Mitochondrien im Mittelpunkt der zytokinvermittelten β-Zellzerstörung – Ernst-Friedrich-Pfeiffer-Preis 2020 – eine Kurzübersicht des Preisträgers Ilir Mehmeti

Der Autoimmunprozess, der zum Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) führt, wird durch die Infiltration der Langerhans’schen Inseln des Pankreas mit aktivierten Immunzellen ausgelöst. Dabei handelt es sich im Wesentlichen um Makrophagen, CD4⁺- und CD8⁺-T-Lymphozyten sowie in geringerem Maß um B-Lymphozyten und NK-Zellen [1]. Die β-Zellzerstörung kann sowohl direkt über Zell-Zell-Interaktion als auch indirekt über proinflammatorische Zytokine vermittelt werden. Diese humoralen Immunmediatoren, insbesondere Interleukin-1β (IL-1β), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und in geringerem Umfang auch Interferon-ƴ (IFN-ƴ), werden von aktivierten Makrophagen sowie zytotoxischen T-Lymphozyten produziert und sezerniert [2] [3]. Über die entsprechenden Oberflächenrezeptoren initiieren diese Zytokine vielfältige intrazelluläre Signalkaskaden, an deren Ende die Apoptose der pankreatischen β-Zellen steht [4]. Dabei kommt den freien reaktiven Sauerstoff- (ROS) und Stickstoffspezies (RNS) eine besondere Bedeutung zu. Diese zellschädigenden Verbindungen werden einerseits extrazellulär durch aktivierte mononukleäre Immunzellen freigesetzt, andererseits entstehen sie infolge der Zytokinwirkung in der β-Zelle selbst [5].

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
08. Dezember 2020

• Literatur

• 1 Jörns A, Arndt T, Meyer zu Vilsendorf A. et al. Islet infiltration, cytokine expression and beta cell death in the NOD mouse, BB rat, Komeda rat, LEW.1AR1-iddm rat and humans with type 1 diabetes. Diabetologia 2014; 57: 512-521
• 2 Jörns A, Wedekind D, Jahne J. et al. Pancreas Pathology of Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) in Patients and in a LADA Rat Model Compared With Type 1 Diabetes. Diabetes 2020; 69: 624-633
• 3 Martinov T, Fife BT. Type 1 diabetes pathogenesis and the role of inhibitory receptors in islet tolerance. Ann N Y Acad Sci 2020; 1461: 73-103
• 4 Pirot P, Cardozo AK, Eizirik DL. Mediators and mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 diabetes. Arq Bras Endocrinol Metabol 2008; 52: 156-165
• 5 Lenzen S. Chemistry and biology of reactive species with special reference to the antioxidative defence status in pancreatic beta-cells. Biochimica et biophysica acta 2017; 1861: 1929-1942
• 6 Sies H, Jones DP. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nature reviews 2020; 21: 363-383
• 7 Newsholme P, Morgan D, Rebelato E. et al. Insights into the critical role of NADPH oxidase(s) in the normal and dysregulated pancreatic beta cell. Diabetologia 2009; 52: 2489-2498
• 8 Tu BP, Weissman JS. Oxidative protein folding in eukaryotes: mechanisms and consequences. The Journal of cell biology 2004; 164: 341-346
• 9 Zito E. ERO1: A protein disulfide oxidase and H2O2 producer. Free Radic Biol Med 2015; 83: 299-304
• 10 Bienert GP, Chaumont F. Aquaporin-facilitated transmembrane diffusion of hydrogen peroxide. Biochimica et biophysica acta 2014; 1840: 1596-1604
• 11 Gurgul-Convey E, Mehmeti I, Lortz S. et al. Cytokine toxicity in insulin-producing cells is mediated by nitro-oxidative stress-induced hydroxyl radical formation in mitochondria. J Mol Med 2011; 89: 785-798
• 12 Lenzen S, Drinkgern J, Tiedge M. Low antioxidant enzyme gene expression in pancreatic islets compared with various other mouse tissues. Free Radic Biol Med 1996; 20: 463-466
• 13 Mehmeti I, Lortz S, Avezov E. et al. ER-resident antioxidative GPx7 and GPx8 enzyme isoforms protect insulin-secreting INS-1E beta-cells against lipotoxicity by improving the ER antioxidative capacity. Free Radic Biol Med 2017; 112: 121-130
• 14 Mehmeti I, Lortz S, Elsner M. et al. Peroxiredoxin 4 improves insulin biosynthesis and glucose-induced insulin secretion in insulin-secreting INS-1E cells. The Journal of biological chemistry 2014; 289: 26904-26913
• 15 Lortz S, Gurgul-Convey E, Lenzen S. et al. Importance of mitochondrial superoxide dismutase expression in insulin-producing cells for the toxicity of reactive oxygen species and proinflammatory cytokines. Diabetologia 2005; 48: 1541-1548
• 16 Mehmeti I, Gurgul-Convey E, Lenzen S. et al. Induction of the intrinsic apoptosis pathway in insulin-secreting cells is dependent on oxidative damage of mitochondria but independent of caspase-12 activation. Biochimica et biophysica acta 2011; 1813: 1827-1835
• 17 Mehmeti I, Lortz S, Lenzen S. The H2O2-sensitive HyPer protein targeted to the endoplasmic reticulum as a mirror of the oxidizing thiol-disulfide milieu. Free Radic Biol Med 2012; 53: 1451-1458
• 18 Lortz S, Lenzen S, Mehmeti I. N-glycosylation-negative catalase: a useful tool for exploring the role of hydrogen peroxide in the endoplasmic reticulum. Free Radic Biol Med 2015; 80: 77-83
• 19 Lortz S, Lenzen S, Mehmeti I. Impact of scavenging hydrogen peroxide in the endoplasmic reticulum for beta cell function. J Mol Endocrinol 2015; 55: 21-29
• 20 Zito E, Pinho Melo E, Yang Y. et al. Oxidative protein folding by an endoplasmic reticulum-localized peroxiredoxin. Mol Cell 2010; 40: 787-797