The Impact of Surgical Radicality on Outcome in Childhood Neuroblastoma[*]

Abstract

Aim

Improvement of treatment results for neuroblastoma (NB) has been achieved during recent years, especially by intensifying therapy for advanced NB. Surgery, however, has not contributed very much to this progress and there is still controversy regarding the best approach for high-risk NB. We therefore attempted to find criteria for a differentiated strategy for tumour resection in NB.

Methods

We retrospectively analysed the data of 2251 NB patients treated in the German Cooperative NB Studies NB79 - NB97 (1979 - 1999) including patients' age, tumour stage, MYCN oncogene status, surgical intervention, completeness of resection, surgical complications and outcome.

Results

1148 patients had a localised NB (stage 1 - 3), 878 had stage 4, and 225 had stage 4 S disease. 2112 patients underwent surgery. Tumour resection as the final result of primary or delayed operation was complete in 1403 (66.4 %), incomplete in 449 (21.3 %), and only a biopsy was carried out in 260 (12.3 %) cases. Complete resection was performed most often in localised NB (73.5 %), less often in stage 4 NB (59.2 %) and in stage 4 S (54.5 %). Clinically relevant complications occurred in 19.2 % of all operations independent of the time of resection during treatment, patients' age, tumour stage, tumour site and MYCN status. For 1787 patients from the studies NB79 - NB90 the probability of 5-year event-free survival (EFS) could be analysed and correlated with surgical radicality. In localised NB of patients aged > 1 year there was a significant difference in 5-year EFS between complete, incomplete, and no substantial resection (P < 0.0001), while this was not the case in infants < 1 year. In the early study period (NB79 - NB85) patients with stage 4 NB had a significantly better 5-year EFS after complete excision of the primary tumour. In contrast, this difference was not confirmed during the later period (NB90) with intensified drug therapy. Timing of surgery did not influence prognosis. For infants with stage 4 S NB there was no difference in outcome after complete or incomplete resection of the primary tumour. MYCN status did not alter the significant relevance of tumour resection for outcome in localised NB. In contrast to MYCN non-amplified stage 4 NB, however, stage 4 NB with MYCN amplification had a significantly better outcome if the primary tumour could be completely or incompletely resected, compared to a biopsy only.

Conclusions

Radical tumour resections with the risk of surgical complications are only justified in children > 1 year with a localised NB. In stage 4 NB, the primary tumour may be resected during intensive multimodal treatment without risky complications. Complete or incomplete resection of the primary tumour improves prognosis only in MYCN-amplified stage 4 NB. Stage 4 S NB with non-amplified MYCN are subject to spontaneous regression; a resection after chemotherapy may be indicated in cases of non-sufficient regression or growth of the primary tumour.

Résumé

But

Une amélioration des résultats dans le neuroblastome (NB) a été réalisée durant ces dernières années et essentiellement par une intensification du traitement pour les formes évoluées de neuroblastome. La chirurgie, malgré tout, n'a pas beaucoup contribué à ce progrès et il reste encore des controverses concernant la meilleur approche des neuroblastomes à haut risque. Malgré tout, nous cherchons des critères pour définir la stratégie de la résection tumorale dans NB.

Méthodes

Nous avons étudié rétrospectivement les dossiers de 2250 patients traités pour NB dans l'étude coopérative allemande NB79 - NB97 (1979 - 1999). L'âge des patients, le stade tumorale, le statut N-MYC, les possibilités chirurgicales, le caractère complet de la résection, les complications chirurgicales et le devenir ont été analysés.

Résultats

1148 patients avaient une forme NB localisée (stade 1 - 3), 878 un stade 4 et 225 un stade 4 S. 2112 patients ont subi une chirurgie. La résection tumorale comme résultat après une intervention première ou secondaire était complète chez 1403 (66.4 %), incomplète chez 449 (21.3 %) et seulement une biopsie était réalisée chez 260 (12.3 %). Une résection complète était réalisée le plus souvent dans les formes localisée de NB (73.5 %), moins souvent dans les stade 4 (59.2 %), et dans les stades 4 S (54.5 %). Les complications sont survenues dans 19.2 % de l'ensemble des opérations, indépendamment du moment de la résection, de l'âge des patients, du stade de la tumeur, du site de la tumeur et du statut N-MYC. Pour 1787 patients de l'étude NB79 - NB90, la probabilité d'un suivi sans complications à 5 ans (EFS) pouvait être analysé et corrélé au caractère radical de la résection. Dans les formes localisées des patients de plus de 1 an, il y avait une différence significative pour l'EFS à 5 ans entre la résection complète, incomplète et l'absence de résection (p < 0.001), alors qu'il n'y avait pas de différence pour les enfants de moins de 1 an. Dans la première période de l'étude (NB79 - NB90), les patients avec un stade 4 avaient une EFS à 5 ans significativement meilleur après excision complète de la tumeur primitive. En contraste, les différences n'étaient pas confirmées durant la dernière période (NB90) avec une chimiothérapie intensifiée. Le moment de la chirurgie n'influence pas le pronostic. Pour les enfants avec un stade 4 S, il n'y a pas de différence de devenir après résection complète ou incomplète de la tumeur primitive. Le statut N-MYC ne modifie pas l'intérêt de la résection tumorale pour le devenir des formes localisées de NB. Au contraire des stades 4 sans amplifications de N-MYC, le stade 4 avec amplification de N-MYC a un meilleur devenir si la tumeur primitive peut être complètement ou incomplètement réséquée, en comparaison à une biopsie seulement.

