enfatizando, específica e diretamente, o polimorfismo abordado correlacionado com fragmentos de carcinomas de pele conservados em formol não são encontrados na literatura até o presente momento.

A pesquisa de polimorfismos envolvendo genes de citocinas podem servir como marcadores para a identificação de lesões com maior predisposição ao desenvolvimento de malignidade. A observação do predomínio do alelo G, em pacientes com carcinoma basocelular e espinocelular de epiderme, auxilia na elucidação do desenvolvimento e evolução da doença e poderá incentivar e direcionar novas abordagens terapêuticas diferenciadas.

Ressalta-se que as análises alélicas e genotípicas determinam a expressão do gene, contudo diversos fatores podem alterar os processos de transdução e tradução, diante disso, este estudo permite formular uma hipótese relativa à ação imunossupressora da IL-10 e, sugerir que o polimorfismo da IL-10 (-1082) e possivelmente o aumento da expressão tecidual desta citocina poderia estar interligado ao desenvolvimento de câncer de pele não-melanoma, no entanto, é de fundamental importância que mais investigações a cerca do polimorfismo da IL-10 (-1082) sejam realizadas para elucidar os mecanismos exatos em carcinomas basocelular e espinocelular.

AGRADECIMENTOS

Os autores gostariam de agradecer à Universidade de Oeste de Santa Catarina (UNOESC), SC, Brasil, ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), ao Laboratório de Patologia Provida aos colaboradores Jeferson Casarin, Paola Carra Fortuna e Cinthia Bertolini pelo o apoio a este estudo. Além disso, agradecemos a todos os voluntários que participaram deste estudo.

Conflitos de interesse:

Não há

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Publication History

Received: 16 February 2017

Accepted: 24 September 2017

Article published online:
07 March 2025