Summary
Some mono Mannich bases (1-phenyl-3-amlno-1-propanone salts) and bis Mannich bases
(1-phenyl-3-amino-2-amino-methyl-1-propanone salts) derived from acetophenone and
a few representative quaternary derivatives were synthesised and their cytotoxicity
was tested using the brine shrimp bioassay. This assay may serve as an intermediate
test before further in vivo animal experiments in large scale, since brine shrimp
nauplii as whole organisms were used in this test. Mono Mannich bases were generally
more cytotoxic than their corresponding bis Mannich bases. Mannich bases synthesised
were cytotoxic in both brine shrimp bioassay in this study and cell culture tests
using Jurkat and Renca cells in a previous study. However, the order of the cytotoxic
potency of the compounds were reverse, which may result from faster deamination of
bis derivatives than optimal level, and different species and test media used in the
two test systems.
Faster deamination of bis derivatives might have led to elimination of active metabolites
before reaching its target. The cytotoxicity of the compounds might have been altered
by amino acids and proteins present in cell culture medium but not in sea water used
in brine shrimp bioassay affecting their transport through the cell membrane and metabolism
in the cell by binding with the compounds. With higher cytotoxic activity compared
with 5-fluorouracil (CAS 51-21-8) in brine shrimp bioassay, mono Mannich base 1 and
its quaternary derivative 4 and quaternary bis derivative 8 seem to be candidate compounds
for further drug design.
Zusammenfassung
Zytotoxische Wirkung von Mono- und Bis-Mannich-Basen von Acetophenonen im Sazwassergarnelen-Biotest
Einige von Acetophenon abstammende Mono-(1-Phenyl-3-amino-1-propa-non-Salze) und und
Bis-Mannich-Basen (1-Phenyl-3-amino-2-aminomethyl-1-propanon-Salze) sowie repräsentative
quaternäre Derivate wurden synthetisch hergestellt und im Salzwassergarnelen-Biotest
auf Zytotoxitität geprüft. Diese Methode stellt einen nützlichen Zwischentest vor
weiteren Invivo-Tests an Versuchstieren im größeren Maßstab dar, da die Salzwassergarnelen
als Gesamtorgansimus verwendet werden. Die synthetisierten MannichBasen erwiesen sich
sowohl in dieser Studie als auch in einer früheren Studie an Jurkat- und Renca-Zellen
als zytotoxisch. Jedoch war die Reihenfolge der zytotoxischen Aktivität der Derivate
umgekehrt, was auf eine schnellere Deaminierung der Bis Derivate sowie auf die unterschiedlichen
Spezies und Testmedien zurückgeführt werden kann. Zwei mögliche Erklärungen bieten
sich an: Zum einen eine schnelle Deaminierung der Bis-Derivate, die zu einer Eliminierung
der aktiven Metabolite führt, bevor diese ihr Ziel erreichen, zum anderen eine Verstärkung
der zytotoxischen Aktivität, hervorgerufen durch Aminosäuren und Proteine, die durch
Bindung an die Wirkstoffe den Transport durch die Zellmembran und den Metabolismus
in der Zelle beeinflussen. Aminosäuren und Proteine sind Bestandteil des verwende-ten
Zellkulturmediums, sie sind jedoch nicht im Meerwasser der Salzwassergarnelen-Biotestmethode
enthalten.
Im Vergleich zu 5-Fluorouracil (CAS 51-21-8) zeigten die Mono-Mannich-Base 1 und sein
quaternäres Derivat 4 sowie das quaternäre BisDerivat 8 eine höhere zytotoxische Aktivität
und scheinen somit aussichtsreiche Kandidaten für weiterführende Studien zu sein.
Key words
Acetophenones, cytotoxic activity, Mannich bases - Anticancer drugs - Brine shrimp
bioassay