Conclusion

Les résections radicales de la tumeur avec le risque chirurgical de complications est justifié chez les enfants de plus de 1 an avec une forme localisée du neuroblastome. Dans le stade 4 de NB, la tumeur primitive doit être réséquée durant un traitement multimodal sans risque de complications. Seulement dans les formes stade 4 amplifiant N-MYC, la résection complète ou incomplète de la tumeur primitive améliore le résultat. Le stade 4 S avec N-MYC non-amplifié sont sujets à des régressions spontanées, une résection après chimiothérapie peut-être indiquée en cas de régression non suffisante ou d'augmentation de la tumeur primitive.

Resumen

Objetivo

En los últimos años se han mejorado los resultados del tratamiento del neuroblastoma (NB) especialmente intensificando la quimioterapia en casos avanzados. Sin embargo, la cirugía no ha contribuido mucho a este progreso y todavía hay controversias sobre el mejor abordaje en los NB de alto riesgo. Por este motivo hemos intentando encontrar criterios para una estrategia de resección tumoral en el neuroblastoma.

Método

Hemos analizado retrospectivamente los datos de 2251 pacientes con NB tratados por el Grupo Cooperativo Alemán NB-Studies NB 79-NB 97 (1979 - 1999) en lo que se refiere a la edad de los pacientes, el estadio tumoral, el estado del oncogen MYCN, la cirugía, la radicalidad de la resección, las complicaciones quirúrgicas y los resultados.

Resultados

1148 eran NB localizados (estadio 1 - 3), 878 estadio 4 y 225 estadio 4 S. Fueron operados 2112 pacientes. La resección tumoral primaria o diferida fue completa en 1403 (66,4 %), incompleta en 449 (21,3 %) y solamente una biopsia en 260 (12,3 %). Fue más frecuente la resección completa en los casos localizados (73,5 %) y menos frecuente en los estadios 4 (59,2 %) y 4 S (54,5 %). Ocurrieron complicaciones clínicamente relevantes en el 19,2 % de todas las operaciones independientemente del momento de la resección, de la edad del paciente, del estadio, de la localización y del estado MYCN. Para 1787 pacientes de los estudios NB 79-NB 90 se pudo analizar y correlacionar con la radicalidad quirúrgica la sobrevivencia libre de eventos a los 5 años (EFS). Hubo diferencia significativa en el EFS a 5 años entre la resección completa e incompleta y biopsia (p < 0,0001) en los NB localizados de los pacientes de más de un año pero no en los de menos de un año. En el periodo temprano del estudio (NB 79-NB 85) los pacientes con estadio 4 tuvieron un EFS a 5 años significativamente mejor tras la resección completa del tumor primario. En contraste no se confirmó esta diferencia durante el último periodo (NB 90) en el que se usó quimioterapia intensificada. El momento de la cirugía no influenció el pronóstico. Para niños con estadio 4 S no hubo diferencias en los resultados tras resección completa o incompleta del tumor primario. El estado MYCN no alteró la significativa importancia de la resección tumoral en el resultado de los NB localizados. En contraste con los estadios 4 no amplificados, sin embargo, los estadios 4 amplificados tenían mejor pronóstico cuando el tumor primario pudo ser resecado completa o incompletamente que cuando solo se hizo una biopsia.

Conclusiones

Las resecciones radicales del tumor con riesgo de complicaciones quirúrgicas solamente están justificadas en niños mayores de 1 año con neuroblastoma localizado. En el estadio 4 el tumor primario puede ser resecado durante el tratamiento intensivo multimodal sin complicaciones de riesgo. Solamente en los estadios 4 amplificados la resección completa o incompleta del tumor primario mejora el pronóstico. En el estadio 4 S sin amplificación el tumor puede regresar espontáneamente y una resección tras quimioterapia puede estar indicado en caso de que no regrese suficientemente el tumor primitivo.

Zusammenfassung

Zielsetzung

Während der vergangenen Jahre konnten die Therapieresultate beim Neuroblastom (NB) insbesondere durch Intensivierung der Behandlung von fortgeschrittenen NB verbessert werden. Die Chirurgie hat jedoch hierzu nicht sehr viel beigetragen und es besteht noch immer Uneinigkeit über die beste Strategie beim Hochrisiko-NB. Wir haben deshalb versucht, Kriterien für eine differenzierte chirurgische Strategie zu erarbeiten.

Methoden

Retrospektiv wurden die Daten von 2251 NB-Patienten aus den deutschen kooperativen Studien NB79-NB97 (1979 - 1999) hinsichtlich Patientenalter, Tumorstadium, MYCN-Oncogen-Status, chirurgischem Vorgehen, Radikalität einer Resektion sowie chirurgischen Komplikationen und Therapieergebnis analysiert.

Resultate

1148 hatten ein lokalisiertes NB (Stadium 1 - 3), 878 einen Stadium 4- und 225 einen Stadium 4 S-Tumor. 2112 Patienten wurden operiert. Als endgültiges Ergebnis einer primären oder aufgeschobenen Operation war die Tumorresektion bei 1403 Patienten komplett (66,4 %), bei 449 inkomplett (21,3 %) und bei 260 nur eine Biopsie (12,3 %) möglich. Am häufigsten gelang eine komplette Resektion bei lokalisierten NB (73,5 %), weniger oft im Stadium 4 (59,2 %) und im Stadium 4 S (54.5 %). Klinisch relevante Komplikationen traten bei 19,2 % aller Operationen auf. Dies war unabhängig vom Zeitpunkt der Resektion während der Behandlung, vom Patientenalter, dem Tumorstadium, der Tumorlokalisation und dem NMYC-Status. Für 1787 Patienten der Studien NB79-NB90 konnte die Wahrscheinlichkeit des 5-Jahres-ereignisfreien-Überlebens (EFS) analysiert und mit der chirurgischen Radikalität korreliert werden. Bei lokalisierten NB von Patienten > 1 Jahr bestand eine signifikante Differenz des 5-Jahres-EFS zwischen kompletter, inkompletter und nicht möglicher Resektion (P < 0.0001), während dies bei Säuglingen < 1 Jahr nicht der Fall war. In der früheren Studienperiode (NB79-NB85) hatten Patienten mit einem Stadium 4-NB eine signifikant bessere 5-Jahres-EFS nach kompletter Exzision des Primärtumors als nach inkompletter. Im Gegensatz hierzu bestand diese Differenz während der späteren Studienperiode (NB90) mit Anwendung intensivierter Chemotherapie nicht mehr. Der Zeitpunkt der Operation hatte keinen Einfluss auf die Prognose. Für Säuglinge mit einem Stadium 4 S - NB bestand kein Unterschied im Heilungsergebnis nach kompletter oder inkompletter Resektion des Primärtumors. Bei lokalisierten NB wurde die Relevanz der Tumorresektion für das Heilungsergebnis durch den MYCN-Status des Tumors nicht verändert. Im Gegensatz zu MYCN-nichtamplifizierten-Stadium 4-NB hatten Stadium-4-NB mit MYCN-Amplifikation eine deutlich bessere Heilungschance, wenn der Primärtumor komplett oder zumindest inkomplett reseziert werden konnte und nicht nur biopsiert wurde.

Schlussfolgerungen

Radikale Tumorresektionen eines lokalisierten NB mit einem Risiko für schwere chirurgische Komplikationen sind nur bei Kindern > 1 Jahr gerechtfertigt. Bei einem Stadium 4-NB kann der Primärtumor im Verlauf der intensiven multimodalen Behandlung reseziert werden, ohne dass dabei das Risiko von Komplikationen eingegangen werden darf. Nur bei Stadium 4-NB mit MYCN-Amplifikation verbessert eine komplette oder inkomplette Resektion des Primärtumors die Prognose. Stadium 4 S - NB ohne MYCN-Amplifikation unterliegen häufig einer spontanen Regression, eine Resektion kann bei nicht zufriedenstellender Regression oder erneutem Wachstum des Primärtumors nach vorausgegangener Chemotherapie indiziert sein.

Key words

Neuroblastoma - Surgery - Radicality - Risk factors - Survival

Mots-clés

Neuroblastome - Chirurgie radicale - Exérèse complète - Facteur de risque - Survie

Mots-clés

Neuroblastoma - Cirugía - Radicalidad - Factores de riesgo - sobrevivencia

Schlüsselwörter

NB - Chirurgie - Radikalität - Risikofaktoren - Heilungsrate

1 This paper was in part presented at the 4th European Congress of Pediatric Surgery, Budapest, May 3 - 5, 2001

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1 This paper was in part presented at the 4th European Congress of Pediatric Surgery, Budapest, May 3 - 5, 2001